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INTRODUZIONE

T helper 17 (TH17) cell, un CD4 unico+ Sottoinsieme di cellule T originariamente caratterizzato dalla produzione di interleuchina-17A (IL-17A) (13), è stata dimostrata come cellula patogena in una varietà di malattie autoimmuni tra cui la psoriasi, la sclerosi multipla, l'artrite reumatoide e la malattia infiammatoria intestinale (46). Gli anticorpi monoclonali (mAb) mirati a IL-17A sono stati approvati per il trattamento della psoriasi umana, dell'artrite psoriasica e della spondilite anchilosante (7, 8). L'asse IL-23 / IL-17 è criticamente coinvolto nella patogenesi della psoriasi, una malattia autoinfiammatoria caratterizzata da eritematoso, acantosi, parakeratosi e massiccia infiltrazione cutanea dei leucociti (9). Nella psoriasi, si ritiene che l'IL-23 derivi principalmente dalle cellule dendritiche (DC) che si infiltrano nella pelle, che è essenziale per indurre la produzione di IL-17A in vari tipi di cellule immunitarie, tra cui la TH17, cellule linfoidi innate del gruppo 3, γδ T (ILC3) (1012). L'IL-17A agisce principalmente sui cheratinociti cutanei per indurre la produzione di varie citochine proinfiammatorie, chemochine e peptidi antimicrobici, che a loro volta hanno portato al reclutamento di neutrofili, macrofagi e altre cellule immunitarie e causano una risposta infiammatoria persistente nella pelle (13, 14).

La famiglia di citochine IL-17 comprende sei membri (da IL-17A a IL-17F) e la famiglia di recettori di IL-17 contiene cinque membri, tra cui IL-17RA e IL-17RE (15), in cui IL-17RA è considerato il recettore comune che si complessa con altri recettori della famiglia IL-17R per trasmettere segnali per citochine della famiglia IL-17. Ad oggi, il complesso dimero IL-17RA / IL-17RC è riconosciuto come l'unico recettore noto per l'eterodimero IL-17A, IL-17F e IL-17A / F basato su precedenti studi molecolari, biochimici e funzionali (16, 17). IL-17RD (noto anche come Sef), originariamente clonato da zebrafish durante lo sviluppo dell'embrione di zebrafish (18), è l'unico recettore orfano senza alcun ligando noto all'interno della famiglia IL-17R. L'IL-17RD dei mammiferi è principalmente espresso da cellule epiteliali, endoteliali e muscolari lisce, ma a malapena dai leucociti (15, 19). Quando sovraespresso, è stato riportato che IL-17RD forma un complesso con IL-17RA (20). Un recente studio lo ha dimostrato Il17rd deficit ha alterato il reclutamento di neutrofili dipendenti da IL-17 nel polmone, suggerendo un ruolo positivo di IL-17RD nella regolazione della segnalazione di IL-17A. Tuttavia, lo stesso rapporto ha anche indicato un ruolo negativo di IL-17RD nel mediare la segnalazione di IL-17A perché Il17rd-macrofagi carenti e fibroblasti embrionali di topo (MEF) hanno mostrato un'attivazione aumentata del fattore nucleare κB (NF-κB) su stimolazione IL-17A (19). Altri hanno riferito che IL-17RD potrebbe sopprimere l'attivazione di NF-κB indotta da IL-1 nelle cellule HeLa, 293T e U373 (21) o aumentare l'attività trascrizionale di NF-κB indotta dal fattore di necrosi tumorale – α (TNF-α) nelle cellule HK-2 (22). Nonostante questi risultati, l'esatto ligando e le funzioni biologiche dell'IL-17RD rimangono ancora sfuggenti.

In questo studio, nell'IL-17si nota che l'infiammazione della pelle simile alla psoriasi dipendente Il17rc la delezione non ha abolito completamente l'infiammazione cutanea simile alla psoriasi indotta da imiquimod (IMQ), in contrasto con i topi IL-17A / F a doppio knockout (DKO). Abbiamo scoperto che IL-17RD, che era altamente espresso nei cheratinociti di topo e umani e che si legava selettivamente a IL-17A ma non a IL-17F o IL-17A / F, era richiesto anche per la patologia cutanea indotta da IMQ. Inoltre, i nostri dati hanno mostrato che IL-17RC e IL-17RD regolavano in modo differenziato le vie di segnalazione dell'IL-17A e l'espressione genica a valle nei cheratinociti, tra cui CXCL1, CCL20, e Il23a espressione e la loro carenza di composti hanno completamente compromesso le vie di segnalazione dipendenti da IL-17 e hanno causato la totale resistenza alle infiammazioni della pelle indotte dall'IMQ. I nostri dati evidenziano il ruolo di IL-17RD nella mediazione della segnalazione di IL-17A, che è importante nella patogenesi dell'infiammazione cutanea simile alla psoriasi.

RISULTATI

Il17rc deficit non abolisce completamente l'infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ

Sebbene il targeting di IL-17A o IL-17RA sia efficace nel trattamento della psoriasi, il ruolo di IL-17RC nelle malattie mediate da IL-17A non è stato esplorato. Qui, abbiamo generato il file Il17rc topi knockout (KO) con una delezione di 44 coppie di basi nell'esone 5 mediante la tecnologia CRISPR-cas9 per esaminare il suo ruolo nell'infiammazione guidata da IL-17A. Il17rc I topi KO sono nati normalmente e completamente carenti nell'espressione di IL-17RC (fig. S1A). È stata indotta l'infiammazione cutanea simile alla psoriasi indotta da IMQ Il17rccarente (Il17rc– / –) topi insieme a wild-type (WT) abbinato all'età e Il17a / f Controlli DKO. Dopo il trattamento con IMQ per 5 giorni, i topi WT hanno sviluppato un'infiammazione cutanea tipica della psoriasi che era quasi assente in Il17a / f Topi DKO (Fig. 1A). Però, Il17rc I topi KO hanno ancora sviluppato disturbi infiammatori cutanei parziali, inclusi livelli intermedi di spessore epidermico (Fig. 1A) e infiltrazione cutanea di neutrofili (Fig. 1, B e C) e cellule T γδ (Fig. 1D), rispetto a WT e Il17a / f Topi DKO. In linea con questo, l'espressione di geni correlati alla psoriasi, tra cui CXCL1, Ccl20 e Cxcl5, S100A8, S100A9e la molecola di adesione ICAM1 è stato significativamente ridotto in Il17rc Topi KO rispetto ai topi WT ma notevolmente più alti che in Il17a / f Topi DKO (Fig. 1E). Insieme, questi risultati suggeriscono che IL-17A può segnalare attraverso un recettore alternativo diverso dal complesso IL-17RA / IL-17RC nell'infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ.

Fig. 1 Il17rc la carenza è insufficiente per abolire completamente l'infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ.

WT, Il17a e Il17f DKO e Il17rc Topi KO (n = 10) sono stati sottoposti a infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ ed eutanizzati insieme ai topi WT non trattati 5 giorni dopo l'induzione della malattia. (UN) Colorazione rappresentativa H&E delle sezioni della pelle (10 ×) e dati statistici. (B per D) Le frequenze dei leucociti (B), dei neutrofili (C) e delle cellule T γδ (D) nel derma. (E) Il livello relativo di mRNA di geni selezionati dalla pelle totale. I risultati sono stati ripetuti tre volte con risultati coerenti. I dati sono stati mostrati come media ± SEM. P i valori sono stati determinati da spaiati t test o ANOVA a senso unico, seguito dal test post hoc di Tukey. *P <0,05 rispetto al gruppo indicato.

IL-17RD funziona come recettore dell'IL-17A nei cheratinociti di topo

Per determinare se IL-17A potrebbe segnalare attraverso i recettori alternativi, abbiamo testato l'interazione del topo IL-17A (mIL-17A) con IL-17RA murino, IL-17RC e IL-17RD sovraespresso in cellule 293T. mIL-17A potrebbe anche legare mIL-17RD, oltre a mIL-17RA e mIL-17RC. Al contrario, nessuna delle altre citochine della famiglia IL-17 ha mostrato un legame significativo con mIL-17RD (Fig. 2A e Fig. S2, A e B).

Fig.2 mIL-17RD si lega a mIL-17A e forma un eterodimero con mIL-17RA.

(UN) Il legame delle citochine della famiglia IL-17 marcate con His (da IL-17A a IL-17F) alle cellule 293T che esprimono IL-17RD. (B) L'interazione tra IL-17RA / IL-17RD e IL-17-RD / IL-17RD rilevata da BiFC. (C) Il legame di IL-17A con IL-17RA / IL-17RD o IL-17-RD / IL-17RD che esprime le cellule 293T. FITC, isotiocianato di fluoresceina. (D) Il legame delle citochine della famiglia IL-17 al dimero IL-17RA / IL-17RD o IL-17-RD / IL-17RD. (E) L'interazione tra IL-17RA / IL-17RD e IL-17-RD / IL-17RD rilevata mediante immunoprecipitazione. IP, immunoprecipitazione; IB, immunoblot. (F) L'interazione tra mIL-17RA e mIL-17RD nei cheratinociti primari di topo. (sol) La colocalizzazione di mIL-17RA e mIL-17RD nei cheratinociti di topo primari. (Da A a G) I risultati mostrati sono dati rappresentativi di tre esperimenti indipendenti. DAPI, 4 ′, 6-diamidino-2-fenilindolo; PE, ficoeritrina. (H) I livelli relativi di mRNA di geni selezionati da cheratinociti di topo primari stimolati con diverse citochine (media ± SEM). Tutti i risultati sono stati ripetuti tre volte con risultati coerenti. P i valori sono stati determinati da spaiati t test. *P <0,05 rispetto al gruppo indicato.

Inoltre, nella complementazione della fluorescenza bimolecolare (BiFC), abbiamo sovraespresso mIL-17RA, mIL-17RC e / o mIL-17RD come proteine ​​di fusione con N-terminale (YFPN) o YFP C (YFPN) di proteina fluorescente gialla ( YFPC) nelle cellule 293T, rispettivamente, e ha scoperto che i segnali fluorescenti gialli erano chiaramente rilevati nelle cellule che coesistevano YFPN-RA e YFPC-RD o YFPN-RD e YFPC-RD ma non nelle cellule che coesistevano YFPC-RD e YFPN-RC, suggerendo interazioni tra mIL-17RA e mIL-17RD o mIL-17RD – mIL-17RD interazioni omotipiche (Fig. 2B). mIL-17A preferibilmente legato alle cellule alte YFP che esprimono i dimeri mIL-17RA / mIL-17RD o mIL-17RD / mIL-17RD (Fig. 2C), che non è stato osservato per altre citochine della famiglia IL-17, tra cui mIL-17F ( Fig. 2D). Inoltre, mIL-17RA o mIL-17RD marcato con emoagglutinina (HA), ma non mIL-17RC, potrebbe essere coimmunoprecipitato da un anticorpo contro mIL-17RD marcato a bandiera in cellule 293T (Fig. 2E), suggerendo la presenza di mIL- Complessi dimeri 17RA / mIL-17RD e mIL-17RD / mIL-17RD nel sistema di sovraespressione, supportando ulteriormente IL-17RD come potenziale recettore per IL-17A.

Per testare l'interazione del recettore in condizioni fisiologiche, abbiamo valutato il legame di mIL-17RD con mIL-17RA nei cheratinociti primari. mIL-17RD potrebbe essere facilmente coimmunoprecipitato con mIL-17RA con o senza trattamento mIL-17A, suggerendo che la formazione di eterodimeri mIL-17RA / mIL-17RD era indipendente dal ligando (Fig. 2F). Il risultato è stato ulteriormente confermato dalla colocalizzazione di mIL-17RA e mIL-17RD nei cheratinociti primari di topo secondo i test di microscopia confocale (Fig. 2G). Inoltre, usando i metodi di reticolazione e immunoprecipitazione, abbiamo trovato eterodimeri mIL-17RA / mIL-17RD ma non omodimeri mIL-17RD / mIL-17RD come la forma predominante del complesso recettoriale contenente IL-17RD nei cheratinociti primari di topo (fig. S2C).

Per valutare se mIL-17RD potrebbe regolare funzionalmente la segnalazione IL-17A, WT o Il17rd I cheratinociti di topo primari KO sono stati stimolati con mIL-17A, mIL-17C o mIL-25 e quindi sono stati valutati per le espressioni geniche proinfiammatorie correlate alla psoriasi. mIL-17A-indotta CXCL1, Cxcl2, S100A9, e CCL20 l'espressione è stata inibita dall'assenza di Il17rd, mentre l'espressione genica dipendente da IL-17C– o IL-25 non è stata influenzata, suggerendo un ruolo selettivo per IL-17RD nella mediazione della segnalazione a valle di IL-17A (Fig. 2H e fig. S2D).

IL-17RD funziona come recettore per IL-17A nei cheratinociti umani

Per convalidare la rilevanza umana dei nostri dati, abbiamo sovraespresso IL-17RD umano (hIL-17RD) in cellule 293T. Simile ai risultati nel sistema murino, hIL-17A legato hIL-17RD (Fig. 3A), che potrebbe anche essere facilmente coimmunoprecipitato con hIL-17RA in cellule HaCaT e cheratinociti umani primari e colocalizzare con hIL-17RA (Fig. 3, Da B a D) anche senza stimolazione con hIL-17A (Fig. 3C), suggerendo ancora una interazione indipendente dal ligando tra hIL-17RA e hIL-17RD (Fig. 3C).

Fig. 3 hIL-17RD si lega a hIL-17A e forma un eterodimero con hIL-17RA.

(UN) Il legame tra hIL-17 marcato con biotina e cellule 293T che esprimono hIL-17RD. (B) L'interazione tra hIL-17RA e hIL-17RD nella linea cellulare dei cheratinociti umani (HaCaT) dopo stimolazione con hIL-17A. (C) L'interazione tra hIL-17RA e hIL-17RD nei cheratinociti umani primari. (D) Colocalizzazione di hIL-17RA e hIL-17RD nei cheratinociti di topo primari. (E) Il livello relativo di mRNA di geni selezionati da WT o IL17RD cheratinociti umani primari knockdown (KD) stimolati con hIL-17A (significa ± SEM). (F) Il livello di mRNA di IL-17RC e IL-17RD nei pazienti con psoriasi (significa ± SEM). (sol) Il livello proteico di IL-17RD nei pazienti con psoriasi (significa ± SEM). GAPDH, gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi. (Da A a F) Tutti i risultati sono stati ripetuti tre volte con risultati coerenti. P i valori sono stati determinati da spaiati t test. (Dalla A alla G) P <0,05 rispetto al gruppo indicato e ****P <0,0001 rispetto ai pazienti normali.

Per esaminare se IL-17RD è anche coinvolto nella segnalazione hIL-17A, l'essere umano IL17RD espressione è stata abbattuta nei cheratinociti umani primari da lentivirus di RNA (shRNA) mediato da forcina per capelli e l'efficienza del knockdown è stata testata dalla macchia occidentale (fig. S1, B e C). Simile ai risultati del topo, anche l'espressione genica indotta da hIL-17A è stata ridotta di IL17RD knockdown (Fig. 3E), incluso CXCL1, CXCL2, CCL20, e S100A8, noto per essere coinvolto nel progresso patologico della psoriasi, suggerendo un ruolo conservato di IL-17RD tra uomo e topo.

L'IL-17RD è necessario per l'infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ

Per comprendere il ruolo in vivo di IL-17RD, abbiamo sottoposto il Il17rdcarente (Il17rd– / –) topi alle infiammazioni della pelle indotte da IMQ. Simile a Il17rc Topi KO, i cambiamenti patologici indotti dall'IMQ erano diminuiti ma ancora evidenti Il17rd Topi KO confrontati con topi WT e controlli non trattati (Fig. 4A e fig. S3A). I neutrofili e le cellule T γδ erano entrambi ridotti nella cute lesionata Il17rd Topi KO contro WT (Fig. 4, da B a D), suggerendo una riduzione della risposta infiammatoria in situ nei topi KO. Tuttavia, non è stata rilevata alcuna differenza negli ILC3 cutanei (Fig. 4E). Nel linfonodo drenante della pelle (dLN), Il17rd I topi KO hanno mostrato una popolazione γδ T leggermente aumentata, mentre il CD4+ La frequenza delle cellule T è rimasta sostanzialmente normale (fig. S3B).

Fig. 4 L'IL-17RD è necessario per l'induzione dell'infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ.

WT e Il17rd I topi KO sono stati sottoposti a infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ ed eutanasia il giorno 5 dopo l'induzione della malattia insieme ai topi non trattati (n = 10). (UN) Sezioni rappresentative della pelle colorante H&E (10 ×) e dati statistici. (B per C) Le frequenze e il numero assoluto di cellule dei leucociti (B) e dei neutrofili (C) nel derma. (D per E) Le frequenze delle cellule T γδ (D) e ILC3s (E) nel derma. (F) Il livello relativo di mRNA di geni selezionati dalla pelle totale. Tutti i risultati sono stati ripetuti tre volte con risultati coerenti. I dati sono stati mostrati come media ± SEM. P i valori sono stati determinati da spaiati t test o ANOVA a senso unico, seguito dal test post hoc di Tukey. *P <0,05 rispetto a WT e #P <0,05 rispetto a non trattato.

Abbiamo anche analizzato l'espressione di mRNA di chemochine e citochine proinfiammatorie nel tessuto cutaneo totale da Il17rd Topi KO o WT dopo il trattamento IMQ. L'espressione di CXCL1 e CCL20, sono state ridotte due chemiochine responsabili del reclutamento di neutrofili e linfociti (Fig. 4F), nonché i peptidi antimicrobici S100A8 e S100A9, chemochina CXCL5e molecola di adesione ICAM1 (Fig. 4F). È evidente che i fenotipi sono presenti Il17rd KO, caratterizzato da una ridotta acantosi, infiltrazione cutanea dei leucociti e espressione dei geni correlati alla psoriasi, è apparso più debole di quello Il17rc KO (fig. S3A).

Per valutare ulteriormente la funzione di IL-17RD, abbiamo adottato un modello di applicazione IMQ cronica (23), in cui IMQ è stato dipinto sulle orecchie dei topi per 15 giorni. Coerenza con il modello a breve termine, Il17rd KO ha ridotto significativamente l'infiammazione dell'orecchio come giudicato dallo spessore in Il17rd Topi KO rispetto ai topi WT (fig. S3C). Insieme, questi risultati suggeriscono un ruolo importante e necessario dell'IL-17RD nella risposta infiammatoria della pelle dipendente dall'IL-17A.

L'espressione di IL-17RD nei cheratinociti è importante per l'infiammazione della pelle simile alla psoriasi in vivo

Per comprendere i meccanismi con cui IL-17RD funziona nell'infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ, abbiamo esaminato l'espressione di IL-17RD in diversi compartimenti cellulari della pelle. Il Il17rd L'mRNA è stato appena rilevato nei leucociti derivati ​​dalla pelle, ma era altamente espresso nei cheratinociti nei topi sani (Fig. 5A), in particolare l'isoforma a lunghezza intera (accessione GenBank n. BC138629.1) ma non nella versione breve riportata da Rong et al. (24) (Accesso GenBank n. AF494209.1). Nell'infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ, il trattamento IMQ è sovraregolato Il17rd trascrizione in CD45 ma non in CD45+ cellule (Fig. 5A). Coerentemente, la proteina IL-17RD è stata espressa da quasi tutte le cellule nucleate nell'epidermide (compresi strato basale ed epitelio squamoso stratificato), che sono in gran parte composte da cheratinociti, e ulteriormente aumentate dopo il trattamento IMQ come determinato dall'immunofluorescenza (fig. S4A).

Fig.5 Il17rd carenza di cellule non emopoietiche provoca resistenza all'infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ.

(UN) Espressione di IL-17RD nel tessuto cutaneo dei topi WT (n = 4). Sinistra: livello relativo di mRNA di Il17rd nella pelle totale e diversi tipi di cellule dalla pelle allo stato stazionario. N / A, non applicabile. A destra: livello relativo di mRNA di Il17rd dalla pelle totale, CD45 celle e CD45+ cellule della pelle di topi WT trattate con o senza IMQ per 5 giorni (n = 5). *P <0,05 rispetto alla pelle totale e #P <0,05 rispetto al gruppo indicato. (B per D) Le frequenze di leucociti ((B), in alto), neutrofili ((B), in basso), cellule T γδ (C) e ILC3s (D) nel derma dei topi chimerici (n = 6). n.s., non significativo. (E) Il livello relativo di mRNA di geni selezionati dalla pelle totale dei topi chimerici. I risultati sono stati ripetuti tre volte con risultati coerenti. I dati sono stati mostrati come media ± SEM. P i valori sono stati determinati da spaiati t test o ANOVA a senso unico, seguito dal test post hoc di Tukey. *P <0,05 rispetto al gruppo indicato.

Per determinare ulteriormente la fonte e la funzione di IL-17RD, abbiamo stabilito un modello di infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ usando Il17rd topi chimerici del midollo osseo (fig. S4B). Di conseguenza, il deficit di IL-17RD nelle cellule non ematopoietiche (topi da WT a KO e da KO a KO) ha mostrato una ridotta infiammazione della pelle simile alla psoriasi rispetto ai topi chimerici WT che hanno ricevuto WT o Il17rd Midollo osseo KO, caratterizzato da una ridotta infiltrazione cutanea di leucociti e neutrofili totali (Fig. 5B). Coerentemente con i topi KO germinali, le cellule T γδ, ma non con gli ILC3, erano significativamente ridotti nella pelle lesionale dei topi chimerici con deplezione non ematopoietica di IL-17RD (topi WT a KO e KO a KO) rispetto ai topi chimerici WT (Fig. 5 , C e D). Nei dLN cutanei, sono stati osservati topi privi di IL-17RD nelle cellule non ematopoietiche (da WT a KO e da KO a KO) con frequenze T γδ leggermente aumentate rispetto ai topi da WT a WT e da KO a WT, mentre le frequenze di CD4+ Le cellule T erano comparabili tra i gruppi (fig. S4C). In linea con questo, l'espressione dei geni proinfiammatori associati alla psoriasi è stata ridotta anche nei topi chimerici con deplezione non ematopoietica di IL-17RD (Fig. 5E). Considerando che Il17rd deficit ridotto in modo significativo l'espressione genica proinfiammatoria indotta da IL-17 nei cheratinociti, questi dati insieme indicano un ruolo essenziale dell'IL-17RD derivato dai cheratinociti nelle infiammazioni della pelle dipendenti dall'IL-17A.

Contrariamente ai risultati dei modelli murini, i recettori della famiglia IL-17, in particolare quei recettori specifici per citochine, tra cui IL-17RC (per IL-17A), IL-17RE (per IL-17C) e IL-17RB (per IL-25), così come IL-17RD, erano tutti notevolmente diminuiti rispetto ai controlli sani e solo il recettore comune, IL-17RA, era aumentato nei pazienti umani con psoriasi (25), che è stato confermato anche dai nostri studi (Fig. 3, F e G). È possibile che un'espressione ridotta di IL-17RD e IL-17RC possa essere causata dalla regolazione del feedback negativo della segnalazione persistente di IL-17A durante l'infiammazione cronica, mentre il livello di espressione basso ma non zero di questi recettori è ancora funzionale.

Il17rd la carenza ha un effetto globale sull'espressione genica mediata da IL-17A nei cheratinociti

Per comprendere la funzione generale di IL-17RD nella segnalazione di IL-17A, abbiamo eseguito il sequenziamento dell'RNA (RNA-seq) con WT e Il17rd Cheratinociti di topo primari KO dopo il trattamento di IL-17AIl17rd geni espressi in modo differenziato elencati nel file di dati S1) insieme al controllo WT non trattato. In totale, 1170 geni up-regolati dell'IL-17A, di cui 315 (26,9%) sono stati ridotti Il17rd Cheratinociti KO, mentre solo 11 sono stati ulteriormente sovraregolati di conseguenza Il17rd carenza (> cambiamento di 2 volte, P <0,05). IL-17A ha inibito 1296 geni, tra cui 689 geni erano up-regolati e 8 erano down-regolati a causa di Il17rd carenza (> cambiamento di 2 volte, P <0,05). Questo risultato supporta saldamente IL-17RD come recettore funzionale per IL-17A.

Per comprendere ulteriormente la funzione di IL-17RD, abbiamo eseguito l'analisi del percorso KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes). Tra i primi 15 percorsi up-regolati di IL-17A (P <0,001), molti erano associati alla proliferazione cellulare (ciclo cellulare, replicazione del DNA) e segnalazione proinfiammatoria (via di segnalazione IL-17, interazione del recettore citochine-citochine e via di segnalazione TNF) e otto dipendevano da IL-17RD, incluso IL- 17 via di segnalazione, via di segnalazione TNF e interazione del recettore citochine-citochine. Nonostante i modelli di regolazione genica altamente coerenti, Il17rd carenza non ha ridotto l'espressione genica dipendente dall'IL-17A a livelli basali come nelle cellule non stimolate (Fig. 6C), sostenendo nuovamente IL-17RD come importante recettore dell'IL-17A nei cheratinociti.

Fig.6 Il17rd la carenza riduce l'espressione genica a valle dell'IL-17A.

(UN) Le percentuali di geni correlati a IL-17RD tra tutti i geni regolati da IL-17A. (B) Analisi dei percorsi del KEGG dei percorsi correlati a IL-17RD (contrassegnati da “*”) tra i percorsi verso l'alto e verso il basso regolati da IL-17A. (C) Verificare il livello di mRNA dei geni selezionati da WT e Il17rd Cheratinociti di topo primari KO mediante qPCR (significa ± SEM). PPAR, recettore attivato dal proliferatore del perossisoma; AGE-RAGE, prodotti finali di glicazione avanzata e loro recettore. P i valori sono stati determinati dall'ANOVA a senso unico, seguito dal test post hoc di Tukey. #P <0,05 rispetto al WT non trattato e *P <0,05 rispetto al WT trattato con IL-17A.

Sia IL-17RC che IL-17RD regolano la segnalazione di IL-17A nei cheratinociti

Il nostro studio di cui sopra ha mostrato che IL-17RC e IL-17RD erano reciprocamente importanti nella risposta infiammatoria della pelle simile alla psoriasi IL-17-dipendente. Per comprendere la base delle loro funzioni differenziali, determiniamo la loro affinità di legame con mIL-17A mediante studi di legame di saturazione usando proteine ​​di fusione purificate mIL-17RC – hIg o mIL-17RD – hIg. IL-17A legato a IL-17RD con un'affinità circa 20 volte inferiore rispetto a IL-17RC, con concentrazione mediana effettiva (EC50) di 2,57 e 0,126 nM, rispettivamente (Fig. 7A), che possono rappresentare i fenotipi relativamente più deboli in Il17rd KO di Il17rc Topi KO nel modello di infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ.

Fig. 7 IL-17RC e IL-17RD regolano in modo differenziale gli eventi a valle di IL-17A nei cheratinociti.

(UN) Il legame di saturazione di IL-17RC – ecd e IL-17RD – ecd a IL-17A (significa ± SEM). CBS, soluzione salina tamponata con citrato; OD, densità ottica. (B) Fosforilazione di p38, IκB, Erk e JNK nei cheratinociti di topo primari coltivati ​​con IL-17A per diversi punti temporali. I risultati mostrati sono dati rappresentativi di tre esperimenti indipendenti. (C) Heatmap di dati RPKM normalizzati da WT, Il17rc KO e Il17rd Cheratinociti KO trattati con IL-17A. I principali percorsi arricchiti di ciascun cluster sono stati elencati a parte. HTLV-I, virus della leucemia a cellule T umane I. (D) Diagramma di Venn che mostra i numeri e la sovrapposizione dei geni espressi in modo differenziato (rispetto al WT trattato con IL-17A) tra i quattro confronti. (E) I percorsi che sono comunemente down-regolati da Il17rc e Il17rd KO.

In linea con gli studi di cui sopra, Il17rc / Il17rd I cheratinociti DKO erano completamente difettosi nell'attivazione indotta da IL-17A di NF-κB, chinasi proteiche attivate dal mitogeno p38 (p38), chinasi regolate dal segnale extracellulare (ERK) e chinasi N-terminale N-terminale (JNK), mentre Il17rc I cheratinociti KO hanno mostrato una riduzione dell'attivazione di NF-κB e hanno abolito la fosforilazione di p38 e ERK e JNK in risposta a IL-17A (Fig. 7B e Fig. S6). Come un confronto, Il17rd la carenza ha portato a un difetto relativamente più lieve nella segnalazione di NF-κB ed ERK ma ha abolito l'attivazione di p38 e JNK dopo il trattamento con IL-17A (Fig. 7B).

Per comprendere ulteriormente le funzioni distinte e ridondanti di IL-17RC e IL-17RD nella segnalazione di IL-17A, abbiamo condotto l'analisi RNA-seq su WT stimolato da IL-17A, Il17rc KO e Il17rd KO cheratinociti di topo primari e confrontati (Fig. 7C). Insieme, Il17rc e Il17rd carenza ha portato all'espressione disregolata di 1813 geni se confrontata con cheratinociti WT dopo stimolazione con IL-17A (variazione> 2 volte, q <0,05). I geni espressi in modo differenziato nel 1813 furono divisi in sei diversi cluster da K– significa clustering: cluster 1, up-regolato in entrambi Il17rc e Il17rd KO; cluster 2, down-regolato in entrambi Il17rc e Il17rd KO; cluster 3, up-regolato solo in Il17rc KO; cluster 4, up-regolato solo in Il17rd KO; cluster 5, down-regolato solo in Il17rc KO; e cluster 6, down-regolato solo in Il17rd KO. L'analisi del pathway di KEGG è stata eseguita su geni espressi in modo differenziale in ciascun cluster e sono stati identificati i percorsi arricchiti superiori di ciascun cluster (Fig. 7C). In particolare, i geni espressi in modo differenziato sono regolati verso il basso in entrambi Il17rc e Il17rd Le KO (cluster 2) erano principalmente associate all'interazione dei recettori citochine-citochine e al percorso di segnalazione di IL-17A, suggerendo funzioni sovrapposte di IL-17RC e IL-17RD nella mediazione della segnalazione di IL-17A. I geni nel cluster 5 (geni unici regolati positivamente dall'IL-17RC) erano specificamente associati alla via di segnalazione della protein chinasi attivata dal mitogeno, e i geni nel cluster 6 (geni unici regolati positivamente dall'IL-17RD) erano correlati al metabolismo del colesterolo, suggerendo funzioni uniche di IL-17RC e IL-17RD oltre al loro ruolo comune nella regolazione della segnalazione di IL-17A.

Il diagramma di Venn è stato utilizzato per analizzare il numero di geni sovrapposti espressi in modo differenziale (confrontando con il WT trattato con IL-17A) in Il17rc KO up-regolato, Il17rc KO down-regolato, Il17rd KO up-regolato, e Il17rd KO gruppi down-regolati (Fig. 7D). Oltre il 50% dei geni era sovrapposto tra i due KO, suggerendo che la maggior parte dei geni era comunemente regolata da IL-17RC e IL-17RD. È evidente che la maggior parte dei geni sovrapposti erano comunemente up-regolati (524 geni) o down-regolati (254 geni) in entrambi Il17rc e Il17rd Cellule KO. Abbiamo scoperto che solo 16 geni erano up-regolati in un KO ma down-regolati nell'altro. Questo risultato indica fortemente le funzioni sovrapposte di IL-17RC e IL-17RD.

L'analisi del pathway KEGG è stata eseguita sui geni espressi in modo differenziale (254 geni) comunemente down-regolati in entrambi Il17rc e Il17rd Cellule KO. Di conseguenza, le prime 10 vie erano principalmente associate a funzioni proinfiammatorie, tra cui via di segnalazione IL-17A, via di segnalazione TNF, via di segnalazione chemiochine e vie di interazione del recettore citochine-citochine (Fig. 7E). Abbiamo ulteriormente verificato l'espressione di alcuni geni strettamente correlati allo sviluppo della psoriasi mediante reazione a catena quantitativa in tempo reale della polimerasi (RT-qPCR). L'espressione di Il23a, CXCL1, Cxcl2, e CCL20 è stato influenzato da entrambi Il17rc e Il17rd carenza (figg. S6 e S7). Tuttavia, l'espressione delle citochine della famiglia IL-1 Il1f6 e Il1f8 era regolato in modo univoco da IL-17RC. Nel frattempo, IL-17RD sembrava essere più importante per l'espressione dei geni di risposta epidermica correlati alla psoriasi TGFA e Csf3 (fig. S6). Inoltre, abbiamo anche testato i ruoli di IL-17RC e IL-17RD nella regolazione della segnalazione di IL-17A / F o IL-17F. L'espressione genica mediata da IL-17A / F– e IL-17F era difettosa solo in Il17rc ma no Il17rd Cheratinociti KO (fig. S8, A e B), che indicano che IL-17RD è selettivamente richiesto per IL-17A ma non per IL-17A / F o IL-17F.

IL-17A regola l'espressione di IL-23 nei cheratinociti

Le cellule mieloidi sono generalmente considerate la principale fonte di IL-23 nella risposta infiammatoria. Tuttavia, IL-23 può anche essere espresso dai cheratinociti nei pazienti umani con psoriasi (26) ed è importante per l'infiammazione cronica della pelle in un modello murino di psoriasi (27). In questo studio, abbiamo scoperto che IL-17A ha indotto direttamente l'espressione di mRNA di Il23a e IL12B che codificano le due subunità IL-23 (Fig. 8A) e il livello proteico di IL-23 nei cheratinociti (fig. S9A), dipendente sia da IL-17RC che da IL-17RD. Al contrario, la subunità specifica per IL-12 Il12a non è stato aumentato (Fig. 8A). D'altra parte, IL-1α, IL-1β e TNF-α non potevano indurre o aumentare ulteriormente l'espressione di IL-23, da solo o in combinazione con IL-17A. Questi dati suggeriscono insieme un ruolo specifico e selettivo di IL-17A nell'indurre l'espressione di IL-23 (Fig. 8B). Coerentemente, indotto da IL-17A Il23a l'espressione era Atto 1 dipendente e potrebbe essere bloccato dagli inibitori NF-κB o ERK (fig. S9, B e C).

Fig.8 Espressione di IL-23 dipendente da IL-17A nei cheratinociti.

I cheratinociti del topo primario sono stati coltivati ​​e stimolati con IL-17A (UN) o citochine indicate (B) in vitro. Il livello relativo di mRNA di Il23a, Il12a, e IL12B è stato rilevato da qPCR. *P <0,05 rispetto a WT non trattato e #P <0,05 rispetto al WT trattato con IL-17A. (C) Colorazione di immunofluorescenza di IL-23 nelle sezioni cutanee di WT, Il17rd KO, Il17rc KO e Il17a e Il17f Topi DKO trattati con IMQ. MFI, intensità di fluorescenza mediana. (D per F) Colorazione rappresentativa H&E delle sezioni cutanee (D), frequenza delle cellule T γδ (E) e livello relativo di mRNA di Il23 dalla pelle totale (F) in Il23 topi chimerici. *P <0,05 rispetto al gruppo indicato. EM, matrice extracellulare. (sol e H) Il relativo Il23 livello di mRNA (G) e numero assoluto (H) di cheratinociti, cellule di Langerhans, DC cutanee e macrofagi nella cute di WT e Il17rd Topi KO. (io) Il livello relativo di mRNA di Il23a dalla pelle totale. I risultati sono stati ripetuti tre volte con risultati coerenti. I dati sono stati mostrati come media ± SEM. P i valori sono stati determinati da spaiati t test o ANOVA a senso unico, seguito dal test post hoc di Tukey. *P <0,05 rispetto a WT e #P <0,05 rispetto a non trattato.

Nel modello di infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ, l'espressione di IL-23 è stata osservata sia nell'epidermide che nel derma nei topi WT sulla base della colorazione con immunofluorescenza (Fig. 8C). Tuttavia, l'espressione di IL-23 nell'epidermide era significativamente ridotta in Il17rd KO o Il17rc KO topi ed era quasi assente nel Il17a / f Topi DKO (Fig. 8C), supportando nuovamente un ruolo critico e selettivo dell'IL-17A nella regolazione dell'IL-23 derivata dai cheratinociti in contesti in vivo.

Nel modello di infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ, si pensava che IL-23 derivasse principalmente da DC e macrofagi cutanei (11). Per esplorare l'importanza funzionale dell'IL-23 espressa dai cheratinociti, abbiamo stabilito un modello di infiammazione della pelle simile alla psoriasi indotta da IMQ usando Il23a Topi chimerici del midollo osseo KO. Abbiamo scoperto che i topi chimerici che ricevevano midollo osseo WT avevano una psoriasi più grave rispetto a quelli che ricevevano midollo osseo WT KO, caratterizzato da acantosi grave (Fig. 8D), aumento delle frequenze di infiltrazione cutanea CD45+ cellule (fig. S10A) e γδ cellule T (fig. 8E), ed elevate Il23a Espressione di mRNA (Fig. 8F), suggerendo che IL-23 derivato da cellule ematopoietiche era davvero importante per la progressione della psoriasi. Differenze significative sono state osservate anche tra topi riceventi WT e KO che ricevono midollo osseo WT in termini di frequenza delle cellule T γδ e Il23a livello di mRNA (Fig. 8, E e F), suggerendo che IL-23 derivato da cellule radio-resistenti è importante anche nello sviluppo di una completa infiammazione cutanea simile alla psoriasi.

Per esaminare se IL-17RD regola anche la produzione di IL-23 in diversi tipi di cellule, abbiamo isolato vari tipi di cellule dal WT trattato con IMQ e Il17rd KO topi e li ha analizzati per Il23 espressione. Il17rd carenza non ha influenzato la trascrizione di Il23a nelle cellule di Langerhans, DC cutanee e macrofagi o loro numeri (Fig. 8, G e H). In contrasto, Il17rd deficiency not only reduced the level of keratinocyte-derived IL-23 but also the number of keratinocytes (Fig. 8, G and H), possibly because of diminished acanthosis in Il17rd mice. Consistent with the immunofluorescence staining data, Il17rd deficiency caused an overall reduction of Il23a mRNA expression in the total lesional skin (Fig. 8I). These data together suggest that Il17rd–dependent IL-23 expression in nonhematopoietic cells, specifically keratinocytes, represents a significant source of IL-23 in skin inflammations.

In line with the role of IL-23, Il17rd deficiency reduced the frequencies of IL-17+ γδ T and ILC3 cells compared with WT control mice (fig. S10B), as well as Il17a mRNA level in the lesional skin (fig. S10C), but did not affect Il17c, Il25, e Il17f expressions (fig. S10C). Our findings thus demonstrate an IL-17A–dependent expression of IL-23 in keratinocytes, which could serve as an additional positive feed-forward loop in sustaining the well-known IL-23 → IL-17 axis in psoriasis-like skin inflammation.

DISCUSSION

In this study, we identified the orphan receptor IL-17RD as a functional receptor for IL-17A. In the IMQ-induced psoriasis-like skin inflammation, IL-17A signals through both IL-17RC and IL-17RD to activate downstream proinflammatory gene expression, and deficiency in either IL-17RC or IL-17RD resulted in partially defective IL-17A signaling in keratinocytes and partial resistance to the IMQ-induced psoriasis-like skin inflammation, whereas deficiency in both IL-17RC and IL-17RD caused complete loss of IL-17A signaling.

To date, the IL-17RA/IL-17RC complex has been widely known as the only receptor for IL-17A, IL-17F, and IL-17A/F heterodimer (28, 29). Recent studies suggest that IL-17RD could affect IL-17A signaling or gene expressions in MEFs according to reporter assays (20) and in bone marrow–derived macrophages and U373 cells through shRNA knockdown experiments (19). It is also reported that IL-17RD could interact with IL-17RA in MEFs and NIH3T3 cells and with TRAF6, an adaptor protein essential for IL-17 signaling, under overexpression system (20). Despite these findings, IL-17RD has not been proposed as an alternative receptor for IL-17A due to lack of evidences of direct interaction between IL-17A and IL-17RD, as well as the function of IL-17RD in IL-17A–dependent physiological process. In this study, we showed that IL-17A could physically interact with IL-17RD in both purified protein forms and in cell-based system. In addition, IL-17RD could form heterodimer with IL-17RA based on coimmunoprecipitation, BiFC, and confocal microscopy studies not only in 293T cells under overexpressed levels but also in both mouse and human primary keratinocytes under endogenous expression level. Il17rd deficiency dampened IL-17A downstream signaling, particularly p38 and JNK activation, and reduced a significant portion (26.9%; 315 versus 1170 genes) of IL-17A–induced proinflammatory gene expression in keratinocytes, including a large number of genes involved in psoriasis or psoriasis-like skin inflammation, such as Cxcl1, Ccl20, e S100a9, key inflammatory mediators in psoriasis. IL-17RD has an even more pronounced effect on IL-17A–inhibited gene expression, among which 53.1% (689 versus 1296 genes) were dependent on IL-17RD. Consistent with these findings, Il17rd deficiency partially ameliorated IMQ-induced IL-17A–dependent psoriasis-like skin inflammation. Thus, our molecular, cellular, and functional studies together established IL-17RD as a functional receptor for IL-17A, at least in keratinocytes.

In this study, we also did a side-by-side comparison between IL-17RC and IL-17RD in their function and signaling. In contrast to IL-17RC, our data show that IL-17RD exclusively binds IL-17A, but not IL-17F or IL-17A/F, and that Il17rd deficiency does not affect IL-17F– or IL-17A/F–mediated gene expression. IL-17F is also indicated in the pathogenesis of psoriasis (30), which may be one of the reasons why the phenotypes of Il17rc deficiency were stronger than Il17rd deficiency in IMQ-induced psoriasis-like skin inflammation. Another reason could be caused by its weaker binding affinity with IL-17A than IL-17RC (~20-fold less), which is also reflected by the fact that Il17rc deficiency largely abolished IL-17A–induced activation of p38, JNK, NF-κB, and ERK signaling in keratinocytes, whereas Il17rd deficiency mainly impaired p38 and JNK activation but barely affected NF-κB and ERK signaling pathways. The identification of IL-17RD as a selective receptor for IL-17A could be useful in developing more specific therapeutic strategies against IL-17A–dependent inflammatory diseases, although its function in tissues other than skin needs further elucidation. Transcriptome analysis suggests that the functions of IL-17RC and IL-17RD were largely overlapped, particularly in regulating genes involved in proinflammatory responses. It is unclear why both receptors are required in the same cell type for IL-17A signaling. Considering the overlapping functions between IL-17RC and IL-17RD, it is possible that one receptor could compensate for the loss of the other receptor and may even enhance certain aspects of IL-17A signaling under certain conditions, which may explain the controversial results in the literature on IL-17RD functions. Among the few uniquely regulated genes, IL-17RC specifically regulates cell cycle–related genes, whereas IL-17RD selectively regulates cholesterol metabolism-related genes. It has been reported that cholesterol depletion significantly reduced the expression of IL-17A–induced Ccl20, Il8, e S100a7 expression in keratinocytes, which was also dependent on IL-17RD.

The IL-23/IL-17 axis has been identified as the major pathogenic driver in development of psoriasis (7, 11). Consistent with a recent study that keratinocyte-derived IL-23 is important in the pathogenesis of psoriasis (27), our study showed that nonhematopoietic cell–derived IL-23 constituted a significant portion of total skin IL-23 pool and was required for the full development of psoriasis-like skin inflammation. Moreover, our studies find that IL-17A could directly stimulate IL-23 expression in keratinocyte via both the IL-17RC and IL-17RD receptors. Previous studies have shown DCs and macrophages as an important source role of IL-23 in psoriasis-like skin inflammation, which was also confirmed in our mix bone marrow chimera studies. It is possible that the hematopoietic source of IL-23 plays a crucial role in initiating the differentiation or activation of IL-17A–producing cells, whereas the local keratinocyte-derived IL-23 is important in sustaining the IL-23/IL-17 axis in chronic skin inflammatory diseases.

In summary, our work has demonstrated IL-17RD as a functional receptor for IL-17A in vitro and in vivo. Although its role in other IL-17A–related inflammation need to be further explored, our study reveals the complexity of receptor/ligand interaction in the IL-17 family. Further investigation might benefit developing more specific targeting strategy in treatment of IL-17–related immune diseases.

MATERIALS AND METHODS

Study design

The objective of this study was to explore the role of the orphan receptor IL-17RD in psoriasis-like skin inflammation. The sample size (n = 10) was determined by power analysis (power, 0.83), the sex of the mice (female only) was determined according to previous studies, and the endpoint (5 days) was determined according to our own kinetic studies. The mice were randomly assigned to different groups, and repeat experiments were carried out by two to three times. The investigators were not blinded when conducting or analyzing the experiments, and no data were excluded.

Mice

Il17rd−/ (31) e Il23a−/ mice were obtained from the Mutant Mouse Regional Resource Center (National Institutes of Health). Il17rc−/ mice were generated by CRISPR-Cas9 as described (see the Supplementary Materials) (32). Il17a (29) e Il17f DKO (Il17a−/−Il17f−/−) mice (see the Supplementary Materials) were produced in our laboratory. Mice used in this study were all on C57BL/6 background and housed in the specific pathogen–free animal facility at Tsinghua University. Protocols of animal experiments were approved by the Institutional Animal Care and Use Committee at Tsinghua University.

Psoriasis mouse model

IMQ-induced psoriasis-like skin inflammation was induced in 6- to 8-week-old mice (C57BL/6 background) by a daily topical dose of 62.5 mg of IMQ cream (5%) (Aldara, 3 M Pharmaceuticals) on the shaved back skin for five consecutive days (11). For chronic IMQ application model, 6- to 8-week-old mice (C57BL/6 background) were treated with 10 mg of IMQ cream on the ear for 15 days. The ear thickness was measured daily. The mice were then euthanized at day 16 for histology analysis (hematoxylin and eosin (H&E) staining).

Skin cell preparation and flow cytometry

Skin cells were prepared according to previous studies with minor modifications (11). Briefly, the epidermis and dermis were separated using dispase (25 U/ml in phosphate-buffered saline (PBS); 37°C for 90 min). For keratinocytes sorting, the epidermis was further digested by 0.05% trypsin (37°C for 15 min). For flow cytometry analysis, the epidermis was discarded, and the dermal cells were separated by collagenase and hyaluronidase digestion (10 mM Hepes, collagenase IV (300 U/ml), hyaluronidase (100 U/ml), and deoxyribonuclease (200 U/ml) in Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM); 37°C, 45 min). For intracellular IL-17 staining, cells were stimulated with phorbol 12-myristate 13-acetate/ionomycin for 4 hours in the presence of GolgiPlug (BD Biosciences). Isolated cells were first stained with different cell surface markers (CD45 for leukocytes; CD45+, Gr-1+, and CD11b+ for neutrophils; CD45+, CD3+, and γδ T cell receptor (TCR+) for γδ T cells; CD45+, CD3, and CD90+ for ILC3; CD45+, major histocompatibility complex II (MHCII+), and langerin+ for Langerhans cells; CD45+ and CD49f+ for keratinocytes; CD11c+ and MHCII+ for DCs; and CD11b+, Ly6C+, and F4/80+ for macrophages). The cells were then fixed, permeabilized, and used for intracellular staining of IL-17 or retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor γ (RORγt) (for ILC3). The relevant isotype control mAbs were also used. Samples were analyzed using Fortessa (BD Biosciences) and FlowJo software (TreeStar).

Histology and immunofluorescence staining

Formalin-fixed, paraffin-embedded tissue sections (~5 μm in thickness) mounted on glass slides were used for histology studies. The H&E staining was performed as previously described (33). The thickness of epidermis was calculated on the basis of the total area versus the length of epidermis or dermis, as previously described (23, 34). For immunofluorescence, frozen sections of mouse skin were stained with antimouse IL-23 (BioLegend) or antimouse IL-17RD (Abcam) primary antibody, followed by Alexa Fluor 488–conjugated secondary antibody. The fluorescence image was taken with confocal microscope (Nikon) and analyzed by ImageJ software.

Primary keratinocyte culture and analysis

The primary epidermal keratinocytes were separated from neonatal C57BL/6 mice using dispase (25 U/ml in PBS) digestion overnight at 4°C, followed by 10 min (0.05%) trypsin-EDTA digestion at 37°C (11). The primary keratinocytes were cultured with 154CF medium and Human Keratinocyte Growth Supplement (HKGS) kit (Invitrogen) and stimulated with different cytokines for 4 hours or indicated time points at following doses: IL-17A (100 ng/ml; PeproTech), IL-17C (100 ng/ml; R&D Systems), IL-25 (1600 ng/ml; BioLegend), IL-17F (1000 ng/ml; PeproTech), IL-1α (10 ng/ml; PeproTech), IL-1β (10 ng/ml; PeproTech), and TNF-α (30 ng/ml; R&D Systems). For IL-23 intracellular staining, GolgiPlug (BD Biosciences) was added to the culture system 4 hours before the test. The antibodies against mouse p-p38 (Cell Signaling Technology), total p38 (Cell Signaling Technology), p-IκB (Santa Cruz Biotechnology), total IκB (Santa Cruz Biotechnology), p-Erk (Cell Signaling Technology), total Erk (Cell Signaling Technology), p-JNK (Cell Signaling Technology), and total JNK (Cell Signaling Technology) were used for Western blot analysis.

Primary human keratinocytes (neonatal human epidermal keratinocyte) were originally from Invitrogen. Cells within three passages were cultured with EpiLife medium plus EpiLife Defined Growth Supplement (EDGS) (Invitrogen), followed by the stimulation of hIL-17A (100 ng/ml; PeproTech) for 4 hours.

Expression of His-tagged IL-17 family cytokines and binding to IL-17RD

DNA sequence encoding His-tagged Il17aIl17f genes were cloned into the pVRC vector. IL-17A-His to IL-17F-His expression vector was transfected into 293F cells, and the secreted His-tagged protein was purified with a nickel-charged affinity resin (Ni-NTA) (Qiagen). For the detection of binding, 293T cells were transfected with full length of IL-17RD or empty vector (pcDNA3.1). Forty-eight hours after transfection, His-tagged protein was incubated with the transfected cells (37°C for 1 hour), followed by staining with phycoerythrin-conjugated anti–His mAb (37°C for 30 min). The relevant isotype control mAbs were also used. Samples were analyzed using BD Fortessa (BD Biosciences) and FlowJo software (TreeStar).

Bimolecular fluorescence complementation

BiFC assays were prepared according to previous studies with minor modifications (35, 36). Briefly, the sequences encoding the YPFN or YFPC were fused after the coding regions for Il17ra, Il17rc, o Il17rd to make YFPN-RA, YFPN-RC, YFPN-RD, YFPC-RA, YFPC-RC, and YFPC-RD fusion proteins. HEK293T cells were transfected with indicated combinations of plasmids for 48 hours, and the fluorescence emissions of transfected cells were assessed by flow cytometry. For cytokine-binding assays, the plasmid encoding hCD2 was cotransfected for the indication of transfected cells, and the binding of IL-17A was performed by incubating transfected cells with His-tagged IL-17A (37°C for 1 hour), followed by incubation with antihuman CD2 and anti-His mAbs (37°C for 30 min). The samples were analyzed using BD Fortessa (BD Biosciences) and FlowJo software (TreeStar).

Immunoprecipitation

HEK293T cells were cultured in DMEM medium with 10% fetal bovine serum, and 10 μg of Flag-tagged IL-17RD plasmid (pcDNA3.1) was cotransfected with 10 μg of HA-tagged IL-17RA, HA-tagged IL-17RC, or HA-tagged IL-17RD plasmids using Lipofectamine 2000. Cells were harvested 48 hours after transfection and lysed with radioimmunoprecipitation assay (RIPA) buffer (pH 7.4) (CW2334S, CWBIO) containing the protease inhibitor cocktail (Thermo Fisher Scientific). Ten milligrams of total protein was used for immunoprecipitation with mouse anti-Flag antibody (clone 3C6, Easybio), and the precipitated protein complex was used for immunoblotting with antibodies against HA-tag (clone 2B11, Easybio). For HaCaT, primary mouse keratinocytes and primary human keratinocytes cells were first stimulated with or without hIL-17A or mIL-17A (100 ng/ml) for 4 hours and then lysed with RIPA buffer (pH 7.4) containing the protease inhibitor cocktail. Fifteen milligrams of total protein was used for immunoprecipitation with anti–hIL-17RA (R&D Systems) or anti–mIL-17RA (R&D Systems), or the corresponded isotype control mAbs, and the precipitated protein complex was used for immunoblotting with antibodies against hIL-17RD or mIL-17RD (R&D Systems).

RNA extraction and RT-qPCR

Total RNAs were extracted by the RNAprep Pure Kit (DP431, Tiangen Biotech) from total skin samples or cultured keratinocytes, and complementary DNAs were synthesized by M-MLV (Moloney Murine Leukemia Virus) Reverse Transcriptase (Invitrogen). RT-qPCR was performed with appropriate primers and analyzed using a Bio-Rad system. The expression of target genes was normalized to the expression of housekeeping gene Actb. The primers used for RT-qPCR are listed in table S1.

Patients with psoriasis

Skin samples for RNA isolation and Western blot analysis were obtained from patients with psoriasis (lesional skin) or normal patients with a 2-mm punch biopsy. Sample acquisitions, including skin biopsies, were approved by the Ethics Committee of Shanghai Tenth People’s Hospital and performed in accordance with the Declaration of Helsinki Principles. Informed consent was obtained for all procedures.

IL17RD knockdown

Four shRNA fragments targeting human IL17RD coding sequence were designed and cloned into lentiviral vector pLKO.1-EGFP (enhanced green fluorescent protein). The pLKO.1–hIL-17RD–shRNA lentiviral plasmid and the helper plasmids were cotransfected into the 293T cells to package lentivirus, and the pLKO.1-scramble shRNA plasmid was used as negative control. The infected cells were then sorted on the basis of GFP expression. The knockdown efficiency was tested by Western blot. The cells with maximum knockdown efficiency (targeting sequence of sh#1: 5′-GCAATTACCACCCTTTCTTCT-3′) were used in subsequent studies.

Cell sorting

Skin cells from epidermis and dermis were prepared as described above (11) and stained with different cell surface markers (CD45+, Gr-1+, and CD11b+ for neutrophils; CD45+, CD3+, and γδ TCR+ for γδ T cells; CD45+, MHCII+, and langerin+ for Langerhans cells; CD45 and CD49f+ for keratinocytes; CD11c+ and MHCII+ for DCs; and CD11b+, Ly6C+, and F4/80+ for macrophages). Neutrophils, γδ T cells, Langerhans cells, keratinocytes, DCs, and macrophages from the skin were sorted by BD FACSAria III Cell Sorter (BD Biosciences).

Bone marrow chimera mice

The WT and KO recipient mice (Il17rd KO or Il23 KO) were first lethally irradiated (500 Rads, ×2) and then reconstituted with 5 × 106 bone marrow cells isolated from either WT or KO donor mice. The recipient mice were subjected to IMQ-induced psoriasis-like skin inflammations 8 weeks after bone marrow reconstitution and analyzed as described above.

Enzyme-linked immunosorbent assay

Keratinocytes (5 × 104 cells per well) were seeded in triplicate onto 24-well plates in 0.4-ml complete 154CF medium and allowed to adhere overnight. The cells were subsequently washed and incubated with 154CF medium without supplements for 24 hours. The cells were washed again and incubated with IL-17A (100 ng/ml) for 24 hour. The concentrations of CXCL1 and CCL20 of the culture supernatants were measured using ELISA kit (Boster Biological Technology).

Saturation binding assay

Binding of mIL-17A to mIL-17RC–ecd-Fc and IL-17RD–ecd-Fc was determined by indirect sandwich ELISA. ELISA plates were coated with goat antihuman IgG-Fc (10 μg/ml). IL-17RC–ecd-Fc (30 ng/ml) or IL-17RD–ecd-Fc (24.2 ng/ml) was added to plates and incubated for 4 hours, followed by serial dilutions of biotinylated IL-17A for 2 hours at room temperature. ELISA was developed with poly–horseradish peroxidase streptavidin (Pierce Biotechnology) and tetramethylbenzidine substrate (Invitrogen).

RNA sequencing

Keratinocyte from neonatal WT, Il17rd KO, and Il17rc KO mice were cultured and stimulated with IL-17A (100 ng/ml; PeproTech) for 8 hours. Total RNAs were isolated with the RNAprep Pure Kit (DP431), and the RNA-seq library was prepared by the Beijing Genomics Institute. Sequence reads were obtained using BGISEQ-500 (Illumina) and successfully mapped to mouse genome. Reads counts were normalized on the basis of reads per kilobase per million mapped reads (RPKM), fold changes were calculated for all possible comparisons, and a twofold cutoff was used to select genes with expression changes.

Statistical analysis

The data were analyzed by Graph Prism 6.0 software, and the statistics were analyzed by unpaired Student’s t test or one-way analysis of variance (ANOVA), followed by Tukey’s post hoc test. All quantitative data are shown as means ± SEM. P values less than 0.05 were considered significant.

Acknowledgments: We thank M. Xu for help in psoriasis model, Q. Wu and X. Wei for animal husbandry, the Immunology Institute Core Facility for cell sorting, and the Dong Laboratory for support and discussion. Funding: This work was supported by grants from National Natural Science Foundation of China (31570884 to X.W. and 31630022 to C.D.), National Key Research and Development Program of China (2016YFC0906200 to C.D.), and Beijing Natural Science foundation (5172017 to X.W.). Author contributions: Y. Su and C.D. designed the project. Y. Su and J.H. performed the experiments. Y. Su, C.D., and X.W. analyzed the data. H.L. and X.Z. analyzed the bioinformatics data. Y. Su, X.W., and C.D. prepared the manuscript. Y.L. revised the manuscript and designed the study, while W.W., Y. Shi, and Y.L performed the experiments for human samples. X.O.Y. generated Il17a e Il17f DKO mice. Competing interests: The authors declare that they have no competing interests. Data and materials availability: The RNA-seq data have been deposited to the Gene Expression Omnibus with accession no. GSE129176. All other data needed to evaluate the conclusions in the paper are present in the paper or the Supplementary Materials.

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Quando arrivate ad esso, il sole è un componente critico per la maggior parte delle forme di vita sul pianeta. Senza luce solare, le piante non possono produrre il cibo di cui hanno bisogno per crescere e prosperare. Senza piante, il ciclo vitale si interrompe. In breve, la luce del sole è un pilastro della vita sulla Terra e quando si tratta di trattare determinate condizioni infiammatorie, come la psoriasi, la luce può anche essere la chiave per la guarigione.

Che cos'è la psoriasi?

La psoriasi è una malattia autoimmune comune che fa proliferare le cellule della pelle troppo rapidamente. Nel tempo, queste cellule in eccesso si accumulano in chiazze spesse, rosse e squamose o dall'aspetto cinerea, chiamate placche, che possono essere molto pruriginose, dolorose e sgradevoli. Le placche della psoriasi tendono ad accumularsi attorno a gomiti, ginocchia, gambe, cuoio capelluto, parte bassa della schiena, viso, palmi e pianta dei piedi. Se non trattati, i sintomi possono progredire e le placche possono svilupparsi praticamente ovunque sul corpo. Altri sintomi della psoriasi includono:

– Pelle secca che si screpola o sanguina.

– Dolore, prurito o bruciore intorno alle patch.

– Unghie e unghie dei piedi snocciolate, spesse, increspate, scolorite o friabili.

– Articolazioni gonfie, dolorose e calde.

(Vedere: 7 cose sorprendenti che ti invecchiano.)

Secondo la National Psoriasis Foundation, oltre 8 milioni di americani hanno la psoriasi. In tutto il mondo 125 milioni di persone, ovvero dal 2 al 3 percento della popolazione totale, hanno la malattia. Ma non tutti i casi di psoriasi sono uguali. Esistono diversi tipi di psoriasi, tra cui:

Psoriasi a placche – considerata la manifestazione “classica” della psoriasi, questo tipo rappresenta circa l'80-90 percento di tutti i casi. A seconda della posizione e della gravità delle placche, può esserci qualche variazione nella sua presentazione, ma la maggior parte dei casi di psoriasi a placche presenta grandi chiazze squamose di pelle secca, pruriginosa e dolorosa.

Psoriasi guttata – questo secondo tipo più comune rappresenta circa il 10 percento dei casi e presenta minuscole macchie di psoriasi in tutto il corpo. È spesso innescato da un'infezione batterica, come lo streptococco, e tende ad essere più comune nei bambini.

Psoriasi pustolosa – questa forma meno comune di psoriasi presenta vesciche piene di pus in cima a chiazze rosse e dolorose di pelle.

Psoriasi eritrodermica – questa forma meno comune di psoriasi si manifesta come un'eruzione cutanea rossa, desquamata e dolorosa su tutto il corpo e può essere la forma più debilitante della malattia.

Psoriasi palmoplantare – questa forma di psoriasi colpisce mani e piedi, causando prurito, dolore e desquamazione su palmi e suole.

Psoriasi inversa – questo tipo presenta macchie lisce e rosse di pelle infiammata in pieghe di pelle come sotto il seno, lungo l'inguine, dietro le ginocchia e sotto le ascelle.

Psoriasi del cuoio capelluto – questo tipo di psoriasi a placche colpisce principalmente il cuoio capelluto, portando in casi gravi a placche spesse e croccanti su tutto il cuoio capelluto che possono estendersi alla fronte e alla parte posteriore del collo.

Psoriasi ungueale – questo tipo provoca scolorimento e crescita anomala delle unghie nelle unghie e nelle unghie dei piedi.

Che cos'è la terapia della luce per la psoriasi?

Per millenni, le persone hanno cercato di trovare modi migliori per chiarire la psoriasi e attualmente ci sono una serie di potenti farmaci sul mercato che si sono dimostrati utili. Ma un trattamento relativamente a bassa tecnologia che esiste da oltre 100 anni potrebbe essere efficace quanto i fantasiosi (e costosi) farmaci biologici se usati dai pazienti giusti. La terapia della luce utilizza fasci controllati e diretti di determinate larghezze di banda della luce per penetrare nelle placche e ridurre l'infiammazione, che aiuta il corpo a liberare le placche.

Le persone in cura per la psoriasi con terapia della luce possono riconoscere l'apparecchiatura come simile a quella di una cabina abbronzante. Il dott. Joel M. Gelfand, professore di dermatologia ed epidemiologia e direttore del centro di cura della psoriasi e della fototerapia presso la Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania, afferma che in molti casi i pazienti andranno nell'ufficio del loro dermatologo tre volte a settimana e entreranno nel “una macchina che li circonda con lampadine a raggi ultravioletti.”

Quando queste lampadine vengono accese per il giusto periodo di tempo, possono causare grandi miglioramenti nei sintomi. Questo perché la terapia della luce per la psoriasi “regola la risposta immunologica nella pelle”, dice Gelfand. Ciò significa che rallenta la proliferazione delle cellule e la risposta infiammatoria nella pelle.

A sua volta, questa downregulation “riduce la cascata infiammatoria” e può aiutare a ripristinare la pelle a uno stato più normale, afferma la dott.ssa Jessica Kaffenberger, assistente professore di dermatologia presso l'Ohio State University Wexner Medical Center di Columbus. “Ecco perché aiuta qualsiasi processo infiammatorio” e non aiuta solo con la psoriasi. Infatti, la terapia della luce viene talvolta utilizzata per trattare:

– Dermatite da contatto, un'eruzione cutanea pruriginosa rossa causata dal contatto diretto con un allergene.

– Eczema, una condizione che provoca la formazione di chiazze di pelle ruvide e infiammate, sanguinanti o vesciche.

– Tubercolosi della pelle, un'infezione batterica.

– Linfoma cutaneo, una forma di linfoma che inizia nella pelle.

– Acne grave.

– Vitiligine, una malattia che distrugge il pigmento della pelle con conseguente formazione di macchie bianche.

Quali sono i tipi di terapia della luce per la psoriasi?

L'NPF riferisce che esistono diversi tipi di terapia della luce, ognuno con i propri pro e contro specifici. I tipi di fototerapia includono:

Luce ultravioletta B. Questo è il tipo di terapia della luce più ampiamente usato per la psoriasi, che dirige la luce UVB a penetrare nelle cellule della pelle nelle placche e a disattivare la produzione eccessiva della risposta infiammatoria della pelle che si traduce in placche di psoriasi. Questo approccio utilizza in genere una “banda stretta di lunghezze d'onda tra 311 e 312 nanometri” di luce UVB ed è considerato sicuro ed efficace per il trattamento della psoriasi a placche e guttate, afferma Kaffenberger.

Luce del sole. Molte persone con psoriasi segnalano un miglioramento dei sintomi nei mesi estivi, quando la loro esposizione alla luce solare naturale tende ad aumentare, e alcuni dermatologi raccomandano che se si ha a che fare con la psoriasi, si dovrebbe cercare di ottenere un po 'di luce solare naturale ogni giorno. “Inizia con cinque o dieci minuti di sole di mezzogiorno al giorno”, riferisce NPF e “aumenta gradualmente il tempo di esposizione di 30 secondi se la pelle lo sopporta.” È importante indossare la crema solare sulla pelle non affetta dalla psoriasi in modo da non bruciare e non aumentare il rischio di cancro della pelle. E non esagerare. Qualsiasi quantità di scottatura solare può essere dolorosa e potenzialmente pericolosa.

Psoralen e UVA (PUVA). Questa forma di terapia della luce utilizza una combinazione di psoraleni e radiazioni ultraviolette a onde lunghe. Psoralen è un farmaco orale che prepara la pelle agli effetti della luce ultravioletta e consente alle bande UVA di penetrare meglio nelle placche.

Trattamenti laser. I laser ad eccimeri forniscono una lunghezza d'onda specifica della luce ultravioletta-B (308 nanometri) tramite una bacchetta portatile in punti appuntiti sulla pelle. Questa forma di trattamento della luce può causare meno danni alla pelle circostante perché può essere focalizzata direttamente sulle placche e può essere erogata a dosi più elevate, il che può tradursi in un minor numero di sessioni per alcuni pazienti.

(Vedere: 12 alimenti “non salutari” con benefici per la salute.)

La maggior parte dei dermatologi mette in guardia dall'utilizzare lettini abbronzanti o lampade solari per provare a trattare la condizione da soli e il NPF “non supporta l'uso di lettini abbronzanti indoor come sostituto della fototerapia eseguita con prescrizione medica e sotto la supervisione di un medico. i professionisti medici dovrebbero fornire e pubblicizzare la terapia della luce per il trattamento della psoriasi. ” Uno dei motivi è perché i lettini abbronzanti e le lampade solari disponibili in commercio emettono più luce UVA rispetto ai raggi UVB, che possono avere maggiori probabilità di bruciare la pelle, accelerare l'invecchiamento e aumentare il rischio di cancro. La luce UVA è anche meno efficace di UVB, a meno che non venga utilizzata in combinazione con un composto chiamato psoralen come parte di un trattamento PUVA. L'uso di psoralene in combinazione con un lettino abbronzante non è raccomandato, “in quanto può provocare gravi scottature solari”, riferisce NPF.

Quanto è efficace la terapia della luce per la psoriasi?

Kaffenberger afferma che nella sua esperienza nel trattamento di pazienti con psoriasi moderata, “almeno il 75% dei pazienti migliora con la terapia della luce”. Anche se potrebbe non risultare in una pelle completamente chiara in tutti i casi, afferma che è un modo sicuro ed efficace per apportare un netto miglioramento nella maggior parte dei casi.

Gelfand concorda sul fatto che la terapia della luce può essere altamente efficace e può competere con i farmaci biologici sistemici in termini di clearance della pelle per alcuni pazienti. “Studi di controllo randomizzati hanno dimostrato che circa il 70 percento dei pazienti si schiarisce o quasi cancella la loro psoriasi durante la fototerapia.” In uno studio del 2012 che ha condotto, Gelfand ha confrontato la fototerapia con i farmaci autoimmuni e biologici in 713 persone con psoriasi a placche da moderata a grave e ha scoperto che i pazienti in terapia con fototerapia avevano praticamente gli stessi risultati in termini di clearance cutanea dei pazienti che assumevano metotrexato, un farmaco autoimmune comune che può causare effetti collaterali difficili per alcuni pazienti.

Ricerche più recenti hanno anche dimostrato che la fototerapia è conveniente e utile per molte persone. “Abbiamo pubblicato un articolo nella letteratura cardiologica circa un anno fa in cui stavamo cercando di capire l'impatto delle malattie cardiovascolari nelle persone con psoriasi. E la fototerapia è uno dei nostri comparatori”, afferma Gelfand. “La cosa interessante dello studio era che le persone randomizzate a Humira (adalimumab) avevano miglioramenti abbastanza simili nella loro psoriasi rispetto alle persone che hanno avuto la fototerapia. Humira è una fantasia biologica che costa migliaia di dollari all'anno e ti dà una prospettiva quando pesa ( se usare) un biologico, se la fototerapia ha un'efficacia simile. “

In alcuni casi, una combinazione di prodotti biologici e fototerapia può portare a risultati eccellenti. Sebbene la terapia della luce non sia una cura per la psoriasi (non può alterare il problema autoimmune sottostante che innesca la sovrapproduzione di cellule della pelle), può inviare i sintomi in remissione e lasciare la pelle molto più chiara dopo un periodo di trattamento.

Quali sono gli effetti collaterali della terapia della luce per la psoriasi?

Poiché la terapia della luce non comporta alcun tipo di procedura chirurgica o di assunzione di farmaci, è considerata molto sicura con pochi effetti collaterali. “La terapia della luce può essere una buona opzione per le donne in gravidanza”, che non possono assumere trattamenti sistemici, come metotrexato o farmaci biologici, afferma Kaffenberger. Questo perché alcuni dei trattamenti sistemici possono causare gravi effetti collaterali che potrebbero danneggiare il feto. Ma con la terapia della luce, gli effetti collaterali sono minori e limitati alla pelle.

Ma ci sono alcuni inconvenienti. Gelfand afferma che la terapia della luce tende a funzionare meglio sulla psoriasi guttata e della placca, ma di solito non aiuta molto nel trattare le lesioni della psoriasi in alcune parti del corpo e non è la risposta giusta per tutti i pazienti. “Non funziona bene sul cuoio capelluto perché è coperto da peli”, rendendo difficile la penetrazione dei raggi luminosi. E se hai la psoriasi nell'area genitale, questa può essere un'area difficile da trattare. “Devi proteggere i genitali perché sono sensibili alle ustioni e ai tumori della pelle”, afferma Gelfand. Pertanto, “il candidato ideale è qualcuno che ha la psoriasi a placche o guttata su braccia, gambe e tronco”. Kaffenberger aggiunge che “in alcuni pazienti può effettivamente peggiorare la psoriasi” e non esiste un modo semplice per discernere in anticipo chi vedrà un peggioramento dei sintomi o un miglioramento.

Inoltre, il bruciore della pelle può essere un problema. Queste ustioni sono simili a qualsiasi scottatura solare che potresti avere dopo aver trascorso troppo tempo fuori senza protezione. “Se non stai attento con l'intensità della luce ogni volta, così come la quantità di tempo – se è aumentato troppo rapidamente – i pazienti possono bruciare”, dice Kaffenberger. Ma poiché la terapia della luce viene generalmente somministrata nell'ambulatorio in un ambiente controllato, tale rischio può di solito essere mitigato.

Gelfand afferma che un aumento del rischio di cancro della pelle potrebbe anche essere un potenziale effetto collaterale del trattamento di terapia della luce per la psoriasi, e mentre “Non voglio ridurre le preoccupazioni teoriche sul cancro e sull'invecchiamento della pelle”, tali rischi sembrano bilanciare fuori con il grande miglioramento dei sintomi che molti pazienti sperimentano con la terapia della luce. Inoltre, poiché la psoriasi presenta un'infiammazione cronica – che è stata associata a un rischio maggiore di alcuni tipi di tumore – e il fatto che il fumo può contribuire sia allo sviluppo della psoriasi che al cancro “, ci sono molti fattori diversi in gioco qui “, quindi è difficile dire con certezza se il rischio di cancro della pelle è aumentato quando si utilizza la terapia della luce per curare la psoriasi. “La più grande preoccupazione è bruciare, quindi la dosiamo abbastanza attentamente”, dice.

Detto questo, dover presentarsi in uno studio medico più volte alla settimana per il trattamento è un inconveniente che può interferire con l'uso della terapia da parte di alcuni pazienti. Sebbene esistano alcuni dispositivi di trattamento domiciliare, non è ancora del tutto chiaro se siano sicuri ed efficaci come i trattamenti in ufficio. Ma Gelfand e il suo team stanno indagando proprio su questa domanda con un processo pragmatico che ha appena iniziato a iscrivere i partecipanti. Lo studio confronterà l'efficacia del mondo reale dei trattamenti domiciliari con la terapia della luce in ufficio in più di 1.000 persone in circa tre anni. I dati risultanti dovrebbero aiutare i fornitori, i pazienti e gli assicuratori a capire meglio se la fototerapia domiciliare per la psoriasi è efficace quanto i trattamenti in ufficio.

(Vedere: Come praticare lo yoga quando si ha l'artrite o un'altra condizione cronica.)

Chi può aiutarmi con la terapia della luce per la psoriasi?

Sebbene molti pazienti inizino la loro ricerca di aiuto con la psoriasi presso un medico di base, la terapia della luce viene generalmente somministrata da un dermatologo specializzato nel trattamento di fototerapia per la psoriasi.

Indipendentemente da chi visiti per primo, è importante cercare aiuto per la psoriasi perché se non trattata, i sintomi possono peggiorare e causare problemi ben oltre la pelle, come l'artrite psoriasica, una forma infiammatoria di artrite che si sviluppa in circa il 30 percento delle persone con psoriasi. “La cosa più importante è assicurarsi di consultare il medico e ottenere una diagnosi. La psoriasi può essere debilitante”, afferma Kaffenberger.

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Quando scendi subito per esso, il sole è una componente fondamentale per la maggior parte delle forme di vita sul pianeta. Senza luce solare, le piante non possono produrre il cibo di cui hanno bisogno per crescere e prosperare. Senza piante, il ciclo vitale si interrompe. In breve, la luce solare è un pilastro della vita sulla Terra e quando si tratta di trattare determinate condizioni infiammatorie, come la psoriasi, la luce può anche essere la chiave per la guarigione.

Che cos'è la psoriasi?

La psoriasi è una malattia autoimmune comune che fa proliferare le cellule della pelle troppo rapidamente. Nel tempo, queste cellule in eccesso si accumulano in chiazze spesse, rosse e squamose o dall'aspetto cinerea, chiamate placche, che possono essere molto pruriginose, dolorose e sgradevoli. Le placche della psoriasi tendono ad accumularsi attorno a gomiti, ginocchia, gambe, cuoio capelluto, parte bassa della schiena, viso, palmi e pianta dei piedi. Se non trattati, i sintomi possono progredire e le placche possono svilupparsi praticamente ovunque sul corpo. Altri sintomi della psoriasi includono:

  • Pelle secca che si screpola o sanguina.
  • Dolore, prurito o bruciore intorno alle patch.
  • Unghie e unghie dei piedi snocciolate, spesse, increspate, scolorite o friabili.
  • Articolazioni gonfie, dolorose e calde.

Secondo la National Psoriasis Foundation, oltre 8 milioni di americani hanno la psoriasi. In tutto il mondo 125 milioni di persone, ovvero dal 2 al 3 percento della popolazione totale, hanno la malattia. Ma non tutti i casi di psoriasi sono uguali. Esistono diversi tipi di psoriasi, tra cui:

  • Psoriasi a placche – considerata la manifestazione “classica” della psoriasi, questo tipo rappresenta circa l'80-90 percento di tutti i casi. A seconda della posizione e della gravità delle placche, ci possono essere alcune variazioni nella sua presentazione, ma la maggior parte dei casi di psoriasi a placche presentano chiazze ampie e squamose di pelle secca, pruriginosa e dolorosa.
  • Psoriasi guttata – questo secondo tipo più comune rappresenta circa il 10 percento dei casi e presenta minuscole macchie di psoriasi in tutto il corpo. È spesso innescato da un'infezione batterica, come lo streptococco, e tende ad essere più comune nei bambini.
  • Psoriasi pustolosa – questa forma meno comune di psoriasi presenta vesciche piene di pus in cima a chiazze rosse e dolorose di pelle.
  • Psoriasi eritrodermica – questa forma meno comune di psoriasi si manifesta come un'eruzione cutanea rossa, desquamata e dolorosa su tutto il corpo e può essere la forma più debilitante della malattia.
  • Psoriasi palmoplantare – questa forma di psoriasi colpisce mani e piedi, causando prurito, dolore e desquamazione su palmi e suole.
  • Psoriasi inversa – questo tipo presenta macchie lisce e rosse di pelle infiammata in pieghe della pelle come sotto il seno, lungo l'inguine, dietro le ginocchia e sotto le ascelle.
  • Psoriasi del cuoio capelluto – questo tipo di psoriasi a placche colpisce principalmente il cuoio capelluto, portando in casi gravi a placche spesse e croccanti su tutto il cuoio capelluto che possono estendersi alla fronte e alla parte posteriore del collo.
  • Psoriasi ungueale – questo tipo provoca scolorimento e crescita anomala delle unghie nelle unghie e nelle unghie dei piedi.

Che cos'è la terapia della luce per la psoriasi?

Per millenni, le persone hanno cercato di trovare modi migliori per chiarire la psoriasi e attualmente ci sono una serie di potenti farmaci sul mercato che si sono dimostrati utili. Ma un trattamento relativamente a bassa tecnologia che esiste da oltre 100 anni potrebbe essere efficace quanto i fantasiosi (e costosi) farmaci biologici se usati dai pazienti giusti. La terapia della luce utilizza fasci controllati e diretti di determinate larghezze di banda di luce per penetrare nelle placche e ridurre l'infiammazione, che aiuta il corpo a liberare le placche.

Le persone in cura per la psoriasi con terapia della luce possono riconoscere l'apparecchiatura come simile a quella di una cabina abbronzante. Il dott. Joel M. Gelfand, professore di dermatologia ed epidemiologia e direttore del centro di cura della psoriasi e fototerapia presso la Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania, afferma che in molti casi i pazienti andranno nell'ufficio del loro dermatologo tre volte a settimana e entreranno nel “Una macchina che li circonda con lampadine a raggi ultravioletti”.

Quando queste lampadine vengono accese per il giusto periodo di tempo, possono causare grandi miglioramenti nei sintomi. Questo perché la terapia della luce per la psoriasi “regola la risposta immunologica nella pelle”, dice Gelfand. Ciò significa che rallenta la proliferazione delle cellule e la risposta infiammatoria nella pelle.

A sua volta, questa downregulation “riduce la cascata infiammatoria” e può aiutare a ripristinare la pelle a uno stato più normale, afferma la dott.ssa Jessica Kaffenberger, assistente professore di dermatologia presso l'Ohio State University Wexner Medical Center di Columbus. “Ecco perché aiuta qualsiasi processo infiammatorio” e non aiuta solo con la psoriasi. In effetti, la terapia della luce viene talvolta utilizzata per trattare:

  • Dermatite da contatto, un'eruzione cutanea pruriginosa rossa causata dal contatto diretto con un allergene.
  • Eczema, una condizione che fa diventare ruvide e infiammate, sanguinanti o vesciche le chiazze di pelle.
  • Tubercolosi della pelle, un'infezione batterica.
  • Linfoma cutaneo, una forma di linfoma che inizia nella pelle.
  • Acne severa
  • Vitiligine, una malattia che distrugge il pigmento della pelle con conseguente formazione di macchie bianche.

Quali sono i tipi di terapia della luce per la psoriasi?

L'NPF riferisce che esistono diversi tipi di terapia della luce, ciascuno con i propri pro e contro specifici. I tipi di fototerapia includono:

  • Luce ultravioletta B. Questo è il tipo più usato di terapia della luce per la psoriasi, che dirige la luce UVB a penetrare nelle cellule della pelle nelle placche e a disattivare la produzione eccessiva della risposta infiammatoria della pelle che si traduce in placche di psoriasi. Questo approccio utilizza in genere una “banda stretta di lunghezze d'onda tra 311 e 312 nanometri” di luce UVB ed è considerato sicuro ed efficace per il trattamento della psoriasi a placche e guttate, afferma Kaffenberger.
  • Luce del sole. Molte persone con psoriasi segnalano un miglioramento dei sintomi nei mesi estivi, quando la loro esposizione alla luce solare naturale tende ad aumentare, e alcuni dermatologi raccomandano che se si ha a che fare con la psoriasi, si dovrebbe cercare di ottenere un po 'di luce solare naturale ogni giorno. “Inizia con 5-10 minuti di sole di mezzogiorno al giorno”, riferisce NPF e “aumenta gradualmente il tempo di esposizione di 30 secondi se la pelle lo tollera”. È importante indossare la protezione solare sulla pelle che non è affetta dalla psoriasi, in modo da non brucia e non aumenta il rischio di cancro della pelle. E non esagerare. Qualsiasi quantità di scottatura solare può essere dolorosa e potenzialmente pericolosa.
  • Psoralen e UVA (PUVA). Questa forma di terapia della luce utilizza una combinazione di psoraleni e radiazioni ultraviolette a onde lunghe. Psoralen è un farmaco orale che prepara la pelle agli effetti della luce ultravioletta e consente alle bande UVA di penetrare meglio nelle placche.
  • Trattamenti laser. I laser ad eccimeri forniscono una lunghezza d'onda specifica della luce ultravioletta-B (308 nanometri) tramite una bacchetta portatile in punti appuntiti sulla pelle. Questa forma di trattamento della luce può causare meno danni alla pelle circostante perché può essere focalizzata direttamente sulle placche e può essere erogata a dosi più elevate, il che può tradursi in meno sessioni per alcuni pazienti.

La maggior parte dei dermatologi mette in guardia dall'utilizzare lettini abbronzanti o lampade solari per cercare di trattare la condizione da soli e NPF “non supporta l'uso di lettini abbronzanti interni come sostituto della fototerapia eseguita con prescrizione medica e sotto la supervisione di un medico. Solo i professionisti medici dovrebbero fornire e pubblicizzare la terapia della luce per il trattamento della psoriasi. ”Uno dei motivi è perché i lettini abbronzanti e le lampade solari disponibili in commercio emettono più luce UVA rispetto ai raggi UVB, che possono avere maggiori probabilità di bruciare la pelle, accelerare l'invecchiamento e aumentare il rischio di cancro. La luce UVA è anche meno efficace di UVB, a meno che non venga utilizzata in combinazione con un composto chiamato psoralen come parte di un trattamento PUVA. L'uso di psoralene in combinazione con un lettino abbronzante non è raccomandato, “in quanto può provocare gravi scottature solari”, riferisce NPF.

Quanto è efficace la terapia della luce per la psoriasi?

Kaffenberger afferma che, nella sua esperienza nel trattamento di pazienti con psoriasi moderata, “almeno il 75% dei pazienti migliora con la terapia della luce”. Mentre potrebbe non risultare in una pelle completamente chiara in tutti i casi, afferma che è un modo sicuro ed efficace per creare un marcato miglioramento nella maggior parte dei casi.

Gelfand concorda sul fatto che la terapia della luce può essere altamente efficace e può competere con i farmaci biologici sistemici in termini di clearance della pelle per alcuni pazienti. “Studi di controllo randomizzati hanno dimostrato che circa il 70 percento dei pazienti si schiarisce o quasi libera della loro psoriasi durante la fototerapia.” In uno studio del 2012, Gelfand ha confrontato la fototerapia con i farmaci autoimmuni e biologici in 713 persone con psoriasi a placche da moderata a grave e hanno scoperto che i pazienti in terapia con fototerapia avevano praticamente gli stessi risultati in termini di clearance cutanea dei pazienti che assumevano metotrexato, un comune farmaco autoimmune che può causare effetti collaterali difficili per alcuni pazienti.

Ricerche più recenti hanno anche dimostrato che la fototerapia è conveniente e utile per molte persone. “Abbiamo pubblicato un articolo nella letteratura cardiologica circa un anno fa in cui stavamo cercando di capire l'impatto delle malattie cardiovascolari nelle persone con psoriasi. E la fototerapia è uno dei nostri comparatori “, afferma Gelfand. “La cosa interessante dello studio è che le persone randomizzate a Humira (adalimumab) hanno avuto miglioramenti nella loro psoriasi abbastanza simili alle persone che hanno avuto la fototerapia. Humira è una fantasia biologica che costa migliaia di dollari all'anno e ti dà una prospettiva quando si pesa (se usare) una sostanza biologica, se la fototerapia ha un'efficacia simile. “

In alcuni casi, una combinazione di prodotti biologici e fototerapia può portare a risultati eccellenti. Sebbene la terapia della luce non sia una cura per la psoriasi (non può alterare il problema autoimmune sottostante che innesca la sovrapproduzione di cellule della pelle), può inviare i sintomi in remissione e lasciare la pelle molto più chiara dopo un periodo di trattamento.

Quali sono gli effetti collaterali della terapia della luce per la psoriasi?

Poiché la terapia della luce non comporta alcun tipo di procedura chirurgica o di assunzione di farmaci, è considerata molto sicura con pochi effetti collaterali. “La terapia della luce può essere una buona opzione per le donne in gravidanza”, che non possono assumere trattamenti sistemici, come metotrexato o farmaci biologici, afferma Kaffenberger. Questo perché alcuni dei trattamenti sistemici possono causare gravi effetti collaterali che potrebbero danneggiare il feto. Ma con la terapia della luce, gli effetti collaterali sono minori e limitati alla pelle.

Ma ci sono alcuni inconvenienti. Gelfand afferma che la terapia della luce tende a funzionare meglio sulla psoriasi guttata e della placca, ma di solito non aiuta molto quando si tratta di lesioni della psoriasi in alcune parti del corpo e non è la risposta giusta per tutti i pazienti. “Non funziona bene sul cuoio capelluto perché è coperto dai capelli”, rendendo difficile la penetrazione dei raggi luminosi. E se hai la psoriasi nell'area genitale, questa può essere un'area difficile da trattare. “Devi proteggere i genitali perché sono sensibili alle ustioni e ai tumori della pelle”, afferma Gelfand. Pertanto, “il candidato ideale è qualcuno che ha la placca o la psoriasi guttata su braccia, gambe e tronco”. Kaffenberger aggiunge che “in alcuni pazienti può effettivamente peggiorare la psoriasi”, e non c'è modo semplice per discernere in anticipo chi lo farà vedere un peggioramento dei sintomi o un miglioramento.

Inoltre, il bruciore della pelle può essere un problema. Queste ustioni sono simili a qualsiasi scottatura solare che potresti avere dopo aver trascorso troppo tempo fuori senza protezione. “Se non stai attento con l'intensità della luce ogni volta, così come la quantità di tempo – se è aumentato troppo rapidamente – i pazienti possono bruciare”, dice Kaffenberger. Ma poiché la terapia della luce viene generalmente somministrata nell'ambulatorio in un ambiente controllato, di solito questo rischio può essere mitigato.

Gelfand afferma che un aumento del rischio di cancro della pelle potrebbe anche essere un potenziale effetto collaterale del trattamento di terapia della luce per la psoriasi e mentre “Non voglio ridurre le preoccupazioni teoriche sul cancro e sull'invecchiamento della pelle”, tali rischi sembrano bilanciare fuori con il grande miglioramento dei sintomi che molti pazienti sperimentano con la terapia della luce. Inoltre, poiché la psoriasi presenta un'infiammazione cronica – che è stata associata a un rischio maggiore di alcuni tipi di tumore – e il fatto che il fumo può contribuire sia allo sviluppo della psoriasi che al cancro, “ci sono molti fattori diversi qui in gioco, “, Quindi è difficile dire con certezza se il rischio di cancro della pelle è aumentato quando si utilizza la terapia della luce per curare la psoriasi. “La più grande preoccupazione è bruciare, quindi la dosiamo abbastanza attentamente”, dice.

Detto questo, dover presentarsi in uno studio medico più volte alla settimana per il trattamento è un inconveniente che può interferire con l'uso della terapia da parte di alcuni pazienti. Sebbene esistano alcuni dispositivi di trattamento domiciliare, non è ancora del tutto chiaro se siano sicuri ed efficaci come i trattamenti in ufficio. Ma Gelfand e il suo team stanno indagando proprio su questa domanda con un processo pragmatico che ha appena iniziato a iscrivere i partecipanti. Lo studio confronterà l'efficacia del mondo reale dei trattamenti domiciliari con la terapia della luce in ufficio in più di 1.000 persone in circa tre anni. I dati risultanti dovrebbero aiutare i fornitori, i pazienti e gli assicuratori a capire meglio se la fototerapia interna per la psoriasi è efficace quanto i trattamenti in ufficio.

Chi può aiutarmi con la terapia della luce per la psoriasi?

Sebbene molti pazienti inizino la loro ricerca di aiuto con la psoriasi presso un medico di base, la terapia della luce viene generalmente somministrata da un dermatologo specializzato nel trattamento di fototerapia per la psoriasi.

Indipendentemente da chi visiti per primo, è importante cercare aiuto per la psoriasi perché se non trattata, i sintomi possono peggiorare e causare problemi ben oltre la pelle, come l'artrite psoriasica, una forma infiammatoria di artrite che si sviluppa in circa il 30 percento delle persone con psoriasi. “La cosa più importante è assicurarsi di vedere il medico e ottenere una diagnosi. La psoriasi può essere debilitante “, afferma Kaffenberger.

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Un team di ricercatori all'interno di Pfizer ha fatto una scoperta sorprendente nel 2015: la terapia di artrite reumatoide di successo dell'azienda Enbrel, un potente farmaco antinfiammatorio, sembrava ridurre il rischio di malattia di Alzheimer del 64%.

I risultati derivavano da un'analisi di centinaia di migliaia di crediti assicurativi. Verificando che il farmaco avrebbe effettivamente avuto quell'effetto sulle persone avrebbe richiesto un costoso studio clinico – e dopo diversi anni di discussioni interne, Pfizer ha optato per ulteriori indagini e ha scelto di non rendere pubblici i dati, ha confermato la società.

I ricercatori della divisione di infiammazione e immunologia dell'azienda hanno esortato Pfizer a condurre una sperimentazione clinica su migliaia di pazienti, che secondo le loro stime sarebbero costati $ 80 milioni, per vedere se il segnale contenuto nei dati fosse reale, secondo un documento interno dell'azienda ottenuto da The Washington Post.

“Enbrel potrebbe potenzialmente prevenire, curare e rallentare in modo sicuro la malattia di Alzheimer”, ha affermato il documento, una presentazione di PowerPoint che è stata preparata per la revisione da un comitato Pfizer interno nel febbraio 2018.

La compagnia ha dichiarato a The Post di aver deciso durante i suoi tre anni di revisioni interne che Enbrel non ha mostrato risultati promettenti per la prevenzione dell'Alzheimer perché il farmaco non raggiunge direttamente il tessuto cerebrale. Ha ritenuto bassa la probabilità di successo di una sperimentazione clinica. Una sinossi delle sue scoperte statistiche preparate per pubblicazioni esterne, afferma, non soddisfaceva i suoi “rigorosi standard scientifici”.

La scienza è stato l'unico fattore determinante per non andare avanti, ha dichiarato il portavoce della società Ed Harnaga.

Allo stesso modo, Pfizer ha dichiarato di aver optato per la pubblicazione dei suoi dati a causa dei suoi dubbi sui risultati. Diceva che pubblicare le informazioni avrebbe potuto condurre gli scienziati esterni verso un percorso non valido.

Le deliberazioni di Pfizer, che in precedenza non erano state divulgate, offrono una rara finestra sulla ricerca frustrante dei trattamenti per l'Alzheimer all'interno di una delle più grandi compagnie farmaceutiche del mondo. Nonostante miliardi spesi per la ricerca, l'Alzheimer rimane una malattia ostinatamente prevalente senza una prevenzione o un trattamento efficaci.

Alcuni scienziati esterni non sono d'accordo con la valutazione di Pfizer secondo cui studiare il potenziale di Enbrel nella prevenzione dell'Alzheimer è un vicolo cieco scientifico. Piuttosto, dicono, potrebbe contenere importanti indizi per combattere la malattia e rallentare il declino cognitivo nelle sue prime fasi.

Pfizer ha condiviso i dati in privato con almeno uno scienziato di spicco, ma i ricercatori esterni contattati da The Post credo che Pfizer avrebbe dovuto almeno pubblicare i suoi dati, rendendo i risultati ampiamente disponibili per i ricercatori.

“Certo che dovrebbero. Perché no?”, Ha detto Rudolph Tanzi, uno dei principali ricercatori e professori di Alzheimer della Harvard Medical School e del Massachusetts General Hospital.

“Sarebbe vantaggioso per la comunità scientifica avere quei dati là fuori”, ha affermato Keenan Walker, un assistente professore di medicina presso Johns Hopkins che sta studiando come l'infiammazione contribuisce all'Alzheimer. “Che si tratti di dati positivi o negativi, ci dà maggiori informazioni per prendere decisioni più informate. ''

Discussioni interne su possibili nuovi usi di droghe sono comuni nelle aziende farmaceutiche. In questo caso, le deliberazioni di Pfizer mostrano come le decisioni prese dai dirigenti del settore – che sono in ultima analisi responsabili nei confronti degli azionisti – possono avere un impatto ben al di là dei consigli di amministrazione delle società.

Poiché le sue deliberazioni su Enbrel si sono concluse all'inizio dello scorso anno, Pfizer stava uscendo dalla ricerca sull'Alzheimer. Ha annunciato a gennaio 2018 che avrebbe chiuso la sua divisione di neurologia, dove sono stati esplorati i trattamenti per l'Alzheimer e licenziato 300 dipendenti.

Nel frattempo, Enbrel ha raggiunto la fine della sua vita di brevetto. I profitti diminuiscono con l'emergere della concorrenza generica, diminuendo gli incentivi finanziari per ulteriori ricerche su Enbrel e altri farmaci della sua classe.

“Sono davvero frustrato dall'intera faccenda”, ha affermato Clive Holmes, professore di psichiatria biologica presso l'Università di Southampton, in Gran Bretagna, che ha ricevuto in passato supporto da Pfizer per la ricerca di Enbrel sull'Alzheimer, uno studio separato del 2015 su 41 pazienti che si sono rivelati inconcludenti.

Ha affermato che Pfizer e altre società non vogliono investire pesantemente in ulteriori ricerche solo per avere i loro mercati minati dalla concorrenza generica.

“Qualcuno può apparire e dire: 'Guarda, ho una droga troppo per me qui' '', ha detto Holmes riferendosi all'avvento delle versioni generiche di Enbrel.” Penso che sia di questo che si tratta. ” '

Mungitura del brevetto

Le più ampie forze di mercato che i critici affermano che scoraggiano Pfizer dall'investire in studi clinici sull'Alzheimer sono radicate nel “ciclo di vita” di Enbrel, il periodo di 20 anni di esclusività dei brevetti quando un produttore di marchi ricava profitti monopolistici da un farmaco. Secondo gli standard del settore, Enbrel, un farmaco biologico iniettabile, è relativamente vecchio, con l'approvazione della FDA per l'artrite reumatoide nel 1998. È stato anche approvato per il trattamento della psoriasi.

Pfizer ha ottenuto i diritti per commercializzarlo a livello internazionale quando ha acquisito il produttore di droga Wyeth nel 2009. Ma Enbrel, che ha guadagnato Pfizer $ 2,1 miliardi nel 2018, ora deve affrontare una concorrenza generica.

Le compagnie farmaceutiche sono spesso criticate per l'estensione della durata del brevetto di un farmaco – e la conquista di nuovi profitti – semplicemente modificando la molecola di un farmaco o modificando il metodo di consegna nel corpo. Ma è un “grosso sforzo” per un'azienda ottenere l'approvazione normativa per usare un farmaco per una malattia completamente diversa, ha affermato Robert Field, professore di diritto e gestione della sanità presso la Drexel University.

“Le nostre leggi sui brevetti non forniscono gli incentivi adeguati”, ha affermato Field. La terapia farmacologica per l'Alzheimer precoce “sarebbe una manna per i pazienti americani, quindi dovremmo fare tutto il possibile come paese per incoraggiare lo sviluppo di trattamenti. È frustrante che ci possa essere un'occasione mancata. ''

Enbrel aveva raggiunto la fine della sua vita di brevetto, il che significa che i profitti stavano calando. Foto / Getty Images
Enbrel aveva raggiunto la fine della sua vita di brevetto, il che significa che i profitti stavano calando. Foto / Getty Images

Con l'avvicinarsi del ciclo di vita di Enbrel, Pfizer ha introdotto un nuovo farmaco contro l'artrite reumatoide, Xeljanz, che funziona in modo diverso da Enbrel. Pfizer sta mettendo i suoi muscoli di marketing dietro il nuovo trattamento. Mentre le entrate di Enbrel si stanno riducendo, le entrate di Xeljanz sono in crescita. Il brevetto di Xeljanz scade nel 2025 negli Stati Uniti e nel 2028 in Europa, secondo le informazioni pubbliche di Pfizer. Il farmaco è sulla buona strada per guadagnare miliardi di Pfizer ogni anno nel prossimo futuro.

Scommettere soldi su una sperimentazione clinica di Enbrel per una malattia completamente diversa, specialmente quando Pfizer aveva dei dubbi sulla validità della sua analisi interna, aveva poco senso per gli affari, ha detto un ex dirigente Pfizer che era a conoscenza del dibattito interno e ha parlato delle condizioni di anonimato per discutere questioni interne a Pfizer.

“Probabilmente lo sviluppo di farmaci ad alto rischio, molto costoso, a lungo termine era fuori strategia”, ha detto l'ex dirigente.

Un altro ex dirigente, che ha anche parlato della condizione di anonimato per discutere delle operazioni di Pfizer, ha detto che Pfizer non ha praticamente fornito alcuna spiegazione interna per aver optato per ulteriori indagini all'inizio del 2018, quando si è concluso il dibattito interno.

“Penso che il caso finanziario sia che non ne faranno soldi”, ha detto il secondo ex dirigente.

Effetti collaterali positivi

Le compagnie farmaceutiche sono state spesso messe alla gogna per non aver rivelato completamente gli effetti collaterali negativi dei loro farmaci. Cosa succede quando è il contrario? Quale obbligo ha una società di diffondere informazioni potenzialmente benefiche su un farmaco, specialmente quando i benefici in questione potrebbero migliorare le prospettive per il trattamento dell'Alzheimer, una malattia che affligge almeno 500.000 nuovi pazienti all'anno?

Un esperto di etica medica ha sostenuto che Pfizer ha la responsabilità di pubblicizzare risultati positivi, sebbene non sia così forte come un imperativo divulgare risultati negativi.

“Avendo acquisito la conoscenza, rifiutando di rivelarla a coloro che potrebbero agire su di essa nasconde un potenziale beneficio, e quindi sbaglia e probabilmente danneggia quelli a rischio di sviluppare l'Alzheimer ostacolando la ricerca”, ha affermato Bobbie Farsides, professore di etica clinica e biomedica alla Brighton and Sussex Medical School di Londra.

Un altro specialista di etica sanitaria ha avvertito che la richiesta di divulgazione della società farmaceutica dovrebbe rimanere focalizzata sulle informazioni raccolte durante gli studi clinici.

“Penso che tu debba tracciare alcuni limiti e dire che non tutte le informazioni che hanno nei loro file devono essere divulgate con altri”, ha detto Marc Rodwin, professore di legge alla Suffolk University Law School di Boston.

Pfizer commercializza Enbrel al di fuori del Nord America. Un'altra compagnia farmaceutica, Amgen, che detiene i diritti per commercializzare Enbrel negli Stati Uniti e in Canada, afferma di conoscere i dati Pfizer e allo stesso modo ha deciso che i risultati non promettevano nulla. Amgen ha affermato che i fattori di mercato non hanno avuto alcun ruolo nelle sue deliberazioni.

“Sfortunatamente, il nostro lavoro esplorativo non ha prodotto risultati abbastanza forti da giustificare ulteriori studi”, ha detto Amgen.

Dati limitati

A volte i medici prescrivono farmaci per usi che non sono stati approvati dalla Food and Drug Administration. Ma nessuno degli esperti intervistati per questa storia ha affermato che un uso “off-label” di Enbrel sarebbe appropriato per l'Alzheimer, a causa della natura molto limitata dei dati finora. Né, hanno detto, credono che tale prescrizione stia accadendo in misura significativa.

Recentemente, il ruolo dell'infiammazione cerebrale nell'Alzheimer ha attirato una maggiore attenzione tra gli accademici dopo il fallimento di molteplici farmaci sperimentali che miravano all'accumulo di placche sul tessuto cerebrale. Nel 2016, i ricercatori delle università di Dartmouth e Harvard hanno pubblicato uno studio sui dati relativi ai sinistri assicurativi, simile ai risultati interni di Pfizer, che ha mostrato un potenziale beneficio di Enbrel. Enbrel “mostra la promessa come potenziale trattamento” per l'Alzheimer, lo studio ha scoperto.

L'analisi di Pfizer sui potenziali benefici di Enbrel nel cervello è nata dalla divisione di immunologia e infiammazione dell'azienda, con sede in un grande complesso di uffici Pfizer a Collegeville, in Pennsylvania.

Gli statistici nel 2015 hanno analizzato i dati del mondo reale, centinaia di migliaia di richieste di assicurazione medica che coinvolgono persone con artrite reumatoide e altre malattie infiammatorie, secondo il Pfizer PowerPoint ottenuto da The Post.

Hanno diviso quei pazienti anonimi in due gruppi uguali di 127.000 ciascuno, uno dei pazienti con diagnosi di Alzheimer e uno dei pazienti senza. Quindi hanno verificato il trattamento con Enbrel. C'erano più persone, 302, trattate con Enbrel nel gruppo senza diagnosi di Alzheimer. Nel gruppo con Alzheimer, 110 erano stati trattati con Enbrel.

I numeri possono sembrare piccoli, ma sono stati rispecchiati nella stessa proporzione quando i ricercatori hanno verificato le informazioni sui sinistri assicurativi da un altro database. Il team Pfizer ha anche prodotto numeri simili per Humira, un farmaco commercializzato da AbbVie che funziona come Enbrel. I risultati positivi sono emersi anche quando è stata verificata la presenza di “perdita di memoria” e “lieve deficit cognitivo”, indicando che Enbrel può avere benefici nel trattamento delle prime fasi dell'Alzheimer.

Uno studio clinico per dimostrare l'ipotesi richiederebbe quattro anni e coinvolgerebbe dai 3.000 ai 4.000 pazienti, secondo il documento Pfizer che raccomandava uno studio. Il documento afferma che Pfizer otterrebbe un “effetto alone” di pubbliche relazioni investigando un trattamento per l'Alzheimer.

Enbrel riduce l'infiammazione prendendo di mira una specifica proteina chiamata TNF-a. Il Pfizer afferma che l'analisi dei dati si è aggiunta a un crescente numero di prove secondo cui il targeting generalizzato del TNF-a nel corpo ha il potenziale per prevenire l'Alzheimer, ha affermato Holmes, professore di psichiatria biologica all'Università di Southampton.

Holmes è tra i pochi ricercatori che hanno ottenuto l'accesso ai dati Pfizer; ha ottenuto il permesso della società di utilizzarlo in una domanda di sovvenzione per una piccola sperimentazione clinica che sta svolgendo in Inghilterra.

“Se è vero nella realtà, se lo facessi in un ambiente di sperimentazione clinica, è enorme – sarebbe enorme”, ha detto Holmes. “Ecco perché è così eccitante.”

Un motivo di cautela: un'altra classe di terapie antinfiammatorie, chiamate farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), non ha mostrato alcun effetto contro l'Alzheimer da lieve a moderato in numerosi studi clinici di dieci anni fa. Tuttavia, un follow-up a lungo termine di uno di questi studi ha indicato un beneficio se l'uso di FANS è iniziato quando il cervello era ancora normale, suggerendo che i tempi della terapia potrebbero essere la chiave.

Pfizer ha anche detto che era scettico perché Enbrel ha solo un effetto limitato sul cervello. La molecola di Enbrel è troppo grande per passare attraverso la “barriera emato-encefalica” e colpire direttamente il TNF-a nel tessuto cerebrale, secondo la società.

Tuttavia i ricercatori dell'Alzheimer credono che l'infiammazione al di fuori del cervello – chiamata infiammazione periferica – influenzi l'infiammazione all'interno del cervello.

“Ci sono molte prove che suggeriscono che l'infiammazione periferica o sistemica può essere un fattore trainante della malattia di Alzheimer”, ha affermato Walker, il ricercatore di Johns Hopkins. È una buona ipotesi che combattere l'infiammazione al di fuori del cervello con Enbrel avrà un effetto simile all'interno il cervello, ha detto.

“Non credo che Enbrel avrebbe bisogno di attraversare la barriera emato-encefalica per modulare la risposta infiammatoria / immunitaria all'interno del cervello”, ha detto Walker.

“Vi sono prove crescenti che l'infiammazione periferica può influenzare la funzione cerebrale”, ha affermato il reumatologo Christopher Edwards, dell'Università di Southampton in Gran Bretagna.

“È importante che sia pubblicato e di dominio pubblico”, ha aggiunto Edward dei dati Pfizer. “Deve essere disponibile.”

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Disturbi autoimmuni si verificano quando il sistema immunitario attacca i tessuti sani del corpo. A seconda di dove il sistema immunitario attacca, questo evidenzia il genere di disturbo autoimmune. Ad esempio, quando il sistema immunitario reagisce in modo eccessivo, causando una rapida riproduzione delle cellule della pelle, questo si chiama psoriasi. Mentre i disordini autoimmuni non hanno cura, molti pazienti hanno scoperto che i sintomi sono fortemente influenzati e ostacolati da alcune diete. Quando si tratta di psoriasi, si è scoperto che la modulazione di una dieta per escludere l'infiammazione che causa cibi e compresi cibi antinfiammatori, ha avuto effetti positivi sulla gestione degli scoppi.

Diamo uno sguardo più approfondito alla psoriasi e al modo in cui gli alimenti a base vegetale possono aiutare a gestire le epidemie!

Che cos'è la psoriasi?

Hans / Pixabay

La psoriasi cade sotto l'ombrello dei disturbi autoimmuni, il che significa che “la psoriasi e l'artrite psoriasica sono in realtà causate da un sistema immunitario iperattivo”. Mentre il campo medico non sa cosa provoca la psoriasi, è noto che “il sistema immunitario e la genetica giocano un ruolo importante ruoli nel suo sviluppo. “

Quindi, cos'è esattamente la psoriasi?

È una condizione della pelle molto particolare e virulenta che “fa sì che il corpo crei nuove cellule della pelle in giorni anziché in settimane”. Con la rapidità amplificata del processo, le cellule “si accumulano sulla superficie della pelle”, creando prurito, squame e spesso chiazze spesse dolorose chiamate peste e, se non trattate, possono svilupparsi in lesioni. Mentre la psoriasi appare spesso sui gomiti, sulle ginocchia o sul cuoio capelluto, i breakout possono verificarsi in qualsiasi punto della pelle.

Come viene attivato un breakout? Sfortunatamente, non esiste una sola risposta.

I trigger sono in qualche modo personalizzati e curati per caso e persona, ma i ricercatori hanno scoperto che ci sono alcuni trigger che molti malati di psoriasi condividono. Questi includono alti livelli di stress, traumi cutanei, – noto come fenomeno Koebner in cui vaccinazioni, scottature solari e persino graffi possono scatenare la psoriasi – alcuni farmaci, – litio, antimalarici, Inderal, chinidina e indometacina – qualsiasi infezione che colpisce il sistema immunitario, – in particolare, infezione da streptococco, chiamata anche mal di gola – allergie e persino i cibi che mangi, la tua dieta, possono scatenare sblocchi.

Oltre ad essere dolorosa e pruriginosa, la psoriasi è anche “associata ad altre gravi condizioni di salute, come diabete, malattie cardiache e depressione”.

Variazioni della psoriasi

rawpixel / Pixabay

Mentre ci sono molti fattori scatenanti che possono stimolare la psoriasi, ci sono anche cinque forme specifiche che questo disturbo autoimmune può assumere. A seconda del tipo di psoriasi che si sviluppa, questo cambierà le opzioni di gestione e trattamento.

Placca

La psoriasi a placche è la forma più comune della condizione. Circa “dall'80% al 90% delle persone che vivono con la psoriasi ottengono placche”. Mentre le cellule della pelle si riproducono e iniziano a svilupparsi sulla pelle, queste vengono chiamate piaghe (placche), che assumono la forma di spesse chiazze squamose. I cerotti della peste possono apparire in qualsiasi parte del corpo e di dimensioni variabili, tuttavia si trovano più comunemente su ginocchia, gomiti, parte bassa della schiena e cuoio capelluto. Se non trattato, il prurito può diventare intenso e la pelle può iniziare a pungere, bruciare, stringere o sentire dolore.

guttata

Guttate si sviluppa in circa il dieci percento dei malati di psoriasi, rendendola la seconda forma più comune di psoriasi. Mentre la peste si manifesta in grandi chiazze squamose, la psoriasi guttata “appare come piccole lesioni simili a punti”. Questo tipo di psoriasi è spesso innescato da un'infezione da streptococco e può iniziare nell'infanzia e / o nella giovane età adulta.

Inverso

Questo tipo di psoriasi si accompagna anche alla psoriasi intergigante. Come suggerisce il nome, la psoriasi inversa si manifesta in lesioni rosse, lisce e lucenti all'interno delle aree nascoste della pelle, come “ascelle, inguine, sotto il seno e in altre parti del corpo”. Sfortunatamente, questo tipo di psoriasi può essere accompagnato da un altro “tipo di psoriasi altrove sul corpo allo stesso tempo”. Mentre questa forma di psoriasi “manca della scala associata alla psoriasi a placche”, è soggetta ad aggravamento da sfregamento e sudorazione.

pustoloso

La psoriasi pustolosa si manifesta con “pustole bianche (vesciche di pus non infettivo) circondate da pelle rossa”, tuttavia il pus – creato dai globuli bianchi – non è un'infezione e non sono contagiosi. Questo tipo di psoriasi può essere “limitato a determinate aree del corpo – ad esempio mani e piedi” – oppure si può sviluppare una psoriasi pustolosa generalizzata, che “può coprire la maggior parte del corpo”.

Esistono tre tipi di psoriasi pustolosa: von zumbusch, – una forma pericolosa per la vita “caratterizzata da aree diffuse di pelle arrossata” – pustulosi palmoplantare (PPP) – caratterizzata da “pustole sul palmo della mano e sulla pianta dei piedi” – e acropustulosi – un “raro tipo di psoriasi caratterizzata da lesioni cutanee alle estremità delle dita e talvolta alle dita dei piedi”.

eritrodermica

Questo tipo di psoriasi è una “forma particolarmente infiammatoria di psoriasi che spesso colpisce la maggior parte della superficie del corpo”. La psoriasi eritrodermica si verifica generalmente in combinazione con la psoriasi pustolosa – più comunemente von zumbusch – e la psoriasi instabile della peste ed è incredibilmente rara “che si verificano una o più volte durante la vita del 3 percento delle persone che hanno la psoriasi. ”È caratterizzata da“ arrossamento diffuso e infuocato ed esfoliazione della pelle ”. Questa è una forma di psoriasi potenzialmente letale.

Psoriasi, infiammazione e ruolo degli alimenti a base vegetale

Free-Foto / Pixabay

Mentre ci sono molti fattori che possono scatenare la psoriasi, la maggior parte sono fuori dal nostro controllo. Detto questo, c'è un fattore che è completamente nelle tue mani e che è la tua dieta.

Con la psoriasi, il sistema immunitario reagisce in modo eccessivo, attaccando i tessuti sani e provoca infiammazione cronica. Se dovessi prendere un microscopio per il processo, vedresti proteine ​​chiamate citochine, che eseguono l'attacco infiammatorio e scatenano l'infiammazione. Quando si tratta di psoriasi, questo sistema immunitario “la battaglia è condotta nella pelle e nelle articolazioni”. Sfortunatamente, i ricercatori non hanno identificato le “sostanze all'interno del corpo che la risposta immunitaria confonde con l'antigene”, tuttavia si comprende che infondendo il corpo con agenti antinfiammatori sani, pur evitando anche trigger specifici, possono aiutare a gestire la risposta infiammatoria aggravata.

Uno studio pubblicato nel Diario di terapia dermatologica a maggio 2017, ha scoperto che la dieta ha svolto un ruolo importante nell'influenzare focolai e sintomi della psoriasi, in particolare il sondaggio ha concluso:

(Quello) “ridurre l'alcool, il glutine e le ombre notturne – membri della famiglia di piante che comprende pomodori, patate, melanzane e peperoni – ha portato a un notevole miglioramento dei loro sintomi. Anche l'aggiunta di olio di pesce, verdure e vitamina D si è rivelata utile. Gli intervistati hanno anche definito diverse diete speciali particolarmente efficaci per alleviare i loro sintomi: la dieta Pagano (basata sul principio secondo cui la psoriasi è causata da un accumulo tossico o un “intestino che perde”), la dieta vegana e la dieta Paleo. Anche le diete prive di glutine, a basso contenuto di carboidrati / proteiche, mediterranee e vegetariane sono state utili. ”

Alimenti che aggravano la psoriasi

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Dopo anni di ricerca sulla psoriasi, ci sono alcuni gruppi alimentari che sono stati trovati per essere i principali istigatori e aggravatori della malattia. Ecco i cibi da evitare e perché. Detto questo, è importante parlare con il medico prima di modificare qualsiasi aspetto della dieta!

Carni rosse e latticini

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Mentre ci sono molti motivi per evitare la carne rossa e i latticini, quando si tratta di psoriasi si tratta in particolare dell'acido grasso polinsaturo chiamato acido arachidonico.

Cos'è questo acido, chiedi?

Gli acidi arachidonici sono presenti nei fosfolipidi delle membrane “delle cellule del corpo ed è abbondante nel cervello, nei muscoli e nel fegato”, in particolare nel muscolo scheletrico. Questo acido è “coinvolto nella segnalazione cellulare” e nella regolazione degli enzimi di segnalazione ed è un “intermedio infiammatorio chiave”.

Perché in genere provoca una risposta alla psoriasi? La ricerca ha scoperto che “i sottoprodotti dell'acido arachidonico possono svolgere un ruolo nella creazione di lesioni psoriasiche. Gli alimenti particolarmente ricchi di acido arachidonico includono carni rosse trasformate come salsiccia e pancetta, manzo e uova.

Glutine

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Il glutine è uno dei principali gruppi alimentari che quasi tutti i malati di malattie autoimmuni dovrebbero evitare. Qual è la connessione? Sfortunatamente, quelli che hanno un disturbo autoimmune preesistente generalmente hanno “marcatori aumentati per la sensibilità al glutine”, il che significa che hanno un rischio più elevato di celiachia – una “condizione caratterizzata da una risposta autoimmune al glutine proteico”. Evita il contenuto di glutine alimenti come grano, segale, orzo, malto, alcuni alimenti trasformati (guarda gli ingredienti sulla confezione), alcuni condimenti e salse, birra e altre bevande al malto.

Alcol e alimenti trasformati

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Questi due gruppi sono raggruppati a causa del fatto che entrambi dovrebbero essere evitati per la loro capacità di causare un aumento dell'infiammazione corporea.

Il consumo di grandi quantità di alimenti trasformati, in particolare quelli ad alto contenuto calorico, può “portare a obesità, sindrome metabolica e una varietà di condizioni di salute croniche”. Questo, a sua volta, porta a “infiammazione cronica nel corpo, che può essere collegato alle riacutizzazioni della psoriasi. “L'alcool svolge un ruolo simile nelle riacutizzazioni della psoriasi come alimenti trasformati a causa dei suoi” effetti distruttivi sui vari percorsi del sistema immunitario “.

nightshades

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Anche se non hai sentito il termine nightshades, se pratichi una dieta a base vegetale, molto probabilmente li hai consumati. I Nightshades sono verdure che fanno parte della famiglia delle piante Solanaceae, “E, sebbene sicuro per il consumo in forma vegetale,” contiene un alcaloide chiamato solanina, che è tossico in alte concentrazioni “. Le verdure nel gruppo della belladonna comprendono patate bianche, pomodori, melanzane, peperoni e spezie comunemente consumati Cayenne e Paprika.

Mentre queste verdure sono sicure e nutrienti, sono anche “uno dei fattori scatenanti più comunemente segnalati per le riacutizzazioni della psoriasi”. I ricercatori ritengono che ciò sia dovuto al contenuto di solanina, che può causare un aumento dell'infiammazione.

Gruppi alimentari che gestiscono i sintomi della psoriasi

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Ora che sappiamo cosa evitare, che dire degli alimenti che possono aiutare a gestire le epidemie di psoriasi? Mentre le verdure di belladonna sono nella “lista di non mangiare”, altri alimenti anti-infiammatori a base vegetale sono in realtà buoni per la psoriasi. Ecco alcuni gruppi alimentari da includere nella dieta per combattere la psoriasi!

Verdura e frutta

Crostate Di Frutta Cruda / Un Pianeta Verde

Se stai cercando una dieta che riduca l'infiammazione, non cercare oltre frutta e verdura! La maggior parte di questi prodotti alimentari è ricca di antiossidanti, proprietà che “riducono lo stress ossidativo e impediscono al corpo di produrre” radicali liberi “o specie reattive dell'ossigeno” che possono prevenire o ridurre l'infiammazione. In particolare, cerca di incorporare alimenti ricchi di “vitamine A, E e C e minerali di ferro, rame, manganese, zinco e selenio”.

Prova alcune di queste ricette anti-infiammatorie: patate dolci alla curcuma alla cannella, crostate di frutta cruda, tazze di mirtillo di Chia o questo latte alle noci del Brasile.

Spezie ed Erbe

Purea di zucca Risotto alla salvia / Un pianeta verde

Insieme a frutta e verdura, molte spezie ed erbe hanno anche proprietà antiossidanti. Infondendo i tuoi pasti a base vegetale con erbe saporite e spezie arricchenti, infonderai anche il tuo corpo con una doppia dose di proprietà antinfiammatorie. In particolare, ti consigliamo di concentrarti su chiodi di garofano, menta piperita, cannella, origano, timo e salvia.

Infondi il tuo cibo con erbe e spezie che combattono l'infiammazione con queste deliziose ricette: Risotto alla purea di zucca, Rotolo di cannella, Insalata di cavolfiore con mandorle tostate e Parmigiano di noci del Brasile, di questa crema di origano ai 5 ingredienti con carciofi.

Oli sani

Crosta di ceci Rainbow Alfredo Pizza / One Green Planet

Mentre si consiglia di consumare oli salutari per il cuore da pesci grassi (come salmone, sardine e trote), per coloro che praticano una dieta a base vegetale, questi oli possono essere trovati in fonti a base vegetale come olio d'oliva, olio di cocco, olio di semi di lino e olio di cartamo. Gli oli sani sono più alti nell'infiammazione combattendo gli acidi grassi omega-3 e omega-6, che hanno dimostrato di avere vari altri benefici per la salute oltre a ridurre l'infiammazione.

Prova a sostituire oli salutari per il cuore nelle tue ricette di cottura, come in questi biscotti al cioccolato a due morsi di olio di cocco, questo olio extravergine di oliva Crick Rainbow Pizza di ceci Alfredo o queste palline di falafel al forno con olio di lino con lino e salsa Tahini.

Consigliamo vivamente anche di scaricare la nostra app Food Monster, disponibile per iPhone, che può essere trovata anche su Instagram e Facebook. L'app ha oltre 15.000 ricette a base vegetale e allergiche e gli abbonati ottengono l'accesso a nuove ricette ogni giorno. Controlla!

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Quando si tratta di allergie agli animali domestici, cani e gatti ottengono la maggior parte della colpa. Ma non sono gli unici animali domestici che possono farti tossire e starnutire. Qualsiasi animale con pelo o peli può scatenare una reazione allergica.

Animali domestici che possono scatenare un'allergia

Il tuo sistema immunitario è sempre alla ricerca di corpi estranei che potrebbero farti ammalare. Quando li trova, produce proteine ​​chiamate anticorpi per proteggerti. Ma a volte, il tuo sistema immunitario commette un errore. Produce anticorpi per combattere qualcosa che non è dannoso, come il tuo animale domestico.

Le allergie più comuni agli animali domestici includono:

  • Cani e gatti: il tuo animale domestico non provoca una reazione allergica – è ciò che è intrappolato tra i capelli o la pelliccia. Saliva, sudore, pipì e peli (cellule morte) possono scatenare allergie. La pelliccia dell'animale intrappola anche muffe, pollini e altri allergeni all'aperto che ti fanno starnutire e lacrimare gli occhi.
  • Piccoli roditori e conigli: nonostante le loro piccole dimensioni, i peli, il peli e la saliva sulla pelliccia di questi animali possono scatenare una reazione allergica. E l'urina di roditori come gerbilli, topi e criceti ha anche sostanze chimiche a cui alcune persone sono allergiche. Questi salgono in aria mentre il tuo animale domestico si muove intorno alla sua gabbia o ai letti.
  • Uccelli: gli acari che vivono nelle piume degli uccelli sono un allergene comune. Anche la polvere fine negli escrementi di uccelli può scatenare una reazione.
  • Cavalli:È raro, ma in alcune persone l'allergene nel pelo di cavallo può causare una reazione pericolosa per la vita. I bambini sono maggiormente a rischio.

Sintomi

Se sei allergico al tuo animale domestico, potresti notare subito i sintomi o potrebbero non presentarsi per alcuni giorni.

Possono includere:

Molti di questi sono anche segni di un raffreddore comune. Ma se durano più di 2 settimane, potresti avere un'allergia e consultare il medico.

Animali domestici che non causano allergie

Qualunque cosa tu abbia sentito, nessun animale peloso è veramente ipoallergenico. Dander può accumularsi in qualsiasi tipo di pelo o pelliccia, anche se è corto o il tuo animale domestico non perde molto. Succede anche nelle razze descritte come “senza peli”.

Se vuoi un animale domestico che non ti fa tossire e starnutire, dovrai sceglierne uno senza pelliccia o piume, come un pesce, una tartaruga o un serpente.

Cosa posso fare per la mia allergia al mio animale domestico?

Potrebbe essere meglio per la tua salute evitare tutti gli animali domestici pelosi o pelosi.

Ma se non riesci a sopportare l'idea di rinunciare a Fido o Fluffy, puoi fare alcune cose per aiutare a tenere sotto controllo i sintomi:

  • Tieni il tuo animale domestico fuori dalla tua camera da letto.
  • Cerca di non abbracciare o baciare il tuo animale domestico. Se lo fai, lavati le mani con acqua e sapone.
  • Fai il bagno al tuo animale domestico una volta alla settimana. Spazzolatura e toelettatura spesso possono aiutare a sbarazzarsi di peli. Chiedi a qualcuno che non è allergico di farlo, o assumi un groomer professionista.
  • Mantieni pulite le aree degli animali domestici. Lavare i letti per cani e gatti una volta alla settimana. Se hai un piccolo animale domestico, come un gerbillo o un coniglio, pulisci la gabbia e cambia spesso la lettiera.
  • Vuoto spesso. Cerca un aspirapolvere con un filtro ad aria ad alta efficienza (HEPA).
  • Non dare a dander un posto dove nascondersi. Scambia tappeti per pavimenti in legno e tende in tessuto per persiane in legno o plastica.
  • Ottieni un purificatore d'aria. Se lo lasci il 24-7, può aiutarti a sbarazzarti degli allergeni nell'aria.
  • Vedi un allergologo. Può metterti alla prova per scoprire che tipo di allergia hai. A breve termine, potresti ricevere sollievo con antistaminici e medicinali antiallergici da banco. I colpi di allergia possono aiutare nel lungo periodo.

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Questo articolo è una collaborazione tra ProPublica e The New Yorker. Ottieni il meglio da The New Yorker, nella tua casella di posta. Iscriviti ora.

Le spalle, la schiena e le ginocchia stavano cedendo. Pillole e iniezioni di steroidi non avevano alleviato il loro dolore. Avevano paura dell'intervento. Così, un pomeriggio dello scorso ottobre, due dozzine di uomini e donne, molti dei quali con i capelli bianchi, alcuni appoggiati alle canne, si trascinarono in una sala riunioni del Robson Ranch, una lussuosa comunità di pensionati a Denton, in Texas. Sorseggiando tè freddo e stringendo brochure che promettevano un domani senza dolore, hanno controllato i loro disturbi su un questionario.

Erano lì per vedere una presentazione del Dr. David Greene, che è stato presentato come un “chirurgo ortopedico in pensione”. L'Atlas Medical Center, una clinica locale specializzata nella terapia del dolore, ha ospitato l'evento. Greene, un uomo basso e snello con i capelli raccolti, ignorò il palco e il microfono e si avvicinò al suo pubblico. Dopo aver scaldato la folla con una battuta sulle sue inedite abilità nel golf, Greene si è lanciato nel suo campo di vendite. Una piccola fiala non più grande del palmo della sua mano, ha detto al gruppo, contiene circa 10 milioni di cellule staminali vive, raccolte dalla placenta, liquido amniotico, cordone ombelicale o amnione, la membrana che circonda il feto nell'utero. Iniettato in un'articolazione o colonna vertebrale o somministrato per via endovenosa nel flusso sanguigno, Greene disse ai suoi ascoltatori che quelle cellule potevano alleviare qualunque cosa li affliggesse.

Su uno schermo dietro di lui, Greene mostrava una diapositiva densamente stampata con una “piccola lista” di condizioni che il suo prodotto di cellule staminali poteva trattare: artrite, tendinite, psoriasi, lupus, perdita di capelli, rughe del viso, cicatrici, disfunzione erettile, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia , broncopneumopatia cronica ostruttiva, asma, enfisema, ictus, morbo di Alzheimer, sclerosi multipla, SLA, neuropatia, dolore pelvico, diabete, secchezza oculare, degenerazione maculare, insufficienza renale. E quello era solo un esempio. “Ho bisogno di aggiungere un altro paio di diapositive”, ha detto Greene con una risata.

Greene ha affermato che le cellule staminali amniotiche derivano il loro potere di guarigione dalla capacità di svilupparsi in qualsiasi tipo di tessuto, ma non ha menzionato il fatto che la scienza tradizionale non supporta le sue affermazioni. Inoltre, non ha rivelato di aver perso la licenza per praticare la medicina nel 2009, dopo che gli interventi chirurgici che ha fallito hanno provocato diversi decessi. Invece, ha offerto statistiche brillanti: le cellule staminali amniotiche potrebbero aiutare il cuore a battere meglio, “in media del 20%”, ha detto. “Oltre l'85% dei pazienti beneficia in modo eccezionale del trattamento.”

“I pazienti tornano al centro dicendo:” Posso camminare più lontano, posso respirare più facilmente, posso dormire meglio “”, ha proclamato. “È straordinario i risultati che abbiamo visto negli ultimi anni”.

Nella seconda fila, una donna snella con una giacca a strisce, che era inciampata nell'incontro su una canna di legno, tirò i pugni in aria. “Cellule staminali!” Esultò.


Per più di mezzo secolo, le possibilità rigenerative delle cellule staminali – che il corpo immagazzina per riparare tessuti e organi danneggiati e ripristinare l'apporto di sangue – hanno stuzzicato la comunità medica. I trapianti di midollo osseo per pazienti oncologici, che si basano su cellule staminali del sangue, soddisfano questo potenziale. Ma accanto a trattamenti legittimi e scientificamente provati, è nata un'industria in cui cliniche specializzate offrono rimedi miracolosi da prodotti di cellule staminali mal capiti.

Queste cliniche si stanno moltiplicando negli Stati Uniti. Secondo un conteggio di Leigh Turner, professore associato di bioetica all'Università del Minnesota, nel 2009 c'erano 12 di queste cliniche pubblicitarie per i consumatori; nel 2017, ce ne sono stati più di 700. Le terapie cellulari non dimostrate sono un affare globale di $ 2 miliardi, secondo un recente articolo scritto da Massimo Dominici, il ricercatore capo presso il laboratorio di terapia cellulare dell'Università di Modena e Reggio Emilia, in Italia .

Questa fiorente attività è in gran parte non regolamentata. Tecnicamente, i produttori sono tenuti a presentare terapie con cellule staminali per la revisione come farmaco e a fornire prove della loro sicurezza ed efficacia, ma la Food and Drug Administration degli Stati Uniti non ha applicato la regola in modo coerente. L'ex commissario della FDA, il dott. Scott Gottlieb, ha riconosciuto in un'intervista che l'atteggiamento del laissez-faire dell'agenzia ha facilitato la proliferazione delle cliniche delle cellule staminali. “Questo è un esempio in cui la FDA, per un lungo periodo di tempo, ha preso la discrezione dell'applicazione, quindi il campo è cresciuto”, ha detto. “Quindi diventa difficile intervenire e applicare effettivamente il regolamento.”

Molte cliniche offrono cellule staminali prelevate dal midollo osseo o dal grasso del paziente. Ma sono sfidati da una tecnologia più recente: cellule staminali amniotiche.

La società Greene, R3 Stem Cell, è stata fondata nel 2013. Distribuisce cellule staminali amniotiche a circa 30 cliniche a livello nazionale, che le hanno somministrate a 10.000 pazienti, secondo un opuscolo R3. Gestisce anche il marketing per le cliniche. In un'intervista, Greene ha riconosciuto che i benefici delle cellule staminali amniotiche che ha propagandato al seminario di Robson Ranch si basano su “molte storie di successo”, piuttosto che su studi clinici. “Non rivendico nulla”, ha aggiunto. “Non pretendo che si tratti di un trattamento. Non pretendo che guarisca nulla. Non pretendo che sia una soluzione permanente. Tutto quello che discuto è forse, potenzialmente, le persone possono ottenere alcuni miglioramenti dalla cura delle cellule staminali. “

Un opuscolo della società del Dr. David Greene, R3 Stem Cell, rivela le capacità di guarigione delle cellule staminali amniotiche.

Un vantaggio dei trattamenti con cellule staminali amniotiche è la comodità. Non richiedono ai pazienti di sottoporsi a liposuzione o estrazione del midollo osseo; invece, i produttori raccolgono le cellule dai tessuti donati da donne che hanno recentemente partorito e le cellule vengono quindi congelate e spedite in cliniche. Non è nemmeno necessario un addestramento speciale per somministrare trattamenti amniotici – un infermiere del personale può fare iniezioni – così chiropratici, estetisti e medici di medicina dello sport possono entrare nel campo con relativa facilità. Una procedura come un'iniezione in un'articolazione potrebbe richiedere circa 10 minuti e costare tra $ 5.000 e $ 10.000. Per malattie sistemiche come il lupus, alcune cliniche amministrano anche le cellule per via endovenosa, che può costare più di $ 10.000 a sessione.

Poiché i trattamenti con cellule staminali amniotiche non sono sottoposti agli studi clinici richiesti per l'approvazione della FDA, ci sono pochi dati o ricerche su di essi. La loro efficacia è altamente discutibile e, in un caso in cui i batteri hanno contaminato l'offerta, la mancanza di responsabilità nel settore ha portato a gravi infezioni per una dozzina di pazienti. Un'indagine di ProPublica e The New Yorker ha rilevato medici disonesti che sono stati rifusi come venditori, produttori che si sono ammantati di pseudoscienza e avevano pochi scienziati nel personale e cliniche che offrono trattamenti per patologie come la sclerosi multipla o le malattie renali senza formazione specialistica. Metodi non scientifici, marketing ingannevole, riduzione dei prezzi e disprezzo per il benessere dei pazienti dilagavano nel settore della terapia con cellule staminali amniotiche.


La catena di approvvigionamento per la terapia amniotica inizia e finisce con le persone che si trovano in momenti vulnerabili della loro vita: le cellule provengono da nuove madri e vanno a pazienti con malattie croniche. Alle donne sottoposte a taglio cesareo viene spesso chiesto di donare il proprio tessuto natale poco prima della procedura. Per legge, non possono essere compensati. Le madri che hanno donato i loro tessuti hanno detto a ProPublica e al New Yorker che hanno assunto, o hanno avuto la certezza, che sarebbero state usate per una causa degna e che altrimenti sarebbero state smaltite come rifiuti sanitari. Ma non sono riusciti a ricordare i dettagli del processo di donazione, a causa della foschia del parto.

“Qualcuno è entrato con un modulo mentre ero in travaglio e mi ha chiesto se volevo donare” il cordone ombelicale, ha detto Julie Menge, che ha partorito a Pittsburgh nel 2015. “Ho detto, 'Sicuro!' E non ho idea di cosa ci è successo. “

Le banche dei tessuti raccolgono i tessuti alla nascita per importanti motivi medici. Ad esempio, le cellule staminali del sangue provenienti da cordoni ombelicali possono essere utilizzate nel trattamento di alcuni disturbi del sangue, come la leucemia. Le placentas possono essere trasformate in medicazioni per ferite, tra cui innesti chirurgici e bende per le persone che hanno subito un intervento chirurgico oculare. Altre donazioni, tuttavia, trovano la loro strada per i produttori commerciali di cellule staminali amniotiche, che li vendono a un ripido markup.

I pazienti stanno facendo una scommessa costosa. Uno specialista di revisione assicurativa di 66 anni, che ha chiesto di non essere nominato per motivi di privacy, ha sofferto costantemente di artrite su entrambe le ginocchia, ma voleva evitare un intervento di sostituzione. Dopo aver partecipato a un seminario a Irving, in Texas, ospitato – come quello al Robson Ranch – dall'Atlas Medical Center, ha prenotato un appuntamento all'Atlas a novembre 2017.

Lì, il personale le ha detto che il fornitore stava offrendo uno sconto che avrebbe abbassato il suo costo a $ 7.300 per iniezioni in entrambe le ginocchia. “Si stavano comportando così scioccati, uno di loro ha detto:” Non ho mai visto uno sconto così alto prima “, ha ricordato. “Ero così credulone.”

Ha ricevuto un'iniezione in ciascun ginocchio e è tornata ogni due mesi per un controllo. “Mi hanno fatto compilare questo modulo ogni volta per registrare il mio livello di dolore, ed era quasi 10 ogni volta”, ha detto. Il personale le assicurò che sarebbe migliorata entro sei mesi, ma le sue ginocchia non miglioravano.

Alexandra Schnee, una chiropratica di Atlas che ha presentato Greene all'evento Robson Ranch, ha difeso il trattamento. “Come con qualsiasi procedura, ci saranno pazienti che hanno successo e altri che non lo fanno”, ha detto in una email. “Abbiamo molti più pazienti che hanno sperimentato miglioramenti con questa terapia.”

La paziente ha annullato il suo ultimo appuntamento. “Dopo sei mesi, ero piuttosto soddisfatto”, ha detto.


Quando la maggior parte delle persone sente le parole “cellule staminali”, la prima cosa che viene spesso in mente sono gli embrioni. Le cellule staminali embrionali sono davvero meravigliose: possono evolversi in tutti i tipi di cellule del corpo. Ma il loro potere è fugace. Quando un feto è completamente formato, le sue cellule staminali sono stratificate: le cellule staminali che formano il sangue possono produrre sia i globuli bianchi che quelli rossi, ad esempio, ma non si trasformano naturalmente in pelle. Le cellule staminali della pelle possono rigenerare i vari strati di pelle, ma non daranno origine a una nuova cellula cerebrale. Solo in un laboratorio, con modificazioni genetiche, gli scienziati possono ottenere cellule staminali differenziate per riacquistare le capacità embrionali.

I prodotti con cellule staminali amniotiche sono fatti esclusivamente da tessuti legati al parto, non da cellule embrionali. Il consenso scientifico è che potrebbero essere in grado di trasformarsi in una gamma limitata di tipi di tessuto – ovvero ossa, grasso e cartilagine – ma non possono trasformarsi in fegato, cuore o cellule cerebrali, per esempio. Anche se una simile trasformazione fosse possibile, gli scienziati non sanno come potrebbe accadere o cosa potrebbe innescarla. Fino a quando non sarà dimostrata questa capacità rigenerativa, alcuni ricercatori affermano che queste cellule del tessuto del parto non dovrebbero essere chiamate cellule staminali.

Tuttavia i fornitori di trattamenti con cellule staminali amniotiche spesso attribuiscono ai loro prodotti tutti i poteri delle cellule staminali embrionali, meno le questioni etiche associate alla derivazione delle cellule dagli embrioni nella fase iniziale. Nel suo discorso al Robson Ranch, Greene ha offuscato la distinzione tra cellule staminali embrionali e amniotiche, dicendo: “Penso a una cellula staminale come una lavagna vuota, una cellula principale che non ha preso la decisione di ciò che vuole specializzarsi”. Le cellule che commercializza “possono trasformarsi in qualsiasi cosa clinicamente abbiamo bisogno che diventino”, ha detto.

Questa affermazione è “semplicemente non vera”, ha affermato Jeanne Loring, direttrice del Center for Regenerative Medicine presso lo Scripps Research Institute e direttore scientifico di Aspen Neuroscience. “Se una cellula staminale di un organo viene messa in un altro, come una placenta o una cellula del cordone ombelicale in un ginocchio, morirà. Non può diventare qualcos'altro. “

Greene ha riconosciuto che la maggior parte dei pazienti non capisce la differenza tra embrioni e altri tipi di cellule staminali e che il linguaggio che usa nei suoi seminari è in gran parte guidato da ricerche di mercato. “Quando guardi cosa scrivono le persone sul web,” cellula staminale “è la frase chiave n. 1”, mi ha detto. “Questa è la parola chiave che il pubblico in America comprende.”

Greene in seguito ha citato un articolo del 2017 di uno studio cileno come prova che le cellule staminali amniotiche potrebbero aiutare i pazienti con insufficienza cardiaca. Nello studio, 15 pazienti hanno ricevuto cellule derivate dal cordone ombelicale e hanno visto un miglioramento della quantità di sangue pompato ad ogni battito cardiaco. Il Dott. Steven Nissen, presidente del dipartimento di medicina cardiovascolare della Cleveland Clinic, ha esaminato lo studio della ProPublica e della richiesta del New Yorker e ha osservato che il processo era “minuscolo” e “è così preliminare (e francamente limitato nella qualità) che no sono possibili conclusioni. ”Ha aggiunto che i risultati cileni non erano stati riprodotti, mentre altri studi erano stati negativi. “Questa NON è una giustificazione per la somministrazione commerciale di cellule staminali”, ha detto.

Al seminario di Robson Ranch, Schnee, il chiropratico Atlas, ha riprodotto un filmato di notizie su uno studio in due parti a Stanford e all'Università di Pittsburgh in cui le cellule staminali venivano usate per curare i pazienti con ictus. Mostrava una donna che aveva perso gran parte della sua funzione degli arti sollevando il braccio sopra la sua testa con un'espressione di timore reverenziale. Ma le cellule utilizzate nello studio di Stanford – che la clip chiamava “cellule staminali adulte modificate” – non sono state prelevate dal tessuto amniotico. Invece, lo studio ha utilizzato cellule del midollo osseo che erano state coltivate in un laboratorio, geneticamente modificate per essere più potenti e quindi consegnate con un ago in un punto selezionato con precisione nel cervello.

Il dott. Gary Steinberg, presidente della neurochirurgia della Stanford University, ha condotto gli studi e ha sviluppato terapie con cellule staminali per i pazienti con ictus da due decenni. Quando gli è stato detto come è stata usata la clip sul suo studio, ha detto che non ci sono prove per dimostrare che i prodotti a base di cellule amniotiche siano utili. “Purtroppo non ho alcun controllo sul modo in cui queste clip vengono utilizzate”, ha detto Steinberg. “Non ne sono felice.” Ha aggiunto, “Sono un sostenitore di prove ponderate e controllate, e non lo sapranno mai, a meno che non facciamo prove controllate, se funziona.”

Un video promozionale sul canale YouTube di R3 Stem Cell include clip di esperti medici utilizzati senza il loro consenso.

Steinberg non è l'unico accademico il cui lavoro è stato distorto per promuovere i prodotti Greene. Un video su YouTube di R3 Stem Cell include filmati di David Schaffer, direttore del Stem Cell Center dell'Università della California, Berkeley, che parla di medicina rigenerativa. Schaffer ha dichiarato a ProPublica e The New Yorker di non aver mai sentito parlare di R3 e di non lavorare con il tessuto amniotico. “Quel filmato non è stato incluso con il mio consenso”, ha detto. “Sarei sospettoso del business.”


Il principale fornitore di Greene è la Utah Cord Bank, a Sandy, Utah, che è stata fondata nel 2005 come struttura privata in cui i clienti pagavano per conservare il sangue del cordone ombelicale e altri tessuti alla nascita prelevati dai loro bambini per essere utilizzati, tra le altre ragioni, se il bambino o un fratello aveva un disturbo del sangue. Per anni, il sito web della banca si è vantato di “prezzi netti”, pubblicizzando la “tariffa di stoccaggio annuale più bassa della nazione”.

Intorno al 2016, la banca ha iniziato a produrre due prodotti con cellule staminali amniotiche, denominati StemShot e StemVive. (StemShot fu in seguito ribattezzato Stemii.) Sebbene la banca continuasse a conservare i tessuti alla nascita, le cellule staminali amniotiche divennero presto il suo principale produttore di denaro.

La Utah Cord Bank è stata co-fondata da un uomo di nome Eliott Spencer, che ha conseguito un dottorato in biochimica presso la Brigham Young University. Quando la banca ha iniziato a produrre StemShot e StemVive, Spencer era l'unico scienziato del team di gestione dell'azienda e l'unica persona che conosceva la ricetta per realizzare i prodotti, secondo due ex dipendenti che parlavano a condizione di anonimato. Spencer ha dichiarato in una e-mail che la banca ha ora “più di uno scienziato e molti tecnici, oltre a più persone che sanno procurarsi, elaborare e confezionare in sicurezza i nostri prodotti”.

Spencer ha affermato che lui e sua moglie, Carlee, “attualmente lavorano fianco a fianco come co-fondatori e presidenti dell'azienda”. Secondo la sua pagina LinkedIn, Carlee ha una laurea in grafica del design. Ex insegnante di religione giovanile volontaria, si era inizialmente unita alla compagnia di Spencer come assistente di laboratorio e, l'anno successivo, è diventata vicepresidente esecutivo e direttore degli appalti. L'amministratore delegato della banca, Leigh Kimball, afferma sulla sua pagina LinkedIn che la società produce “cellule staminali organiche al 100%” ed è “sulla buona strada per raddoppiare le dimensioni nel 2019 a $ 20 milioni”. Ha una laurea in giornalismo.

Amici ed ex dipendenti hanno descritto Spencer come un mago del computer che ha estratto bitcoin nel suo tempo libero. Lo hanno anche ritratto come un libertario che non ama la regolamentazione del governo e può essere parsimonioso per colpa. Lo scorso novembre, si è dichiarato colpevole di un reato per cattiva condotta criminale dopo aver tentato di uscire da un parcheggio dell'aeroporto senza pagare una tassa di parcheggio di $ 18. Secondo un deposito giudiziario, ha causato danni per $ 3,755 al cancello del parcheggio, che ha accettato di pagare. Ha detto nella sua e-mail che non crede di essere responsabile del danno e che l'incidente “non è in alcun modo indicativo di gravi difetti nel mio personaggio”.

Addetti ai lavori del settore e i due ex dipendenti hanno affermato che una placenta dovrebbe produrre tra le due e le quattrocento fiale di cellule staminali amniotiche. La Utah Cord Bank avrebbe raccolto fino a 800, hanno detto gli ex impiegati. Inoltre, secondo gli ex dipendenti, realizzare una fiala singola costa meno di $ 50, che viene poi venduto a una clinica o un distributore per circa $ 1.000.

Spencer ha anche usato sostanze chimiche e reagenti scaduti nel suo laboratorio, secondo due ex impiegati. Nel gennaio 2018, la FDA ha inviato un ispettore alla Utah Cord Bank per verificarne la conformità con le normative sulle operazioni di laboratorio, secondo il database FDAzilla, che tiene traccia delle ispezioni. Dopo che l'ispettore ha comunicato alla società che sarebbe arrivata un lunedì, i lavoratori hanno trascorso il fine settimana precedente a sbarazzarsi dei materiali scaduti, hanno detto due ex dipendenti. In una dichiarazione al New Yorker, Spencer ha negato di aver mai usato sostanze chimiche o reagenti scaduti nel suo laboratorio. La banca ha superato l'audit.

Spencer ha affermato che la Utah Cord Bank ha un record di sicurezza perfetto e non è mai stata citata per carenze dalla FDA. “Con decine di migliaia di trattamenti spediti in tutto il mondo e senza eventi avversi gravi segnalati, UCB ha aiutato molte persone a superare le loro sfide di salute”, ha detto. “Purtroppo, questo non si può dire per così tanti altri in questo spazio.”


Sul suo sito web, la Utah Cord Bank pubblicizza i suoi prodotti come contenenti “giovani cellule multipotenti” che possono trasformarsi in molti tipi di tessuto. In genere, esso e altri produttori spediscono cellule staminali amniotiche criogenicamente conservate in uno studio medico, dove vengono scongelate prima di essere iniettate in un paziente. Ma nonostante lo sforzo di preservare le cellule, la ricerca suggerisce che molti di loro non sopravvivono. Le cellule morte, una volta iniettate, non hanno alcun effetto; il corpo li scompone.

“Per la maggior parte di questi prodotti, non sono rimaste molte cellule sane”, ha affermato Daniel Kuebler, preside della School of Natural and Applied Sciences della Franciscan University di Steubenville, Ohio. Kuebler ha testato prodotti amniotici per produttori tra cui la Utah Cord Bank, ma ha rifiutato di commentare qualsiasi prodotto specifico, affermando che i suoi contratti lo legavano alla riservatezza. Anche se ci sono alcune cellule che sono ancora vive dopo il disgelo, “Ho difficoltà a farle crescere”, ha detto Kuebler. “Solo perché sono vivi non significa che non stiano morendo”.

La dott.ssa Lisa Fortier, ricercatrice presso la Cornell University e consulente per un'azienda che vende prodotti per tessuti alla nascita, ne ha testato nove da quattro produttori – Utah Cord Bank non era uno di questi – e non ha trovato cellule vive. È “molto improbabile” che la membrana amniotica “funzioni come un prodotto di cellule staminali”, ha detto. Fortier e Kuebler hanno affermato che potrebbero esserci altre proteine ​​nei prodotti che potrebbero in qualche modo risvegliare il sistema immunitario o ripristinare i tessuti, il che potrebbe spiegare i benefici riportati da alcuni pazienti, ma non ci sono abbastanza dati per saperlo con certezza.

Greene ha fornito a ProPublica e The New Yorker due analisi di laboratorio sui prodotti della Utah Cord Bank. Entrambi hanno dimostrato che fino al 42% delle cellule nelle fiale testate erano vive. Un'analisi, condotta da Kuebler, ha contato circa 600.000 cellule vive nella fiala. Sono molto meno dei 10 milioni di cellule staminali vive citate da Greene al seminario. I test non hanno inoltre indicato se le cellule viventi fossero cellule staminali o un altro tipo di tessuto. “C'è una buona probabilità che la maggior parte di queste cellule non siano cellule staminali”, ha affermato Paul Knoepfler, professore di biologia cellulare e anatomia umana presso l'Università della California, Davis, dopo aver esaminato i rapporti inviati da Greene. “La maggior parte potrebbe essere fibroblasti” – cellule del tessuto connettivo – “o altre cellule inutili”.

Nella sua pubblicità, la banca del cavo presenta testimonianze dei dipendenti sull'eccellenza dei suoi prodotti. Eliott Spencer ha affermato che “quasi tutti” dei dipendenti della banca “hanno utilizzato i nostri prodotti per trattare il dolore alla spalla, il dolore al ginocchio e altro” e “sperimentato i benefici”. I due ex dipendenti della Utah Cord Bank hanno descritto “feste di sparatoria” in cui al personale sono state consegnate fiale del prodotto per uso personale. Secondo un ex dipendente, il fratello di Spencer “sarebbe entrato e avrebbe fatto pressioni IV sulle persone”. In una dichiarazione al New Yorker, Spencer ha negato che fossero avvenute “feste di sparatorie”. Utah Cord Bank in seguito ha negato ulteriormente qualsiasi “trattamento IV non autorizzato o non sicuro” da parte di suo fratello. L'altro ex dipendente ha dichiarato di essere preoccupato per i metodi di produzione segreti di Spencer e preoccupato che le cellule amniotiche non fossero adeguatamente testate per le malattie. Ha detto che avrebbe preso la sua dose in bagno e l'avrebbe spazzata via.


In una giornata nuvolosa a novembre 2017, un uomo di 90 anni di nome Norman Graf, uno dei 27 milioni di americani che soffrono di artrite, ha partecipato a un seminario presso l'Holiday Inn a Bismarck, nel Dakota del Nord, ospitato da West2North Medical Solutions. West2North non fa parte della rete di Greene, ma è anche fornita dalla Utah Cord Bank. Dean Jones, un chiropratico proprietario di West2North, ha assicurato al pubblico del seminario che le cellule staminali amniotiche alleviano il dolore artritico. Graf in seguito disse a sua figlia, Libby Graf, che aveva programmato di tornare a casa e pensare a un'iniezione di cellule staminali, ma il personale della clinica lo convinse a farlo immediatamente.

“Mi stava dicendo che era andato a farmi un'iniezione per $ 5.400 e io, tipo, cosa?“Ha raccontato Libby. Le capacità cognitive di suo padre sono diminuite con l'età e “è ovvio che non ha abbastanza mezzi per prendere questa decisione”, ha detto.

Jones ha dichiarato in una e-mail che, mentre la riservatezza gli impedisce di commentare pazienti specifici, la clinica “non” convince “nessuno a eseguire immediatamente una procedura. Spieghiamo appieno le diverse opzioni e i vantaggi e consentiamo al paziente di decidere. “Tutti i pazienti firmano moduli di consenso e ci viene detto che non esiste alcuna garanzia che la terapia li aiuterà, Jones ha detto.

Graf disse a sua figlia che le sue condizioni non erano migliorate. Eppure aveva intenzione di tornare indietro, perché la clinica gli aveva promesso uno sconto – a $ 3,600 – per un secondo colpo. Libby lo persuase a non andare. L'altra figlia di Graf, Jodi Jacobson, si è lamentata con il procuratore generale del Nord Dakota, così come altri pazienti, spingendo un'indagine di stato. A maggio, West2North ha accettato di rimborsare $ 19.733 a Graf e altri tre pazienti e di essere “permanentemente obbligato a impegnarsi in iniezioni di cellule staminali” che non rispettano le regole della FDA, ma ha negato qualsiasi violazione della legge statale.

Una pagina del sito web West2North afferma che i pazienti sottoposti a terapia con cellule staminali “generalmente sperimentano tempi di recupero molto più rapidi, senza tutti gli effetti collaterali persistenti”.

Spencer ha dichiarato che la Utah Cord Bank è stata contattata dal procuratore generale del North Dakota per un medico, ma non è stata oggetto di indagine. “Siamo stati gravati e turbati dalle affermazioni fatte da alcuni medici che usano i nostri prodotti”, ha detto.

West2North non poteva stare lontano dal redditizio mercato delle cellule staminali. A partire da febbraio 2019, il sito web della clinica ha dichiarato: “Le cellule staminali del midollo osseo saranno presto disponibili”. Jones ha affermato che il procuratore generale dello stato è stato informato di questo piano e non ha obiettato.

Il Nord Dakota sta ancora esaminando la questione, secondo l'assistente del procuratore generale Parrell Grossman. “Non abbiamo approvato nulla”, ha detto.


Jones ha dovuto affrontare una regolamentazione più severa dallo stato del Nord Dakota rispetto a quella della FDA. Quasi 15 anni fa, la FDA ha stabilito regole sull'uso dei tessuti umani. Se il tessuto era “minimamente manipolato” e utilizzato nello stesso modo in cui funzionava nel corpo, non aveva bisogno dell'approvazione della FDA come farmaco. Tuttavia, se le cellule venissero modificate in un laboratorio o avessero avuto un nuovo scopo – come usare le cellule della placenta per curare una malattia del cervello – sarebbero considerate un farmaco e dovrebbero essere sottoposte a revisione della FDA.

Il problema è che l'agenzia ha lasciato ai produttori la decisione a quale gruppo appartenessero i loro prodotti. Cercare l'approvazione della FDA comporta l'esecuzione di più prove umane, che possono costare centinaia di milioni di dollari. Non vi è stato alcun incentivo per i produttori di cellule staminali a sottoporre i loro trattamenti a questo processo, quindi hanno assunto la posizione che i loro prodotti non contavano come farmaci.

La FDA raramente non era d'accordo con la loro posizione. Dal 2010 al 2017, l'agenzia ha inviato lettere di avvertimento a solo sette delle centinaia di aziende che hanno effettuato o commercializzato trattamenti con cellule staminali, secondo un conteggio di lettere nel database della FDA. L'agenzia ha dichiarato di non poter confermare il numero esatto perché “non mantiene elenchi di azioni per prodotto”.

All'inizio del 2010, l'agenzia ha deciso di emanare linee guida più rigorose sull'uso dei tessuti umani. Ma non è stato fino a novembre 2017 che le linee guida sono state aggiornate, chiarendo che molti prodotti tissutali, comprese le cellule staminali amniotiche, devono essere caratterizzati come farmaci. La FDA ha dato alle cliniche altri tre anni – fino al 2020 – per conformarsi. (Nel frattempo, l'agenzia continua a inviare lettere di avvertimento a più società.)

Gottlieb, ex commissario della FDA, ha dichiarato di essere deluso dal fatto che, durante questo periodo transitorio, poche aziende abbiano presentato i loro prodotti alla FDA per l'approvazione come farmaci. “Ci sono letteralmente centinaia di cliniche e alcune sono impegnate in azioni molto rischiose”, ha detto. “Stanno attraversando la linea”.

Gottlieb ha riconosciuto che l'agenzia non ha le risorse per seguirle tutte in una volta. Ha detto che la FDA darà la priorità alle cliniche che offrono le procedure più rischiose, come iniezioni nell'occhio e nel midollo spinale. Il 5 marzo, poche settimane dopo la nostra intervista, Gottlieb ha annunciato le sue dimissioni. Non è ancora chiaro se il suo successore manterrà il suo impegno a reprimere l'industria delle cellule staminali.


Greene, che ha 50 anni, viaggia in tutto il paese per tenere seminari, attirando pazienti con il suo amichevole scalpiccio. Il suo sito Web, R3stemcell.com, collega i pazienti alle cliniche, denominati “Centri di eccellenza”, che hanno firmato contratti con lui.

Greene arruola i medici in quelle cliniche per offrire trattamenti con cellule staminali amniotiche. Le cliniche pagano a Greene almeno $ 495 per unirsi alla sua rete, altri $ 495 al mese e $ 75 per ogni potenziale paziente che arriva attraverso il suo sito Web, secondo un opuscolo.

Greene tiene regolarmente sessioni di formazione a Las Vegas per potenziali fornitori. Su un altro sito Web R3, otto “top provider e leader del settore” sono elencati come trainer. Includevano un “Esperto di medicina orientale funzionale” che non ha una laurea in medicina, un “esperto di biologia” che è il presidente di una società di consulenza di forniture chirurgiche e non ha formazione scientifica, e un medico del dolore che una volta era disciplinato dal Texas Commissione medica per cure inadeguate di due pazienti che hanno ricevuto stimolatori del midollo spinale.

Tra i medici più recenti a far parte della rete di Greene c'è il dott. Prabhat Soni, che gestisce uno studio privato in una casa a Brooklyn, New York. Nell'area di attesa della clinica, i banner pubblicizzano “O-shot” e “P-shot” per la disfunzione erettile, promettendo di “ringiovanire la tua vita sessuale e il tuo matrimonio”. Un altro banner, che porta il logo di Greene, pubblicizza “terapie cosmetiche con cellule staminali : efficaci procedure rigenerative per lifting, restauro dei capelli e miglioramento della cicatrice! ”

Sopra: la clinica del Dr. Prabhat Soni è gestita da una casa a schiera di Brooklyn. Sotto: banner promozionali in mostra nella hall dell'ufficio di Soni.
(Demetrius Freeman per ProPublica)

Soni mi ha detto che offre procedure che utilizzano cellule staminali grasse da circa un decennio. Si è unito alla rete di Greene, alla fine del 2018, perché i trattamenti amniotici erano una proposta di valore migliore, ha detto. “Per le cellule adipose, devi intorpidire il paziente, eseguire la liposuzione per assumere grasso, quindi elaborare il grasso. Possono volerci tre ore. Per le cellule amniotiche, prendi semplicemente la fiala tra le mani e la riscaldi, quindi puoi andare. Ci vogliono 10 minuti. ”Ad ogni modo, Soni addebita $ 5.000 per un'iniezione e $ 10.000 per il trattamento endovenoso.

Mi ha detto che vede i pazienti per trattamenti con cellule staminali circa una volta al giorno e che le cellule staminali possono lavorare per qualsiasi disturbo noto all'umanità. “Fanno tutto”, ha detto Soni, “perché le cellule staminali sono nostre amiche”. Alla domanda sul perché non avevano sostituito tutte le altre medicine, Soni ha accusato una cospirazione dell'industria farmaceutica, dicendo: “perché allora le aziende farmaceutiche moriranno. ”

Soni mi ha messo in contatto con Joseph Longo, un 72enne che ha sviluppato l'artrite alle ginocchia dopo decenni di lavoro come ballerino e istruttore di ballo. Lo scorso dicembre, Longo ha pagato a Soni $ 12.000 per due iniezioni, una per ciascun ginocchio. Quando si svegliò la mattina dopo, disse, si sentì “un po 'diverso. Non così forte, non tanto dolore. ”Quando ci incontrammo, due mesi dopo, Longo zoppicava leggermente, ma disse che il suo ginocchio sinistro continuava a sentirsi un po 'meglio.

Soni disse a Longo che erano necessarie altre tre iniezioni per avvertire una differenza significativa, ma, all'inizio di maggio, Longo aveva deciso di non cercare ulteriore trattamento, dicendo che il suo ginocchio sinistro non era più migliorato. “Non credo che le proprietà rigenerative stessero accadendo”, ha detto Longo.

Earlier this year, Soni’s Web site displayed the names and faces of a team of clinicians, including a cardiologist, a cosmetologist, a neurologist, and a urologist. None of them were listed on New York State’s license look-up page, and their photos were traced back to stock photo websites.

When initially asked about these specialists, Soni said, “They are all seeing patients for me” and changed the subject. After ProPublica and The New Yorker expressed doubts about the clinicians’ existence to Soni, the names and photos vanished from the website.

A promotional flyer advertising Soni’s services.

In a biography on his website, Soni said that he is an assistant clinical professor at NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. When asked if he was still affiliated with the hospital, Soni said he was in the pulmonary division, asserting inaccurately, “I’m the chief of department.”

The hospital said that Soni’s assistant professorship ended in December 2017, and he no longer has a position there. After ProPublica questioned him, Soni updated his website to reflect that he no longer works at the hospital. Greene said he dropped the doctor from the R3 network.

Soni expressed confidence that his stem cell practice is poised to grow. “Someday I will be on TV,” he said. “So many people will come.”


For some patients, stem cell treatments have been disastrous. Last July, Dorothy O’Connell, an 89-year-old grandmother living in Brazoria, Texas, went to see Sammy Tao, a chiropractor offering stem cell therapy. She had read about him in a newspaper piece by Gin Crawford, a local columnist who, when not sharing recipes for strawberry sheet cakes or tips for opening pickle jars, regularly extolled amniotic stem cell treatments and recommended Tao’s clinic as a local option for her readers.

Tao assured O’Connell that stem cells could help her arthritic shoulders and back, said O’Connell’s daughter Elaine Dilley, who took her to the appointment. “He told her that her life would change, that she could go back to being herself again,” Dilley recalled. That prospect seemed worth the $12,250 price.

On Aug. 9, a nurse practitioner at the clinic injected stem cells in both of O’Connell’s shoulders, according to her daughter and court documents. The following month, O’Connell returned for injections in her spine. Three days later, she called the clinic complaining of severe back pain and muscle spasms. Dr. Omar Vidal, a pain management physician who worked with Tao, prescribed a muscle relaxant and Tylenol.

Tao had said that O’Connell might feel under the weather for a few days. But she kept getting worse. “I was scared I was hurting her when I moved her, because, every time you would touch her, she would scream, she was in so much pain,” Dilley said.

Finally, Dilley called an ambulance. The local hospital had her mother flown to Baylor St. Luke’s Medical Center in Houston, because blood tests showed that she had sepsis. O’Connell’s kidneys were failing and her body was shutting down.

Amniotic stem cells are unlikely to cause major complications if they’re clean, but the ones injected into O’Connell were contaminated with bacteria, according to the U.S. Centers for Disease Control and Prevention. The product Tao’s team used was made from umbilical cord blood and came from a privately held distributor in California, called Liveyon. At least 11 other patients across Texas, Florida and Arizona were also infected with various strains of bacteria, including E. coli and E. cloacae, and hospitalized after being treated with contaminated cells from Liveyon. Under pressure from the FDA, Liveyon recalled the product.

Amniotic stem cells injected into Dorothy O’Connell (shown here with her daughter Elaine Dilley) were contaminated with bacteria.
(Scott Dalton for ProPublica)

Liveyon’s ads feature a dignified looking doctor with graying hair and piercing blue eyes telling patients about the benefits of stem cells. He shows one woman a glowing blue vial, and a narrator declares that the stem cells will provide “a new standard of living, free of pain and limitation.”

The doctor is Dr. Alan Gaveck, the company’s director of education. Gaveck used to work as a podiatrist, in Arizona, but, in 2007, the state’s medical board put him on probation after he bungled a foot surgery and the patient had to have a toe amputated. “I felt horrible at the time and still do to this day that the patient suffered such a loss,” Gaveck said. He acknowledged that he is not trained in stem cell biology. His “relevant experience,” he said, “has been learned through eight years of being immersed in the industry and daily reading of journal articles related to regenerative medicine.”

Liveyon’s founder and chief executive officer, John Kosolcharoen, pleaded guilty in 2016 to paying illegal kickbacks as part of a scheme to steer prescriptions for military members covered by TRICARE, the U.S. military’s health care program, to specific pharmacies. He is awaiting sentencing.

Kosolcharoen readily acknowledged the felony conviction, saying that he got tripped up by a change in the law. He blamed the contaminated stem cells on his supplier, a San Diego-based manufacturer called Genetech. Once the FDA contacted Liveyon, it immediately cut ties with Genetech, he said. Genetech’s president, Edwin Pinos, could not be reached. His company’s San Diego office has been closed.

O’Connell spent two weeks at St. Luke’s and five more in a rehabilitation center. “My mother used to be able to wash her car, mow the yard, cook,” Dilley said. “Now she can barely get down the steps.” O’Connell has a lawsuit against Liveyon, Genetech, Vidal and Tao pending in a Texas district court. Tao and Vidal denied all allegations in court filings and said that they weren’t responsible for O’Connell’s injuries. Tao’s lawyer declined to comment and Vidal didn’t respond to a request for comment.

Crawford, the local newspaper columnist, said she was upset to hear of O’Connell’s infection. “I’ve been sick about this whole thing,” she said. “My whole intent was to help people, not harm people.” In a March column, Crawford told her readers that she no longer recommends Tao’s clinic.

Now Liveyon is making its own product, from umbilical cords that it buys from a public cord bank, Kosolcharoen said. The bank, which he declined to identify, sells donated cords that don’t meet FDA standards for treatment of blood disorders, he said. Liveyon, he noted, uses them for a different purpose — to create stem cell products. He called the new treatment “clinical trial grade” and said that Liveyon plans to start trials to prove its safety and benefits. But, even before conducting trials, Liveyon is already marketing the product, which it calls Pure, with the tagline “The Pure Feeling of Healing.”


In his talk at Robson Ranch, Greene assured his listeners that the FDA supports regenerative medicine. “They’ve realized that there are clinical uses now,” he said. He also warned against what he called “endgame surgery,” telling his audience, “You can’t go back from a spinal fusion or knee replacement.”

Greene knows firsthand how dangerous surgery can be. After earning his bachelor’s and medical degrees, at the University of Virginia, Greene began working as an orthopedic surgeon, in Arizona, in 2004. By 2007, he was earning more than $400,000 a year, but the outcomes of his surgeries were dire. From 2005 to 2007, he botched at least a dozen of them, the Arizona Medical Board later found.

In April 2005, a 35-year-old U.S. Air Force master sergeant, James DeJong, came to Greene complaining of back pain, according to court filings. DeJong left Greene’s operating room as a paraplegic. “I wouldn’t buy a bottle of water from him if I was lost in the Sahara Desert,” DeJong said in a recent email.

In January 2006, Greene operated on 78-year-old Lola Ollerton for what was supposed to be a routine surgery. Her five daughters sat in the waiting room with their father, joking and “talking about history, about when our parents started dating,” until they were called into a conference room, said one of Ollerton’s daughters, Peggy Archuleta. Greene then told them that “there was a complication,” another daughter, Susan Fuller, recounted. “He then said that she had died. My eldest sister, Pam, said — and I will never forget this — ‘You mean to tell me that our mother’s death was a complication?’” Besides her husband and daughters, Ollerton left behind 28 grandchildren and 46 great-grandchildren.

Four more of Greene’s patients died in that two-year period. Others suffered from infections, meningitis, excessive bleeding and permanent injuries such as a dropped foot. Alarmed by the “sheer volume of cases” and Greene’s “continued insistence that he made no mistakes in the care of his patients,” the Arizona Medical Board revoked his license in 2009.

Inundated with 14 malpractice lawsuits, Greene filed for bankruptcy that year. His insurance settled most of the cases. The Ollerton family received a six-figure settlement, the filings show.

Greene said he had “great outcomes” as a surgeon and the same rate of complications as other doctors who haven’t been sanctioned. He also said that he settled the lawsuits because he couldn’t afford to fight them in court. “I had a disagreement with the medical board that went on, and I ran out of money.” Greene said that several board certified doctors testified on his behalf, and these incidents are not relevant to his work today.

He defended his continuing use of the honorific “Dr.,” likening himself to a television personality. “Well, what about Dr. Phil?” he asked. The loss of his license, he said, “doesn’t take away the fact that I did a fellowship and a six, seven year residency. … But I just hate that we’re even talking about this because I’ve been through it, all these malpractice things, but, you know, my life is very, very different now.” He asserted that none of the stem cell patients in his network have suffered major complications from their treatments.

After the lawsuits, Greene returned to school and got an MBA at Arizona State University. Then he launched his second act, in stem cells. He was barred from practicing medicine, but he could still profit from it.

Schnee, the chiropractor who introduced Greene at Robson Ranch, said that she was unaware of Greene’s disciplinary record when he spoke there. After learning of it from ProPublica and The New Yorker, Atlas cancelled all seminars with him, she said.

Archuleta, whose mother died in Greene’s operating room, was quiet on the phone as she heard about his new business. “I hope he is remorseful and he’s taking decent care of people in some other line of work,” she said. “But if he’s not changed, if he still disregards the truth and is harming people, then he needs to be stopped. Someone needs to stop him again.”

Jess Ramirez, Katie Zavadski and Alex Mierjeski contributed reporting and research to this article.

Clarification, May 24, 2019: In a call with The New Yorker prior to the publication of this piece, Dr. Eliott Spencer denied using expired chemicals and reagents in his lab. He further denied the existence of “shoot-up parties” as described in the piece. Due to an error by The New Yorker, these denials were omitted in the original version of this piece. Utah Cord Bank was not asked whether Spencer’s brother performed IV pushes; the Cord Bank subsequently addressed this.

Clarification, May 8, 2019: This story has been updated to clarify the circumstances under which Liveyon says it buys umbilical cords from a public cord bank.

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Un dottore reale che ha confessato una serie di errori medici che hanno portato alla morte di un grande banchiere della città è quello di mantenere il suo lavoro dopo che un tribunale ha stabilito che non rappresentava alcun rischio per i pazienti.

Il dottor Peter Wheeler, 68 anni, che era un medico privato della principessa Diana, fuggì con un avvertimento scritto.

I cani da guardia della salute hanno affermato che i suoi fallimenti si sono verificati nel “contesto di un singolo paziente in una carriera altrimenti esemplare”.

Wheeler è stato accusato di cattiva condotta professionale per le affermazioni della famiglia di Stefanos Vavalidis secondo cui è stato “lentamente avvelenato da flebo, per flebo” per un periodo di 11 anni da un farmaco anticancro potenzialmente tossico.

Il padre sposato di due figli aveva inizialmente trattato correttamente la psoriasi con il metotrexato farmacologico prescritto da un dermatologo nel 1999.

Wheeler ha assunto il trattamento nel 2003 e offre al finanziere di successo 23 ripetute prescrizioni senza studiare le linee guida per la prescrizione.



Un tribunale ha affermato che il dottore ha goduto di una carriera “esemplare”

Il GP non ha inoltre richiesto a Vavalidis di sottoporsi a test per monitorare l'effetto del farmaco sul suo fegato quando è stato ripetutamente colpito dalla malattia e con una conta delle piastrine nel sangue a 67 quando la conta normale è 150.

Il finanziere, ex direttore della National Bank of Greece che viveva a Chelsea, ha subito un grave danno al fegato e si dice che abbia “sofferto gravemente”.

Quando il suo sistema immunitario iniziò gradualmente a spegnersi, trovò difficile salire le scale e dovette montare una rampa per la sua casa per le vacanze in Grecia.

Alla fine si è ammalato in vacanza in famiglia ad Atene nel maggio 2015, dove gli è stata diagnosticata una malattia del fegato, cirrosi, insufficienza epatite, insufficienza progressiva del midollo osseo e sanguinamento gastrointestinale acuto.

È stato riportato in aereo nel Regno Unito in aereo, ma è deceduto all'University College Hospital di Londra nel gennaio 2016 all'età di 69 anni.

I test hanno mostrato che era morto di cirrosi epatica dopo aver subito tossicità da metotrexato.



Il dottor Wheeler ha commesso “errori persistenti e ripetuti”, ha stabilito un tribunale

Al Medical Practitioners Tribunal Service, a Manchester, Wheeler, da Belgravia, Londra ha dovuto essere colpito dopo essere stato dichiarato colpevole di accuse di cattiva condotta con il General Medical Council.

Era stato dal Consiglio di “arroganza e sicurezza” durante il trattamento del signor Vavalidis, che era stato suo paziente dal 1984.

Ma un panel disciplinare ha affermato che l'idoneità di Wheeler alla pratica non è stata compromessa dopo che il GP ha consegnato riferimenti ai personaggi che lo descrivono come un medico della “Premier League” e ha detto che da allora ha migliorato le procedure nella sua clinica di Sloan Street, Knightsbridge.

La famiglia del sig. Vavalidis, nota come paziente A, non era in udienza.

Lindsay Irvine, presidente del tribunale, afferma che l'avvertimento rimarrà nel registro di Wheeler per cinque anni.

Ha aggiunto: “Gli errori persistenti e ripetuti del Dott. Wheeler hanno esposto il paziente A al rischio di un danno potenziale significativo, ma ha notato che il dott. Wheeler ha riconosciuto e accettato le accuse contro di lui e ha preso provvedimenti significativi per educare se stesso e gli altri a garantire che il rischio di ogni ripetizione è molto bassa.

“Ha intrapreso una serie eccezionale di azioni per affrontare le debolezze e le carenze della sua pratica clinica e ha dimostrato un vero rimorso.



Al dottor Peter Wheeler è stato permesso di continuare a praticare

“Il Tribunale ha pertanto concluso che il rischio di ripetizione è basso in questo caso.

“I suoi fallimenti si sono verificati nel contesto di un singolo paziente in una carriera altrimenti esemplare di 38 anni come medico di famiglia.

“Ha notato che aveva dimostrato una visione completa e un rimedio”.

Wheeler ha identificato ufficialmente il corpo di Diana dopo essere stata uccisa in un incidente d'auto a Parigi nel 1997 e che ha anche curato il Principe Carlo e il Duca del Kent.

Si è scusato per il trattamento riservato a Vavalildis, ma ha dichiarato: “Non ho avuto molte consultazioni faccia a faccia con lui, almeno fino al 2012 in poi.

“Quando è venuto da me nel corso degli anni, si trattava di virus minori, niente di terribilmente serio.

“Gli effetti che stava vivendo erano semplicemente infezioni virali, in contrapposizione a gravi infezioni o sepsi, in quanto questo è il metotrexato di solito i sintomi.

“Accetto che ci fosse una lacuna nei suoi test. Ho inviato una lettera al paziente e gli ho detto che avrei fatto ulteriori controlli, era mia intenzione farlo e non riesco a trovare alcuna spiegazione sul perché non lo fosse fatto.

“Questo non è accaduto con altri pazienti, di cui sono a conoscenza, questo è l'unico caso con cui è successo.



Stefanos Vavalidis ha ricevuto una prescrizione anticancro potenzialmente tossica

“Ho inviato una lettera a sua moglie per esprimere le mie condoglianze. Ho sempre accettato la piena responsabilità per questo.

“Non ho mai cercato di incolpare il paziente. È sempre stata una mia responsabilità, non sua. Ci sono state modifiche ai sistemi IT e alle politiche durante l'intervento chirurgico.

“Il mio rimorso è assolutamente genuino. Sono devastato da ciò che è accaduto nella cura del paziente. Ho un profondo rammarico per gli errori che ho commesso.”

Il suo avvocato Mary O'Rourke QC ha dichiarato: “Ha 68 anni e mi dice che sta per finire la sua carriera in autunno e che finirà una carriera di 50 anni direttamente dalla scuola di medicina con un record inedito che ora ha una macchia su esso.

“Non è che non gli verrà ricordato questo argomento. Ha vissuto con quello nelle circostanze in cui ha mantenuto un'alta professionalità con i suoi pazienti.

“Un avvertimento andrà oltre la fine della sua carriera.

“Ci sono state molte lezioni apprese e molti rimorsi.

“I suoi pazienti stanno con lui nonostante la cattiva pubblicità. Quando torna, i suoi pazienti lo adorano e credono in lui.”

Durante un'indagine sulla morte di Vavalidis nel novembre 2016, Wheeler ha ammesso di non aver letto le linee guida per la prescrizione del farmaco.

In seguito ha dichiarato che il sig. Vavalidis sarebbe ancora morto per insufficienza epatica poiché era obeso e diabetico, ma ha confessato che il banchiere avrebbe vissuto altri 18 mesi se non fosse stato per i suoi errori.

La vedova morta Barbara, che era stata sposata con lui per 45 anni, crede che se nel 2006 fossero stati effettuati controlli e indagini adeguati, nel 2006 sarebbe stata eseguita una biopsia epatica.

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Le notizie più importanti da Mirror Online

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“Con l'approvazione odierna di DUOBRII, i pazienti che soffrono di psoriasi a placche ora dispongono di un'innovativa opzione di trattamento topico che combina in modo univoco due ingredienti ben noti, halobetasol propionato e tazarotene, con profili di sicurezza consolidati, in una singola lozione con doppi meccanismi d'azione”, ha detto Bill Humphries, presidente, Ortho Dermatologics. “Poiché la psoriasi è una malattia cronica della pelle, i pazienti necessitano di un trattamento continuo per ottenere un controllo ottimale dei loro sintomi. Ora, con DUOBRII, gli operatori sanitari ei loro pazienti hanno una nuova opzione di trattamento topico che può aiutarli a raggiungere quegli obiettivi a lungo termine Di conseguenza, crediamo che DUOBRII abbia il potenziale per ritardare il passaggio di alcuni pazienti a trattamenti biologici più costosi, che potrebbero potenzialmente portare a risparmi sanitari “.

Continua Humphries, “Rimaniamo impegnati a presentare nuovi medicinali, come DUOBRII, da aggiungere al nostro portafoglio di argomenti e prodotti biologici per soddisfare le diverse esigenze di trattamento dei pazienti con psoriasi.”

Se usato separatamente per il trattamento della psoriasi a placche, la durata dell'uso dell'alogenasolo propionato è limitata dai vincoli di etichettatura della FDA e l'uso del tazarotene può essere limitato a causa di problemi di tollerabilità. Combinando l'alobasasolo propionato e il tazarotene in una lozione idratante una volta al giorno avanzata e brevettata, la formulazione DUOBRII assicura una distribuzione uniforme, consentendo il contatto simultaneo con la superficie della pelle.1

Nel gli Stati Uniti, circa 7,5 milioni di persone vivono con la psoriasi, con l'80% con psoriasi a placche.3 La psoriasi a placche è il tipo più comune di psoriasi, una malattia cutanea cronica non contagiosa che altera il ciclo vitale delle cellule della pelle, causandone l'accumulo rapido sulla superficie della pelle.4,5

“DUOBRII offre i noti benefici di un potente corticosteroide topico e di un retinoide topico con efficacia sinergica. La terapia combinata è il cardine del trattamento topico per la psoriasi a placche, rendendo DUOBRII una nuova importante opzione”, ha affermato Linda Stein Gold, M.D., direttore, Dermatology Clinical Research, Henry Ford Health System. “Sebbene efficaci, i retinoidi topici hanno avuto un uso limitato come monoterapia a causa di problemi di tollerabilità. DUOBRII offre una tollerabilità locale migliorata, consentendo ai pazienti di beneficiare di una durata prolungata dell'uso.”

Lozione DUOBRII ha un prezzo di $ 825 per una fornitura di un tubo da 100 grammi, che è inferiore di oltre il 50% rispetto ad altri prodotti combinati topici di marca. * Inoltre, attraverso il programma di accesso dell'azienda, la maggior parte dei pazienti idonei, assicurati commercialmente, avrà un co-pagamento tra $ 25 e $ il 40.

Dati clinici completi DUOBRII

Uno studio di fase 2 ha dimostrato che la lozione DUOBRII è stata costantemente più efficace dei suoi singoli agenti e veicoli nel raggiungimento del successo del trattamento (definito come un miglioramento di almeno due gradi rispetto al basale di un punteggio Investigator Global Assessment (IGA) e 'chiaro' o 'quasi pelle chiara) e riducendo i segni della psoriasi di eritema, aumento della placca e ridimensionamento della lesione bersaglio.6 Inoltre, un'analisi post-hoc dei dati, in cui è stato rimosso l'effetto del veicolo, ha dimostrato che l'efficacia di DUOBRII era superiore ai risultati aggregati dei singoli agenti, supportando la sinergia dei due ingredienti quando combinati in una formulazione di lozione .

La sicurezza e l'efficacia dell'uso una volta al giorno di DUOBRII per il trattamento della psoriasi a placche sono state valutate in due studi clinici prospettici di fase 3, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco in soggetti di età pari o superiore a 18 anni con psoriasi a placche da moderata a grave.1

Gli studi 1 e 2, che hanno arruolato un totale di 418 pazienti, hanno dimostrato che DUOBRII era costantemente più efficace del veicolo nel raggiungere il successo del trattamento (endpoint primario a otto settimane), dimostrando una superiorità statisticamente significativa entro la quarta settimana (nello studio 1) e la seconda settimana (in Studio 2). Alla settimana otto, il 36 percento (Studio 1) e il 45 percento (Studio 2) avevano raggiunto il risultato primario di efficacia, rispetto al sette percento e al 13 percento sul veicolo (entrambi p <0,001). La maggior parte degli intervistati ha mantenuto il successo del trattamento nel periodo post trattamento di quattro settimane. Gli eventi avversi più comuni negli studi clinici includono arrossamento, prurito, gonfiore, bruciore, bruciore, dolore nel sito di applicazione, follicoli piliferi infiammati (follicolite), assottigliamento della pelle (atrofia), desquamazione ed eruzione cutanea.1

Un terzo studio multicentrico di Fase 3, in aperto, ha valutato la sicurezza a lungo termine di DUOBRII per un anno in soggetti con psoriasi a placche. Ai pazienti è stato somministrato DUOBRII una volta al giorno per otto settimane e rivalutato ogni quattro settimane dopo per un anno. Il trattamento continuo è stato consentito fino a 24 settimane e, se necessario, fino a 52 settimane. Eventi avversi correlati al trattamento> due percento sono stati reazioni nel sito di applicazione come prurito, dolore, irritazione e follicoli piliferi infiammati (follicolite).2

A proposito di psoriasi
La psoriasi è una malattia immuno-mediata che accelera il ciclo di vita delle cellule della pelle, facendole accumulare rapidamente sulla superficie della pelle. Le cellule cutanee extra formano chiazze sollevate, rosse e squamose che sono pruriginose e talvolta dolorose.5 Le persone con psoriasi hanno anche un rischio aumentato di sviluppare altre gravi condizioni cliniche come malattie cardiovascolari e altre malattie non trasmissibili e di soffrire di una compromissione sostanziale della qualità della vita fisica e psicologica.7 La psoriasi a placche è il tipo più comune di psoriasi.4

Importanti informazioni sulla sicurezza per lozione DUOBRII ™ (alobasolo propionato e tazarotene), 0,01% / 0,045%

Che cos'è DUOBRIILozione?
Lozione DUOBRII (halobetasol propionato e tazarotene), 0,01% / 0,045%, è un farmaco di prescrizione usato sulla pelle (topica) per trattare gli adulti con psoriasi a placche. Non è noto se la lozione DUOBRII sia sicura ed efficace nei bambini.

Informazioni importanti sulla sicurezza

  • Lozione DUOBRII è solo per uso sulla pelle; non usarlo in bocca, negli occhi o nella vagina.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sulla lozione DUOBRII?
La lozione DUOBRII può causare difetti alla nascita se utilizzata durante la gravidanza.
Un test di gravidanza negativo deve essere ottenuto prima che le donne in età fertile inizino a usare la lozione DUOBRII e devono usare un efficace controllo delle nascite durante il trattamento. Inizia il trattamento durante un normale periodo mestruale.
Smetti di usare la lozione DUOBRII e informa immediatamente il tuo medico se rimani incinta mentre usi la lozione DUOBRII.
Prima di usare la lozione DUOBRII, informi il medico se:

  • ha eczema o altri problemi della pelle, comprese le infezioni della pelle, che potrebbero dover essere trattate prima di usare DUOBRII.
  • ha diabete, problemi alle ghiandole surrenali o problemi al fegato.
  • sta allattando o sta pianificando di allattare. Se si utilizza DUOBRII e l'allattamento al seno, non applicare DUOBRII sulla zona del capezzolo.

Informa il tuo medico di tutte le medicine che prendi, tra cui farmaci da prescrizione e da banco, vitamine e integratori a base di erbe.

  • In particolare, informi il medico se prende corticosteroidi per via orale o per iniezione o usa altri prodotti per la pelle che contengono corticosteroidi.
  • Chiedi al tuo medico un elenco di medicinali che possono rendere la tua pelle più sensibile alla luce solare.

Cosa devo evitare durante il trattamento con DUOBRII?

  • Per evitare una grave scottatura solare, evita il più possibile la luce del sole, comprese lampade solari e lettini abbronzanti, e usa la protezione solare, indumenti protettivi e un cappello mentre sei al sole. Parlate con il vostro medico in caso di scottature solari e non utilizzate la lozione DUOBRII fino a quando le scottature solari non saranno guarite.
  • Evitare l'uso di DUOBRII sulla pelle con eczema perché può causare gravi irritazioni.

DUOBRII può causare effetti indesiderati, tra cui:

  • Se troppa DUOBRII passa attraverso la pelle può far smettere di funzionare le ghiandole surrenali
  • Cushing sindrome, una condizione da troppa esposizione all'ormone cortisolo
  • Alto tasso di zucchero nel sangue (iperglicemia)
  • Effetti della crescita e del peso nei bambini
  • Irritazione della pelle. Se si riscontra troppa irritazione cutanea nel sito di applicazione, l'operatore sanitario potrebbe dirle di interrompere o interrompere l'uso di DUOBRII o di usarlo meno spesso.
  • Problemi di vista, tra cui una maggiore possibilità di sviluppare cataratta e glaucoma. Informare il medico di eventuali problemi di vista durante il trattamento.

Gli effetti collaterali più comuni della lozione DUOBRII includono: arrossamento, prurito, gonfiore, bruciore, bruciore, dolore nel sito di applicazione, follicoli piliferi infiammati (follicolite), assottigliamento della pelle (atrofia), desquamazione ed eruzione cutanea.

Per segnalare REAZIONI AVVERSE SOSPETTATE, contattare Ortho Dermatologics al numero 1-800-321-4576 o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o visitare www.fda.gov/medwatch.

Fare clic qui per informazioni complete sulla prescrizione.

Visita www.DUOBRIILotion.com per saperne di più.

Informazioni su Ortho Dermatologics
Ortho Dermatologics è una delle più grandi aziende di dermatologia su prescrizione dedicata ad aiutare i pazienti nel trattamento di una vasta gamma di aree terapeutiche tra cui cheratosi attinica, acne, dermatite atopica, herpes labiale, piede d'atleta, fungo dell'unghia e altre dermatosi. Il portafoglio di Ortho Dermatologics comprende diversi prodotti leader nel settore delle dermatosi sensibili all'acne, ai funghi e ai corticosteroidi. Ulteriori informazioni sono disponibili all'indirizzo www.ortho-dermatologics.com.

Informazioni su Bausch Health
Bausch Health Companies Inc. (NYSE / TSX: BHC) è un'azienda globale la cui missione è migliorare la vita delle persone con i nostri prodotti sanitari. Sviluppiamo, produciamo e commercializziamo una gamma di prodotti farmaceutici, per dispositivi medici e da banco, principalmente nelle aree terapeutiche della salute degli occhi, della gastroenterologia e della dermatologia. Stiamo mantenendo i nostri impegni mentre costruiamo un'azienda innovativa dedicata a promuovere la salute globale. Ulteriori informazioni sono disponibili all'indirizzo www.bauschhealth.com.

Dichiarazioni previsionali
Questo comunicato stampa può contenere dichiarazioni previsionali, che possono generalmente essere identificate dall'uso delle parole “anticipa”, “prevede”, “intende”, “piani”, “dovrebbe”, “potrebbe”, “sarebbe” ” può, “” volontà “,” crede “,” stime “,” potenziale “,” obiettivo “o” continua “e variazioni o espressioni simili. Queste dichiarazioni si basano sulle attuali aspettative e convinzioni del management e sono soggette a determinati rischi e incertezze che potrebbero far sì che i risultati effettivi differiscano materialmente da quelli descritti nelle dichiarazioni previsionali. Tali rischi e incertezze includono, ma non sono limitati a, i rischi e le incertezze discussi nella relazione annuale o trimestrale più recente della Società e dettagliati di volta in volta negli altri documenti depositati dalla Società con la Securities and Exchange Commission e gli Amministratori di titoli canadesi, quali fattori sono qui incorporati per riferimento. Inoltre, nel formulare queste dichiarazioni previsionali sono stati applicati alcuni fattori e ipotesi materiali, incluso il fatto che i rischi e le incertezze descritti sopra non causeranno risultati o eventi effettivi differire materialmente da quelli descritti in tali dichiarazioni previsionali. La Società ritiene che i fattori materiali e le ipotesi riflessi in queste dichiarazioni previsionali siano ragionevoli, ma i lettori sono avvertiti di non fare eccessivo affidamento su nessuna di queste dichiarazioni previsionali. Queste dichiarazioni previsionali parlano solo alla data del presente documento. Bausch Health non si assume alcun obbligo di aggiornare nessuna di queste dichiarazioni previsionali per riflettere eventi o circostanze dopo la data del presente comunicato stampa o per riflettere risultati effettivi, se non richiesto dalla legge.

* Il costo WAC di DUOBRII per grammo è $ 8.25, che è inferiore del 52,9% rispetto ai prodotti della concorrenza. Fonte dei prezzi WAC: MediSpan PriceRx al 23 aprile 2019.

Riferimenti

  1. DUOBRII (informazioni sulla prescrizione). Bridgewater, NJ: Bausch Health US, LLC.
  2. Lebwohl, M.G. et al. Risultati di sicurezza a lungo termine da uno studio in fase 3 in aperto di una combinazione fissa di allobloolo propionato 0,01% e lozione tazarotene 0,045% nella psoriasi a placche da moderata a grave. Journal of Americal Academy of Dermatology. 2019 gennaio; 80 (1): 282-285.
  3. American Academy of Dermatology. Psoriasi: chi ottiene e cause. Estratto da https://www.aad.org/public/diseases/scaly-skin/psoriasis#causes. Accessed 1 febbraio 2019.
  4. Fondazione nazionale per la psoriasi. A proposito di psoriasi. Estratto da https://www.psoriasis.org/about-psoriasis. Accessed 1 febbraio 2019.
  5. Mayo Clinic. (2017). Psoriasi. Estratto da https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/psoriasis/symptoms-causes/syc-20355840. Accessed 1 febbraio 2019.
  6. Sugarman, J.L. et al. Uno studio clinico di fase 2, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato da veicolo per valutare la sicurezza e l'efficacia di una combinazione fissa di alobetasolo / tazarotene nel trattamento della psoriasi a placche. Journal of Drugs in Dermatology. Marzo 2017: 16 (3).
  7. Organizzazione mondiale della Sanità. (2016). Rapporto globale sulla psoriasi. Estratto da http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/204417/9789241565189_eng.pdf;jsessionid=81463A56C4318AF777E56018DB67B563?sequence=1. Accessed 1 febbraio 2019.

DUOBRII è un marchio registrato delle entità affiliate di Ortho Dermatologics.
© 2019 Tutti i diritti riservati.
DUO.0019.USA.18

Contatti per investitori / media:
Arthur Shannon
arthur.shannon@bauschhealth.com
(514) 856-3855
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FONTE Bausch Health Companies Inc.

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LAVAL, Quebec, 25 aprile 2019 / PRNewswire / – Bausch Health Companies Inc. (NYSE / TSX: BHC) e la sua attività di dermatologia, Ortho Dermatologics, una delle più grandi aziende di assistenza sanitaria in dermatologia su prescrizione, ha annunciato oggi che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il Nuova applicazione farmaceutica per DUOBRII (halobetasol propionato e tazarotene) Lozione, 0,01% / 0,045%, indicato per il trattamento topico della psoriasi a placche negli adulti.1 DUOBRII è la prima e unica lozione topica che contiene una combinazione unica di alobasolo propionato e tazarotene in un'unica formulazione. In uno studio di sicurezza durato un anno, i pazienti hanno utilizzato DUOBRII Lotion per un massimo di 24 settimane di uso continuo e fino a 52 settimane di uso aggiuntivo.2 DUOBRII dovrebbe essere disponibile in Giugno 2019.

“Con l'approvazione odierna di DUOBRII, i pazienti che soffrono di psoriasi a placche ora dispongono di un'innovativa opzione di trattamento topico che combina in modo univoco due ingredienti ben noti, halobetasol propionato e tazarotene, con profili di sicurezza consolidati, in una singola lozione con doppi meccanismi d'azione”, ha detto Bill Humphries, presidente, Ortho Dermatologics. “Poiché la psoriasi è una malattia cronica della pelle, i pazienti necessitano di un trattamento continuo per ottenere un controllo ottimale dei loro sintomi. Ora, con DUOBRII, gli operatori sanitari ei loro pazienti hanno una nuova opzione di trattamento topico che può aiutarli a raggiungere quegli obiettivi a lungo termine Di conseguenza, riteniamo che DUOBRII abbia il potenziale per ritardare il passaggio di alcuni pazienti a trattamenti biologici più costosi, che potrebbero potenzialmente portare a risparmi sanitari “.

Continua Humphries, “Rimaniamo impegnati a presentare nuovi medicinali, come DUOBRII, da aggiungere al nostro portafoglio di argomenti e prodotti biologici per soddisfare le diverse esigenze di trattamento dei pazienti con psoriasi.”

Se usato separatamente per il trattamento della psoriasi a placche, la durata dell'uso dell'alogenasolo propionato è limitata dai vincoli di etichettatura della FDA e l'uso del tazarotene può essere limitato a causa di problemi di tollerabilità. Combinando l'alobasasolo propionato e il tazarotene in una lozione idratante una volta al giorno avanzata e brevettata, la formulazione DUOBRII assicura una distribuzione uniforme, consentendo il contatto simultaneo con la superficie della pelle.1

Nel gli Stati Uniti, circa 7,5 milioni di persone vivono con la psoriasi, con l'80% di persone con psoriasi a placche.3 La psoriasi a placche è il tipo più comune di psoriasi, una malattia cutanea cronica non contagiosa che altera il ciclo vitale delle cellule della pelle, causandone l'accumulo rapido sulla superficie della pelle.4,5

“DUOBRII offre i noti benefici di un potente corticosteroide topico e di un retinoide topico con efficacia sinergica. La terapia combinata è il cardine del trattamento topico per la psoriasi a placche, rendendo DUOBRII una nuova importante opzione”, ha affermato Linda Stein Gold, M.D., direttore, Dermatology Clinical Research, Henry Ford Health System. “Sebbene efficaci, i retinoidi topici hanno avuto un uso limitato come monoterapia a causa di problemi di tollerabilità. DUOBRII offre una migliore tollerabilità locale, consentendo ai pazienti di beneficiare di una durata prolungata dell'uso.”

Lozione DUOBRII ha un prezzo di $ 825 per una fornitura di un tubo da 100 grammi, che è inferiore di oltre il 50% rispetto ad altri prodotti combinati topici di marca. * Inoltre, attraverso il programma di accesso dell'azienda, la maggior parte dei pazienti idonei, assicurati commercialmente, avrà un co-pagamento tra $ 25 e $ il 40.

Dati clinici completi DUOBRII

Uno studio di fase 2 ha dimostrato che la lozione DUOBRII è stata costantemente più efficace dei suoi singoli agenti e veicoli nel raggiungimento del successo del trattamento (definito come un miglioramento di almeno due gradi rispetto al basale di un punteggio Investigator Global Assessment (IGA) e 'chiaro' o 'quasi pelle chiara) e riducendo i segni della psoriasi di eritema, aumento della placca e ridimensionamento della lesione bersaglio.6 Inoltre, un'analisi post-hoc dei dati, in cui è stato rimosso l'effetto del veicolo, ha dimostrato che l'efficacia di DUOBRII era superiore ai risultati aggregati dei singoli agenti, supportando la sinergia dei due ingredienti quando combinati in una formulazione di lozione .

La sicurezza e l'efficacia dell'uso una volta al giorno di DUOBRII per il trattamento della psoriasi a placche sono state valutate in due studi clinici prospettici di fase 3, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco in soggetti di età pari o superiore a 18 anni con psoriasi a placche da moderata a grave.1

Gli studi 1 e 2, che hanno arruolato un totale di 418 pazienti, hanno dimostrato che DUOBRII era costantemente più efficace del veicolo nel raggiungere il successo del trattamento (endpoint primario a otto settimane), dimostrando una superiorità statisticamente significativa entro la quarta settimana (nello studio 1) e la seconda settimana (in Studio 2). Alla settimana otto, il 36 percento (Studio 1) e il 45 percento (Studio 2) avevano raggiunto il risultato primario di efficacia, rispetto al sette percento e al 13 percento sul veicolo (entrambi p <0,001). La maggior parte degli intervistati ha mantenuto il successo del trattamento nel periodo post trattamento di quattro settimane. Gli eventi avversi più comuni negli studi clinici includono arrossamento, prurito, gonfiore, bruciore, bruciore, dolore nel sito di applicazione, follicoli piliferi infiammati (follicolite), assottigliamento della pelle (atrofia), desquamazione ed eruzione cutanea.1

Un terzo studio multicentrico di Fase 3, in aperto, ha valutato la sicurezza a lungo termine di DUOBRII per un anno in soggetti con psoriasi a placche. Ai pazienti è stato somministrato DUOBRII una volta al giorno per otto settimane e rivalutato ogni quattro settimane dopo per un anno. Il trattamento continuo è stato consentito fino a 24 settimane e, se necessario, fino a 52 settimane. Eventi avversi correlati al trattamento> due percento sono stati reazioni nel sito di applicazione come prurito, dolore, irritazione e follicoli piliferi infiammati (follicolite).2

A proposito di psoriasi

La psoriasi è una malattia immuno-mediata che accelera il ciclo di vita delle cellule della pelle, facendole accumulare rapidamente sulla superficie della pelle. Le cellule cutanee extra formano chiazze sollevate, rosse e squamose che sono pruriginose e talvolta dolorose.5 Le persone con psoriasi hanno anche un rischio aumentato di sviluppare altre gravi condizioni cliniche come malattie cardiovascolari e altre malattie non trasmissibili e di soffrire di una compromissione sostanziale della qualità della vita fisica e psicologica.7 La psoriasi a placche è il tipo più comune di psoriasi.4

Informazioni importanti sulla sicurezza per DUOBRII™ (halobetasol propionate e tazarotene) Lozione, 0,01% / 0,045%

Che cos'è DUOBRIILozione?

Lozione DUOBRII (halobetasol propionato e tazarotene), 0,01% / 0,045%, è un farmaco di prescrizione usato sulla pelle (topica) per trattare gli adulti con psoriasi a placche. Non è noto se la lozione DUOBRII sia sicura ed efficace nei bambini.

Informazioni importanti sulla sicurezza

  • Lozione DUOBRII è solo per uso sulla pelle; non usarlo in bocca, negli occhi o nella vagina.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sulla lozione DUOBRII?
La lozione DUOBRII può causare difetti alla nascita se utilizzata durante la gravidanza.

Un test di gravidanza negativo deve essere ottenuto prima che le donne in età fertile inizino a usare la lozione DUOBRII e devono usare un efficace controllo delle nascite durante il trattamento. Inizia il trattamento durante un normale periodo mestruale.
Smetti di usare la lozione DUOBRII e informa immediatamente il tuo medico se rimani incinta mentre usi la lozione DUOBRII.
Prima di usare la lozione DUOBRII, informi il medico se:

  • ha eczema o altri problemi della pelle, comprese le infezioni della pelle, che potrebbero dover essere trattate prima di usare DUOBRII.
  • ha diabete, problemi alle ghiandole surrenali o problemi al fegato.
  • sta allattando o sta pianificando di allattare. Se si utilizza DUOBRII e l'allattamento al seno, non applicare DUOBRII sulla zona del capezzolo.

Informa il tuo medico di tutte le medicine che prendi, tra cui farmaci da prescrizione e da banco, vitamine e integratori a base di erbe.

  • In particolare, informi il medico se prende corticosteroidi per via orale o per iniezione o usa altri prodotti per la pelle che contengono corticosteroidi.
  • Chiedi al tuo medico un elenco di medicinali che possono rendere la tua pelle più sensibile alla luce solare.

Cosa devo evitare durante il trattamento con DUOBRII?

  • Per evitare una grave scottatura solare, evita il più possibile la luce del sole, comprese lampade solari e lettini abbronzanti, e usa la protezione solare, indumenti protettivi e un cappello mentre sei al sole. Parlate con il vostro medico in caso di scottature solari e non utilizzate la lozione DUOBRII fino a quando le scottature solari non saranno guarite.
  • Evitare l'uso di DUOBRII sulla pelle con eczema perché può causare gravi irritazioni.

DUOBRII può causare effetti indesiderati, tra cui:

  • Se troppa DUOBRII passa attraverso la pelle può far smettere di funzionare le ghiandole surrenali
  • Cushing sindrome, una condizione da troppa esposizione all'ormone cortisolo
  • Alto tasso di zucchero nel sangue (iperglicemia)
  • Effetti della crescita e del peso nei bambini
  • Irritazione della pelle. Se si riscontra troppa irritazione cutanea nel sito di applicazione, l'operatore sanitario potrebbe dirle di interrompere o interrompere l'uso di DUOBRII o di usarlo meno spesso.
  • Problemi di vista, tra cui una maggiore possibilità di sviluppare cataratta e glaucoma. Informare il medico di eventuali problemi di vista durante il trattamento.

Gli effetti collaterali più comuni della lozione DUOBRII includono: arrossamento, prurito, gonfiore, bruciore, bruciore, dolore nel sito di applicazione, follicoli piliferi infiammati (follicolite), assottigliamento della pelle (atrofia), desquamazione ed eruzione cutanea.

Per segnalare REAZIONI AVVERSE SOSPETTATE, contattare Ortho Dermatologics al numero 1-800-321-4576 o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o visitare www.fda.gov/medwatch.

Fare clic qui per informazioni complete sulla prescrizione.

Visita www.DUOBRIILotion.com per saperne di più.

Informazioni su Ortho Dermatologics

Ortho Dermatologics è una delle più grandi aziende di dermatologia su prescrizione dedicata ad aiutare i pazienti nel trattamento di una vasta gamma di aree terapeutiche tra cui cheratosi attinica, acne, dermatite atopica, herpes labiale, piede d'atleta, fungo dell'unghia e altre dermatosi. Il portafoglio di Ortho Dermatologics comprende diversi prodotti leader nel settore delle dermatosi sensibili all'acne, ai funghi e ai corticosteroidi. Ulteriori informazioni sono disponibili all'indirizzo www.ortho-dermatologics.com.

Informazioni su Bausch Health

Bausch Health Companies Inc. (NYSE / TSX: BHC) è un'azienda globale la cui missione è migliorare la vita delle persone con i nostri prodotti sanitari. Sviluppiamo, produciamo e commercializziamo una gamma di prodotti farmaceutici, per dispositivi medici e da banco, principalmente nelle aree terapeutiche della salute degli occhi, della gastroenterologia e della dermatologia. Stiamo mantenendo i nostri impegni mentre costruiamo un'azienda innovativa dedicata a promuovere la salute globale. Ulteriori informazioni sono disponibili all'indirizzo www.bauschhealth.com.

Dichiarazioni previsionali

Questo comunicato stampa può contenere dichiarazioni previsionali, che possono generalmente essere identificate dall'uso delle parole “anticipa”, “prevede”, “intende”, “piani”, “dovrebbe”, “potrebbe”, “sarebbe” ” può, “” volontà “,” crede “,” stime “,” potenziale “,” obiettivo “o” continua “e variazioni o espressioni simili. Queste dichiarazioni si basano sulle attuali aspettative e convinzioni del management e sono soggette a determinati rischi e incertezze che potrebbero far sì che i risultati effettivi differiscano materialmente da quelli descritti nelle dichiarazioni previsionali. Tali rischi e incertezze includono, ma non sono limitati a, i rischi e le incertezze discussi nella relazione annuale o trimestrale più recente della Società e dettagliati di volta in volta negli altri documenti depositati dalla Società con la Securities and Exchange Commission e gli Amministratori di titoli canadesi, quali fattori sono qui incorporati per riferimento. Inoltre, nel formulare queste dichiarazioni previsionali sono stati applicati alcuni fattori e ipotesi materiali, incluso il fatto che i rischi e le incertezze descritti sopra non causeranno risultati o eventi effettivi differire materialmente da quelli descritti in tali dichiarazioni previsionali. La Società ritiene che i fattori materiali e le ipotesi riflessi in queste dichiarazioni previsionali siano ragionevoli, ma i lettori sono avvertiti di non fare eccessivo affidamento su nessuna di queste dichiarazioni previsionali. Queste dichiarazioni previsionali parlano solo alla data del presente documento. Bausch Health non si assume alcun obbligo di aggiornare nessuna di queste dichiarazioni previsionali per riflettere eventi o circostanze dopo la data del presente comunicato stampa o per riflettere risultati effettivi, se non richiesto dalla legge.

* Il costo WAC di DUOBRII per grammo è $ 8.25, che è inferiore del 52,9% rispetto ai prodotti della concorrenza. Fonte dei prezzi WAC: MediSpan PriceRx al 23 aprile 2019.

Riferimenti

  1. DUOBRII (informazioni sulla prescrizione). Bridgewater, NJ: Bausch Health US, LLC.
  2. Lebwohl, M.G. et al. Risultati di sicurezza a lungo termine da uno studio in fase 3 in aperto di una combinazione fissa di allobloolo propionato 0,01% e lozione tazarotene 0,045% nella psoriasi a placche da moderata a grave. Journal of Americal Academy of Dermatology. 2019 gennaio; 80 (1): 282-285.
  3. American Academy of Dermatology. Psoriasi: chi ottiene e cause. Estratto da https://www.aad.org/public/diseases/scaly-skin/psoriasis#causes. Accessed 1 febbraio 2019.
  4. Fondazione nazionale per la psoriasi. A proposito di psoriasi. Estratto da https://www.psoriasis.org/about-psoriasis. Accessed 1 febbraio 2019.
  5. Mayo Clinic. (2017). Psoriasi. Estratto da https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/psoriasis/symptoms-causes/syc-20355840. Accessed 1 febbraio 2019.
  6. Sugarman, J.L. et al. Uno studio clinico di fase 2, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato da veicolo per valutare la sicurezza e l'efficacia di una combinazione fissa di alobetasolo / tazarotene nel trattamento della psoriasi a placche. Journal of Drugs in Dermatology. Marzo 2017: 16 (3).
  7. Organizzazione mondiale della Sanità. (2016). Rapporto globale sulla psoriasi. Estratto da http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/204417/9789241565189_eng.pdf;jsessionid=81463A56C4318AF777E56018DB67B563?sequence=1. Accessed 1 febbraio 2019.

DUOBRII è un marchio registrato delle entità affiliate di Ortho Dermatologics.
© 2019 Tutti i diritti riservati.

DUO.0019.USA.18

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Arthur Shannon
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FONTE Bausch Health Companies Inc.