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Psorilax: prezzo, funziona, recensioni, opinioni, ingredienti

We read through scientific studies to understand how ingredients work, did market research to find the best and newest products on the market, and asked our most-trusted experts what products they live and swear by. We take beauty seriously, because we understand the importance a product can play in our lives. ” data-reactid=”11″>If you’ve ever felt overwhelmed by the thousands of beauty products on the market, we hear you. That’s why we spent hundreds of hours doing the leg work and finding the best ones for you! We read through scientific studies to understand how ingredients work, did market research to find the best and newest products on the market, and asked our most-trusted experts what products they live and swear by. We take beauty seriously, because we understand the importance a product can play in our lives.

The HelloGiggles team poured our hearts, souls, and most importantly, brainpower into this project and we found the best of the best. We stand behind each and every one of these products so that you can find the ones that speak to you. Consider the Beauty Crush Awards your shopping list for the year—made by your best friends for the people they love.

Put your best face forward with these top-of-the class moisturizers, serums, face masks, and more. We tested hundreds of skincare products to find the crème de la crème. And, because we know “skin” can mean a hell of a lot of things to a lot of different people, we made sure that every winner blessed the face of women and men with different skin concerns, textures, and tones.

amazon.com” data-reactid=”57″>Best Drugstore Cleanser: Honest Beauty Gel-to-Milk Cleanser, $12.99 (orig. $14.99), amazon.com

Studies show that rose extract has anti-inflammatory benefits, which tackles irritation, making it perfect for those with skin prone to irritation.) The product starts as a gel-like formula and, upon contact with water, turns into a milky liquid that gently and effectively cleanses skin. ” data-reactid=”58″> This cleanser is a godsend for those with sensitive skin because of both the affordable price and the rosewater-infused formula. (Studies show that rose extract has anti-inflammatory benefits, which tackles irritation, making it perfect for those with skin prone to irritation.) The product starts as a gel-like formula and, upon contact with water, turns into a milky liquid that gently and effectively cleanses skin.

dermstore.com ” data-reactid=”61″>Best Luxury Cleanser: SkinCeuticals Glycolic Renewal Cleanser Gel, $38, dermstore.com

If your skin is looking dull or is congested, consider using an exfoliating cleanser two to three times a week to decongest and reveal bright, glowy skin. This cleanser uses glycolic acid, a chemical exfoliant that helps turn over dead skin cells to treat concerns such as uneven skin tone, rough skin, and fine lines.

amazon.com  ” data-reactid=”63″>Best Expert-Recommended Cleanser: Differin Daily Refreshing Cleanser, $8.49, amazon.com

Dendy Engelman, M.D., a board-certified dermatologist. “When cleansing, you don’t want to strip the skin of natural oils. This can cause your skin to go into oil production overdrive. This cleanser uses vitamin B and glycerin to gently cleanse; vitamin B to calm the skin and provide relief to inflammation and redness, and glycerin to prevent water loss so the skin’s natural oils can nourish and repair.”” data-reactid=”64″>“I am a big fan of Differin Gel .1% adapalene, (and) I love this new addition to the line,” says Dendy Engelman, M.D., a board-certified dermatologist. “When cleansing, you don’t want to strip the skin of natural oils. This can cause your skin to go into oil production overdrive. This cleanser uses vitamin B and glycerin to gently cleanse; vitamin B to calm the skin and provide relief to inflammation and redness, and glycerin to prevent water loss so the skin’s natural oils can nourish and repair.”

Best Makeup Removers Of 2020:

amazon.com ” data-reactid=”66″>Best Drugstore Makeup Remover: Almay Micellar Biodegradable Makeup Wipes, $4.99 (orig. $5.99), amazon.com

By now we all know and love micellar water for how effectively it removes makeup and cleanses skin in just one step. For those who need a refresh, micelles work like tiny magnets to attract impurities off the skin. We love these makeup wipes because they allow us to easily remove our makeup (even the stubborn waterproof kind) at the end of the day without irritating even the most sensitive of skin. This product won five extra points during our testing period for its biodegradable material, which is made up of plant fibers and wood pulp, and it will completely compost in just three months.

ulta.com” data-reactid=”68″>Best Luxury Makeup Remover: First Aid Beauty Conditioning Eye Makeup Remover, $18, ulta.com

Eye makeup can be a fickle foe when it comes to taking it off at the end of the night. Too often leftover mascara clings to our lashes, eyeshadow lingers in the creases of our lids, and eyeliner finds its way to our inner eye area—no thank you. This oil-free formula works to remove even waterproof makeup without leaving a trace or any greasy residue. To use, apply some liquid onto a cotton ball, place over the eye area for five seconds, then gently pull down and away. Bonus point—it uses soothing chamomile and is fragrance-free, so it’s suitable for sensitive skin, too.

cvs.com” data-reactid=”70″>Best Expert-Recommended Makeup Remover: Simple Water Boost Micellar Make-up Remover Eye Pads, $8.49, cvs.com

Real Simple and Health magazines. “These rounds are saturated with just enough of the hardworking micellar formula to remove even the most stubborn eye makeup.” ” data-reactid=”71″>This budget-friendly product uses micellar technologies to remove even the most longwear makeup without irritating skin. “Anyone who knows me can attest to the fact that I go all out with both eyeshadow and mascara every day, so when it comes to taking it off, I need something that’s going to really work—and requires the least amount of elbow grease on my part,” says Lisa DeSantis, Deputy Beauty Director of Real Simple and Health magazines. “These rounds are saturated with just enough of the hardworking micellar formula to remove even the most stubborn eye makeup.”

Best Toners Of 2020:

target.com ” data-reactid=”73″>Best Drugstore Toner: Burt’s Bees Micellar Toning Water With Rose Water, $8.99, target.com

If you’re looking for a wallet-friendly toner that won’t sting your skin (no skincare product ever should) or dry you out, this product is for you. This alcohol-free formula uses calming rose petal extract, hydrating glycerin, and tone-balancing lactic acid.

sephora.com” data-reactid=”75″>Best Luxury Toner: belif Aqua Bomb Hydrating Toner, $28, sephora.com

Imagine a facial toner that feels like a cup of water for your skin—that’s this one. It combines hydrating ingredients like glycerin with soothing ones like oat extract and calendula for a pleasant experience that’s both effective in removing makeup and debris and gentle on the skin.

dermstore.com” data-reactid=”77″>Best Expert-Recommended Toner: Peter Thomas Roth Water Drench Hyaluronic Cloud Hydrating Toner Mist, $28, dermstore.com

hyaluronic acid to hydrate and instantly reduce the appearance of fine lines and wrinkles,” says Deanne Robinson, M.D., a dermatologist based in Connecticut.  ” data-reactid=”78″>“This product uses hyaluronic acid to hydrate and instantly reduce the appearance of fine lines and wrinkles,” says Deanne Robinson, M.D., a dermatologist based in Connecticut.

Best Serums Of 2020:

amazon.com ” data-reactid=”80″>Best Drugstore Serum: Honest Beauty Vitamin C Radiance Serum, $27.99, amazon.com

Vitamin C is a powerful antioxidant that neutralizes free radicals, which come from the sun, pollution, stress, and smoking—factors that can ultimately damage the cell’s DNA—and gives your skin a radiant boost. Regularly using a vitamin C skincare product can boost collagen production and reverse cell damage, which in turn helps skin look firmer and looking younger, and even helps fade and prevent brown spots or pigmentation.” data-reactid=”81″>Vitamin C is a powerful antioxidant that neutralizes free radicals, which come from the sun, pollution, stress, and smoking—factors that can ultimately damage the cell’s DNA—and gives your skin a radiant boost. Regularly using a vitamin C skincare product can boost collagen production and reverse cell damage, which in turn helps skin look firmer and looking younger, and even helps fade and prevent brown spots or pigmentation.

sephora.com” data-reactid=”82″>Best Luxury Serum: La Mer Regenerating Serum, $365, sephora.com

Environmental factors such as pollution, free radicals, and harmful UV rays can take a real toll on your skin, making it show signs of aging sooner. This super-charged serum uses antioxidants, seaweed extract, and a new proprietary blend that helps boost the skin’s natural collagen to reduce the appearance of fine lines, pores, and redness. One HG tester says that after using it for a few weeks, she’d never seen her skin look healthier: “I feel like I can see a whole new layer of skin on my face.”

dermstore.com” data-reactid=”84″>Best Expert-Recommended Serum: La Roche-Posay Hyalu B5 Serum, $29.99, dermstore.com

Kavita Mariwalla, M.D., a board-certified dermatologist based in West Islip, NY, adores this budget-friendly pick: “I love this product for a few reasons: 1) Price point. For the quality of ingredients in it, it is priced really well. 2) B5 is a great ingredient for all skin types and madecassoside is a hero ingredient that acts as an antioxidant but also skin soother. Combine that with its hyaluronic acid and you’ve got a serum that has great workhouse ingredients in it.” ” data-reactid=”85″>Kavita Mariwalla, M.D., a board-certified dermatologist based in West Islip, NY, adores this budget-friendly pick: “I love this product for a few reasons: 1) Price point. For the quality of ingredients in it, it is priced really well. 2) B5 is a great ingredient for all skin types and madecassoside is a hero ingredient that acts as an antioxidant but also skin soother. Combine that with its hyaluronic acid and you’ve got a serum that has great workhouse ingredients in it.”

Best Moisturizers Of 2020:

ulta.com” data-reactid=”87″>Best Drugstore Moisturizer: Olay Regenerist Whip Face Moisturizer SPF 40, $38.99, ulta.com

To protect your skin from the sun, opt for a face moisturizer with SPF to streamline your routine. Testers loved that this Olay pick looked smooth on skin and acted as the perfect primer for makeup.

sephora.com ” data-reactid=”89″>Best Luxury Moisturizer: Drunk Elephant Lala Retro Whipped Cream Moisturizer, $60, sephora.com

Testers liked that this cream instantly melted into their skin and made it feel healthy, hydrated, and glowy. It uses a mix of oils, ceramides, and antioxidants, which together provide moisture and help skin retain that moisture. It’s also formulated at an ideal pH level of 5.2, so it won’t throw your skin off. Oh, and did we mention it has a fun pump? The pump dispenses the perfect-sized amount of moisturizer onto your skin without any of the mess.

amazon.com ” data-reactid=”111″>Best Expert-Recommended Moisturizer: Cetaphil Ultra Healing Lotion with Ceramides, $19.97, amazon.com

Tiffany Libby, M.D., a board-certified dermatologist in Rhode Island, recommends it for the face as well. “I use this on my body and face when I need to double down on my moisture, especially in the winter months, and I love that it is formulated with ceramides to help enhance my skin barrier and keep my skin smooth and hydrated,” she says.” data-reactid=”112″>Although this moisturizing lotion is technically formulated for the body, Tiffany Libby, M.D., a board-certified dermatologist in Rhode Island, recommends it for the face as well. “I use this on my body and face when I need to double down on my moisture, especially in the winter months, and I love that it is formulated with ceramides to help enhance my skin barrier and keep my skin smooth and hydrated,” she says.

Best Face Oils Of 2020:

target.com” data-reactid=”114″>Best Drugstore Face Oil: e.l.f. All The Feels Facial Oil, $11.99, target.com

Squalane, hemp seed oil, and rosehip seed oil make this lightweight facial oil the perfect last step in your skincare routine. Simply apply a few drops onto your skin after your moisturizer, then pat it in to encourage absorption and help lock in your skincare.

saksfifthavenue.com” data-reactid=”116″>Best Luxury Face Oil: Snow Fox Herbal Youth Oil, $40, saksfifthavenue.com

studies show contains high levels of antioxidant properties that protect skin from free radicals, and an exotic herb called Brazilian Paracressextract, which is a muscle relaxant that helps relieve micro-tension. HG testers raved that it gave their skin a healthy glow, one of them even saying it made her skin look like there was a ring light shining on her face at all times. Natural-looking radiance with no filter—we’re here for it.” data-reactid=”117″>This silky-feeling serum combines hydrating and anti-aging properties into one product. It uses blueberry seed oil, which studies show contains high levels of antioxidant properties that protect skin from free radicals, and an exotic herb called Brazilian Paracressextract, which is a muscle relaxant that helps relieve micro-tension. HG testers raved that it gave their skin a healthy glow, one of them even saying it made her skin look like there was a ring light shining on her face at all times. Natural-looking radiance with no filter—we’re here for it.

marykay.com” data-reactid=”118″>Best Expert-Recommended Face Oil: Mary Kay Naturally Nourishing Oil, $48, marykay.com

People en Español. “You can even use it on your cuticles and on the ends of your hair!”” data-reactid=”119″>“(This blend) uses a delicious combination of almond, olive, and sesame oils which leave your skin super hydrated,” says Ursula Carranza, Beauty and Fashion Director of People en Español. “You can even use it on your cuticles and on the ends of your hair!”

Best Eye Creams Of 2020:

sephora.com” data-reactid=”121″>Best Drugstore Eye Cream: Inkey List Caffeine, $9.99, sephora.com

Studies show that when applied topically, caffeine can temporarily plump the skin, so a jolt of java-infused product to your weary eyes will make you look instantly more awake. ” data-reactid=”122″>Consider this concentrate a cup of coffee for your under-eye area. Studies show that when applied topically, caffeine can temporarily plump the skin, so a jolt of java-infused product to your weary eyes will make you look instantly more awake.

nordstrom.com” data-reactid=”123″>Best Luxury Eye Cream: Clé de Peau Enhancing Eye Contour Cream Supreme, $270, nordstrom.com

It takes six years to extract the iris extract in this luxe cream (three to cultivate and three to dry), the key result being plumper, firmer, revived skin. “Using the cold steel applicator is kind of like jade rolling, and I visibly notice it de-puffing my eyes,” mentioned one HG tester, adding that the difference between eyes after applying on just one side was very drastic.

careskincare.com” data-reactid=”125″>Best Expert-Recommended Eye Cream: Care Skincare Eye + Lip Nourishing Cream, $30, careskincare.com

“Formulated to treat and repair the delicate area around the eyes and around the lips, this dense cream with a light diffusing finish softens the look of fine lines and dark circles,” says Dr. Robinson. “It absorbs quickly and won’t drift into eyes or interfere with makeup.”

Best Exfoliators Of 2020:

amazon.com ” data-reactid=”148″>Best Drugstore Exfoliator: Yes To Grapefruit AHA + BHA Exfoliating Tonic, $14.99, amazon.com

AHAs and beta hydroxy acids (BHAs) are known chemical exfoliants that help remove dead skin cells and excess sebum inside the pores. This product is packed with 10% AHA and BHA, making it a powerful exfoliator that more sensitive skin types should probably avoid. However, if your skin can tolerate it, using it two to three times a week will help you achieve a more even skin texture and a newfound radiance.

neimanmarcus.com” data-reactid=”150″>Best Luxury Exfoliator: Pestle & Mortar Exfoliate Glycolic Acid Toner, $38, neimanmarcus.com

Brighten, tone, and reveal a more radiant face with the help of this glycolic-based exfoliator that will gently slough away dead skin cells. This non-irritating, vegan, and fragrance-free formula is suitable for all skin types.

skinbetter.com” data-reactid=”152″>Best Expert-Recommended Exfoliator: SkinBetter AlphaRet, $125, skinbetter.com

salicylic acids, it exfoliates using AHAs and BHAs, targeting discoloration and age spots, boosting collagen and elastin production, and penetrating deep into the cell to dissolve dead skin buildup,” explains Dr. Engelman. “It contains a patented retinoid, AlphaRet … and it also helps treat acne.”” data-reactid=”153″>“This new peel is an exfoliation powerhouse. Using lactic, glycolic, and salicylic acids, it exfoliates using AHAs and BHAs, targeting discoloration and age spots, boosting collagen and elastin production, and penetrating deep into the cell to dissolve dead skin buildup,” explains Dr. Engelman. “It contains a patented retinoid, AlphaRet … and it also helps treat acne.”

Best Face Masks Of 2020:

amazon.com” data-reactid=”155″>Best Drugstore Face Mask: Aveeno Oat Face Mask with Pomegranate Seed Extract, $8.38, amazon.com

Studies show that pomegranate, the product’s key ingredient promotes skin cell turnover, which will help users achieve a more radiant appearance. The texture is rich and velvety, and you’ll get the best results if used two to three times a week. ” data-reactid=”156″>This brightening face mask is a great option for people with dry skin—it uses colloidal oatmeal to maintain the skin’s natural moisture barrier while treating and calming, dried skin. Studies show that pomegranate, the product’s key ingredient promotes skin cell turnover, which will help users achieve a more radiant appearance. The texture is rich and velvety, and you’ll get the best results if used two to three times a week.

sephora.com ” data-reactid=”157″>Best Luxury Face Mask: Glow Recipe Avocado Melt Retinol Sleeping Mask, $49, sephora.com

retinol, the gold-standard of anti-aging ingredients, since it’s gentle enough that even sensitive skin types can use it without irritation. One HG tester commented that her skin looked less congested the day after using it, and adding that she didn’t notice any dryness sometimes associated with retinol products. Additionally, our testers were impressed by how cooling it felt on skin, how soft it felt after washing off, and how it didn’t transfer onto their pillows when using overnight. ” data-reactid=”158″>Face masks don’t have to be rinse-and-go. This Glow Recipe mask can be used overnight for added benefits or can work in as little as 20 minutes as a quick skin-boost if that’s your preference. It’s a good introduction to retinol, the gold-standard of anti-aging ingredients, since it’s gentle enough that even sensitive skin types can use it without irritation. One HG tester commented that her skin looked less congested the day after using it, and adding that she didn’t notice any dryness sometimes associated with retinol products. Additionally, our testers were impressed by how cooling it felt on skin, how soft it felt after washing off, and how it didn’t transfer onto their pillows when using overnight.

skinbetter.com  ” data-reactid=”159″>Best Expert-Recommended Face Mask: SkinBetter Refresh Detoxifying Scrub Mask, $55, skinbetter.com

“The clay minerals (in this mask) absorb unwanted oil and remove toxins, while biodegradable spherical beads to lightly resurface the skin,” explains Dr. Robinson of her top pick. “It can even be used as a spot treatment on areas of focus!”

Best Facial Sunscreens Of 2020:

amazon.com” data-reactid=”162″>Best Drugstore Sunscreen: La Roche-Posay Anthelios SPF 50 Mineral Sunscreen, $22.99, amazon.com

This mineral sunscreen is oil-free (so non-comedogenic), non-greasy, and easily blends into all skin shades without leaving a white cast. If you’re a minimalist who prefers multi-purpose products, this SPF 50 made for face and body should be your go-to. It’s TSA-approved too, so you can throw it into your carry-on next time you travel to the beach.

amazon.com ” data-reactid=”164″> Best Luxury Sunscreen: Coola Mineral Sun Silk Crème SPF 30, $42, amazon.com

The silky feel this mineral sunscreen leaves on the skin will make you feel like a million bucks. And while yes, it makes you feel like you have a Chinchilla-soft face, what we love most about this sunscreen is its formula—because science. It has UVA and UVB protection, which means that it will help protect your skin from both the sun’s harmful rays and also from the blue-light emitted from your smart-phone and laptop.

dermstore.com ” data-reactid=”166″> Best Expert-Recommended Sunscreen: Paula’s Choice On-The-Go Shielding Powder SPF 30, $29, dermstore.com

Dermatologists recommend reapplying your sunscreen every two hours, but realistically, not too many of us are down for applying a lotion over our makeup throughout the day. That’s why this powder formula is so great—it comes in what looks like a makeup brush, and all you have to do is swipe it across your face to achieve your recommended SPF dose. Plus, it gets rid of excess shine, as Carranza points out.

Best Lip Treatments Of 2020:

ulta.com” data-reactid=”170″> Best Drugstore Lip Treatment: Awake Beauty Moisture Balm Daytime Lip Mask, $14, ulta.com

This hydrating lip mask smells a little like a watermelon Jelly Rancher and works like a charm thanks to its concentrated blend of vitamin E, olive, argan, rosehip, and raspberry seed oil. Testers unanimously gave it a high score for seeing noticeably healthier lips the day after using it. For best results, use overnight since it is on the thicker side.

sephora.com” data-reactid=”172″>Best Luxury Lip Treatment: Biossance Squalane + Rose Vegan Lip Balm, $18, sephora.com

A recent poll showed that 3 percent of the US population say they are vegan, which may not seem like a lot, but that amounts to nearly 10 million people (or nearly the entire population of the state of Michigan). For those 10 million, it may be important to pick a vegan lip treatment that aligns with their diet—and this is the best one. It uses plant-derived squalane, rose oil, ceramides, and algae to nourish and plump skin. Apply at night and wake up to smoother and visibly healthier lips.   ” data-reactid=”173″> A recent poll showed that 3 percent of the US population say they are vegan, which may not seem like a lot, but that amounts to nearly 10 million people (or nearly the entire population of the state of Michigan). For those 10 million, it may be important to pick a vegan lip treatment that aligns with their diet—and this is the best one. It uses plant-derived squalane, rose oil, ceramides, and algae to nourish and plump skin. Apply at night and wake up to smoother and visibly healthier lips.

sephora.com ” data-reactid=”195″>Best Expert-Recommended Lip Treatment: Hourglass No 28 Tinted Lip Treatment Oil, $49, sephora.com

Treat your mouth to a luxurious anti-aging treatment that rivals even the best high-shine lip glosses on the market. It uses top-notch ingredients that work to hydrate and plump the lips, comes in four colors, and has Carranza’s stamp of approval: “It’s the perfect lip oil—it’s deeply hydrating without being sticky, gives your lips an amazing shine, and the gold-plated applicator is to die for!”

Best Self-Tanners Of 2020:

haute-bronze.com  ” data-reactid=”199″>Best Self-Tanning Face Towelettes: Haute Bronze Face Towel, $35, haute-bronze.com

For those hoping to get a sun-kissed glow without having to spend time in the sun, these bronzing face towels are a holy grail, and they’re so easy to use! Just unfold the towel, and using circular motions apply it to dry, clean skin—that’s it! Plus, since it is a towel, it’s carry-on approved.

sephora.com” data-reactid=”201″>Best Self-Tanning Face Serum: Tan-Luxe Super Glow Hyaluronic Self-Tan Serum, $49, sephora.com

“My goal: maintaining a year-round healthy glow without the harmful sun exposure. The answer: this magic fluid,” shares DeSantis. “It’s an anti-aging serum and tanning formula rolled into one, so it helps me cut down on my skincare steps every morning and night, and I’m left with a believable bronze that scores me tons of compliments.”

Best Sculpting Tools Of 2020:

nordstrom.com  ” data-reactid=”204″> Best Face Roller: MDNA Skincare The Beauty Roller, $150 (orig. $200), nordstrom.com

“This tool is great for de-puffing and encouraging lymphatic drainage, since the grooves and rolling action stimulates circulation and relieves tension,” says Dr. Engelman. “It can also help drive your serum deep into the skin which allows your products to work better for you—not to mention, it feels great!” Regular lymphatic drainage can help reduce puffiness and can temporarily help sculpt the face for a more lifted look.

wildling.com” data-reactid=”206″>Best Gua Sha: Wildling Empress Stone, $65, wildling.com

Jessica Yarbrough recommends this product, saying it’s at the top of her list. “I have an extensive collection of what I like to call ‘non-skincare skincare products,’ things that support my skin without technically absorbing into my skin,” she explains. “With this in hand, (giving myself a) mindful facial massage has become a daily morning ritual, and my skin is healthier and glowier for it.”” data-reactid=”207″>If you’re more of a Gua Sha person, clean beauty expert and HelloGiggles columnist Jessica Yarbrough recommends this product, saying it’s at the top of her list. “I have an extensive collection of what I like to call ‘non-skincare skincare products,’ things that support my skin without technically absorbing into my skin,” she explains. “With this in hand, (giving myself a) mindful facial massage has become a daily morning ritual, and my skin is healthier and glowier for it.”

Best Facial Hair Removal Tools Of 2020:

amazon.com ” data-reactid=”210″>Best Device: Finishing Touch Flawless Dermaplane Glo, $19.88, amazon.com

Dermaplaning is a treatment primarily found at a dermatologist or esthetician’s office, wherein a sharp blade sloughs away the peach fuzz and dead skin cells from the uppermost layer of the skin, leaving your face radiant and baby-soft. This at-home device isn’t as sharp as a professional’s would be, for obvious safety reasons, but it’s effective in removing fuzz and excessive dead skin cell buildup. It also comes with a built-in light that improves visibility and in turn, helps you get better results.

amazon.com” data-reactid=”212″>Best Tweezers: Tweezerman Rose Gold Point Tweezer, $20.32, amazon.com

Designed for precision, this pointed-tip tweezer is the answer to effectively removing stubble, pesky ingrown hairs, and super-fine facial strands.

Skincare products aren’t, and shouldn’t, be reserved for only the face. Advancements in skincare technology have allowed for the creation of body care products that blew our minds this year. From those that protect our skin from environmental aggressors and reverse signs of aging by altering our genetic code to innovative fuss-free packaging and bath products that are vagina-friendly, here are the body products we’re currently crushing on.

Best Body Washes Of 2020:

target.com” data-reactid=”239″>Best Drugstore Body Wash: Dove Body Wash Mousse with Rose Oil, $5.99, target.com

Body wash, but in a mousse. This gentle body wash has a subtle rose scent that you can actually scratch-and-sniff on the bottle to test out before purchasing. A little goes a long way for head-to-toe moisture.

amazon.com ” data-reactid=”241″>Best Luxury Body Wash: L’Occitane Almond Shower Shake, $25, amazon.com

Studies show that when applied topically, almond oil improves skin tone and prevents UV damage, and it’s the key ingredient in this product. To use, shake the bottle to mix the ingredients into a milky formula and apply onto wet skin. It will leave your body feeling hydrated and soft.. Now, Alexa, play OutKast’s “Hey Ya!”.  ” data-reactid=”242″>Because we clearly love a fun body wash, it’s no wonder we loved this shower shake. Studies show that when applied topically, almond oil improves skin tone and prevents UV damage, and it’s the key ingredient in this product. To use, shake the bottle to mix the ingredients into a milky formula and apply onto wet skin. It will leave your body feeling hydrated and soft.. Now, Alexa, play OutKast’s “Hey Ya!”.

walgreens.com” data-reactid=”243″>Best Expert-Recommended Body Wash: Olay Moisture Ribbons Plus Shea Butter + Blue Lotus Body Wash, $6.99, walgreens.com

studies show is anti-inflammatory, rich in antioxidants, and is a rich emollient—perfect for sensitive skin types. ” data-reactid=”244″>Dr. Mariwalla recommends this moisturizing body wash for its shea butter—which studies show is anti-inflammatory, rich in antioxidants, and is a rich emollient—perfect for sensitive skin types.

Best Body Lotions Of 2020:

amazon.com ” data-reactid=”246″>Best Drugstore Body Lotion: Curél Dry Skin Therapy Itch Defense, $10.94, amazon.com

National Psoriasis Foundation and holds a seal from the National Eczema Association, is packed with ceramides, vitamin E, and oatmeal extract—and its moisturizing effects last all day. ” data-reactid=”247″>Tackle dry, itchy skin with this fast-absorbing body lotion that almost instantly soothes and calms skin. This moisturizer,  has approval from the National Psoriasis Foundation and holds a seal from the National Eczema Association, is packed with ceramides, vitamin E, and oatmeal extract—and its moisturizing effects last all day.

neimanmarcus.com” data-reactid=”248″>Best Luxury Body Lotion: Augustinus Bader The Body Cream, $165, neimanmarcus.com

epigenetic technology, which essentially tells the skin cells to be healthy overall and can over time alter your genetic code, and helping treat stretch marks, bumpy skin, and cellulite. ” data-reactid=”249″>The advanced skincare technology in this cream makes this splurge worth the while. It uses epigenetic technology, which essentially tells the skin cells to be healthy overall and can over time alter your genetic code, and helping treat stretch marks, bumpy skin, and cellulite.

amazon.com” data-reactid=”250″>Best Expert-Recommended Body Lotion: Cetaphil Restoring Lotion with Antioxidants, $19.97, amazon.com

“Cetaphil took their classic lotion and supercharged it,” says Dr. Engelman. “This product is safe for sensitive skin and the added antioxidants and niacinamides will neutralize free radical damage and repair the skin barrier. Niacinamides have a similar effect to retinol, strengthening the skin barrier. However, unlike retinol, it fortifies from the get-go without sensitivity or irritation.”

Best Hand Creams Of 2020:

amazon.com” data-reactid=”253″>Best Drugstore Hand Cream: eos Shea Better Coconut Hand Cream, $2.98, amazon.com

Global Shea Alliance, a non-profit that helps improve the quality of life for the women workers in rural Africa who provide shea butter for cosmetic companies worldwide. ” data-reactid=”254″>Keep your hands and cuticles soft and supple with the help of this hydrating cream. It’s formulated with glycerin, shea butter, and coconut extract, which are major hydrators. Plus, 15% of sales go to the Global Shea Alliance, a non-profit that helps improve the quality of life for the women workers in rural Africa who provide shea butter for cosmetic companies worldwide.

neimanmarcus.com” data-reactid=”255″>Best Luxury Hand Cream: Rodin Geranium & Orange Blossom Crema, $88, neimanmarcus.com

“This is rich-lady hand cream—chic, moisturizing, and simple,” said one tester of this fruity hand cream, and another tester compared its feel to that of cashmere gloves. It’s a blend of shea butter, argan, macadamia oils, and aloe for an incredibly rich, hydrating, and soothing product.

nordstrom.com” data-reactid=”257″>Best Expert-Recommended Hand Cream: Aesop Resurrection Aromatique Hand Balm, $30, nordstrom.com

“Although this is fragrant, I find using this at night becomes almost like an aromatherapy experience,” says Dr. Mariwalla. “The combination of mandarin oil, rosemary, and cedarwood is soothing but also incredibly hydrating to the skin. It leaves the hands smelling great, which is an added bonus but may be an issue for folks with fragrance sensitivities.”

Best Body Sunscreen Of 2020:

amazon.com ” data-reactid=”260″>Best Drugstore Sunscreen: CeraVe Hydrating Sunscreen SPF 50, $12.47 (orig. $14.99), amazon.com

hyaluronic acid and three hydrating ceramides that fortify the skin’s barrier and help lock in moisture—and it has a seal of approval from both the National Eczema Association and the Skin Cancer Foundation. ” data-reactid=”261″>This lightweight and non-greasy mineral sunscreen contains hyaluronic acid and three hydrating ceramides that fortify the skin’s barrier and help lock in moisture—and it has a seal of approval from both the National Eczema Association and the Skin Cancer Foundation.

dermstore.com ” data-reactid=”262″>Best Luxury Sunscreen: Sol de Janeiro Bum Bum Sol Oil SPF 30, $38, dermstore.com

The lively spirit of Brazil is encapsulated in this fun oil-based SPF. This easy-to-spread oil formula contains SPF 30 and skin-friendly ingredients like açai oil, a powerful Brazilian antioxidant, and moisturizing coconut oil. Also, if you look closely at the bottle, you’ll see a tiny surfboard riding the waves of your SPF—super cute.

amazon.com” data-reactid=”264″>Best Expert-Recommended Sunscreen: Banana Boat Ultra Sport Broad Spectrum SPF 30 Spray, $6.44, amazon.com

“LooD, I know spray sunscreen isn’t the same as an actual lotion, but a product isn’t good if you don’t use it (at all),” says Dr. Mariwalla. “What I like about this is that it isn’t tacky on the skin and the spray makes reapplication a breeze.”

Best Body Self-Tanners Of 2020:

amazon.com” data-reactid=”267″>Best Drugstore Body Self-Tanner: L’Oréal Paris Sublime Bronze Self-Tanning Water Mousse, $11.97, amazon.com

This lightweight and transparent mousse will give you a natural-looking tan that you can build up with multiple applications. You’ll see a vacation-worthy tan in 4-8 hours.

sephora.com” data-reactid=”269″>Best Luxury Body Self-Tanner: St. Tropez Self Tan Purity Bronzing Water Gel, $44, sephora.com

Thanks to its transfer-proof formula, you can wear clothes just one minute after applying this gel without worrying about it interfering with your color. It goes on transparent, and over 48 hours develops into a lovely medium-golden tan that lasts several days.

sephora.com” data-reactid=”271″>Best Expert-Recommended Body Self-Tanner: Isle of Paradise Glow Clear Self-Tanning Mousse, $29, sephora.com

“Unlike other tanning products, this line is actually meant to help with color-correcting, so I use the green tint to best adjust to my skin tone—there is peach for fair skin, green for medium, and purple for dark,” says DeSantis. “I mist the spray on my face every night for a believable, golden glow and opt for this quick-drying clear mousse when I have plans to show any additional skin.”

Best Deodorants & Antiperspirants Of 2020:

ulta.com ” data-reactid=”274″>Best Natural Deodorant: Kopari Beauty Coconut Charcoal Deodorant, $14, ulta.com

If you’ve ever tried a natural deodorant, you may be familiar with the “deo-dance.” That’s what I like to call the moves required to  heat up and break down the often left behind white residue. But since this one is coconut-oil based, it glides on easily and stays put.

target.com ” data-reactid=”276″>Best Deodorant: Dove 0% Aluminum Cucumber and Green Tea Deodorant, $5.99, target.com

Testers loved this moisturizing and refreshing formula, saying that it kept them feeling fresh all day. One HG tester said that the application felt like rubbing a cloud under her arms, while another praised it for its easy-glide formula that didn’t leave white residue behind.

amazon.com” data-reactid=”278″>Best Antiperspirant: Secret Invisible Solid with Essential Oils in Cedarwood and Citrus, $11.97, amazon.com

“Who thought that of all things, a drugstore antiperspirant could be chic? I certainly did not, but this collection of next-level sticks proved me wrong,” says DeSantis. “The scents are totally elevated from your run-of-the mill drugstore aisle sweat-stoppers, and even though they’re formulated with essential oils, the amount is minimal, which means irritation is less likely.”

Best Body Hair Removal Tools Of 2020:

amazon.com” data-reactid=”281″>Best Razor: Venus Extra Smooth Sensitive Razor, $12.97, amazon.com

InStyle.com. “It’s ultra-gentle on the skin, and the SkinElixir saves me from irritation.”” data-reactid=”282″>“Every single time I shave my underarms, I end up getting in-grown hairs—except for when I use this razor,” says Kayla Greaves, Senior Beauty Editor at InStyle.com. “It’s ultra-gentle on the skin, and the SkinElixir saves me from irritation.”

amazon.com ” data-reactid=”283″>Best Wax: Nad’s Natural Sugar Wax, $12.99, amazon.com

If your preferred hair removal method is waxing, these strips make the process super-easy. Unlike other formulas on the market, this new one uses natural ingredients such as molasses, honey, and vinegar, so if you make a mistake with the application (accidentally putting it on a non-desired area), you can run warm water over it and it will easily come off. Plus, the strips warm up with body heat, so you don’t need to microwave them before application.

Standout Stars:

neimanmarcus.com” data-reactid=”287″>Best Body Oil: Rodin Geranium & Orange Blossom Olio Lusso Body Oil, $136, neimanmarcus.com

This product will make you feel luxurious on a level very few of us had. Testers raved about the warm geranium scent, how quickly it absorbs into the skin, and how moisturizing it is. “It feels like applying liquid silk to my hands, and it’s the lightest body oil I’ve ever used,” says one HG  tester. “I keep it at my desk and apply during the day, and my keyboard never gets greasy.”

urbanoutfitters.com ” data-reactid=”289″>Best Hand Sanitizer: Touchland Power Mist, $12, urbanoutfitters.com

a study found that elevator buttons have 18% more germs on them than public toilet seats), we should all be doing a better job at keeping our hands clean. ” data-reactid=”290″>Hand sanitizer gets a much-needed upgrade thanks to this innovative packaging that allows you to spritz it onto your hands instead of squeezing out large globs. These mists are hydrating, absorb quickly, aren’t sticky, and come in eight scents—unscented, aloe vera, mint, citrus, watermelon, vanilla cinnamon, forest berry, and lavender. Considering how many germs we come in contact every day (PSA: a study found that elevator buttons have 18% more germs on them than public toilet seats), we should all be doing a better job at keeping our hands clean.

dermstore.com” data-reactid=”311″>Best Body Scrub: Dermalogica Thermafoliant Body Scrub, $44, dermstore.com

This body scrub uses both physical and chemical exfoliants to buff away bumps and rough skin. Bamboo stem physically buffs the skin, while papain (from papaya) and lactic acid work chemically to remove dead skin cells, revealing brighter, more radiant skin.

freepeople.com” data-reactid=”313″>Best Bubble Bath: Queen V Pop The Bubbly Bubble Bath, $9, freepeople.com

Queen V’s mission is to create beauty and wellness products that support feminine care by normalizing conversations surrounding women’s health—and this bubble bath is part of that conversation. So often, bath products contain high levels of fragrance that throw off our vaginas’ natural pH levels, which can lead to irritation. This one uses green tea, mango, and chamomile extract for a super-soothing and uplifting aromatherapy boost. Self-care Sundays just got so much healthier.

how to dye our hair at home and get professional results. We understand the importance of finding the products that work best for your unique hair type.  ” data-reactid=”317″>Thin, thick, wavy, kinky, dyed, chemically-treated, and so much more. Hair is such a personal part of who we are, whether we’re on a journey to embrace our natural texture, looking for texturizing spray to give our hair some oomph, or wanting to know how to dye our hair at home and get professional results. We understand the importance of finding the products that work best for your unique hair type.

Best Shampoos & Conditioners Of 2020:

sephora.com” data-reactid=”340″>Best Shampoo & Conditioner for Fine Hair: Shu Uemura Muroto Volume Lightweight Care Shampoo & Conditioner, $49, sephora.com

For those looking up to turn up the (hair) volume, a weightless shampoo and conditioner formula is key. This one works to re-balance hair’s natural oils, strengthen hair fiber, and gives an airy, almost fluffy volume that will last all day.

amazon.com ” data-reactid=”342″>Best Shampoo & Conditioner for Medium-Thick Hair: Dove Nutritive Solutions Intensive Repair Shampoo & Conditioner, $3.44, amazon.com

Patrick Kyle recommends it for medium hair as it effectively cleanses and conditions strands without leaving buildup. Kyle also points out its pleasant smell and wallet-friendly price-point.  ” data-reactid=”343″>Whether you’re looking to treat damaged hair or simply looking for a nourishing hair product, this is a great bet. Celebrity hairstylist Patrick Kyle recommends it for medium hair as it effectively cleanses and conditions strands without leaving buildup. Kyle also points out its pleasant smell and wallet-friendly price-point.

amazon.com ” data-reactid=”344″>est Shampoo & Conditioner For Thick Hair: Pantene Gold Series Shampoo & Conditioner, $5.98, amazon.com

Kendall Dorsey. ” data-reactid=”345″>“I love the entire Gold Series collection, because the ingredients are formulated to work together to improve moisture, strength, elasticity, smoothness, and shine,” says celebrity hairstylist Kendall Dorsey.

sallybeauty.com” data-reactid=”346″>Best Shampoo & Conditioner For Naturally Textured Hair: My Black Is Beautiful Hydrating Shampoo & Conditioner, $8.39 (orig. $11.99), sallybeauty.com

Blake Newby, HelloGiggles’ monthly “The Curl Corner” columnist. “It’s a shampoo that can be used whether I’m wearing my natural texture or wearing my hair straight, providing the appropriate amount of moisture.”” data-reactid=”347″>“I use this shampoo both on my hair and on my weave, which just proves the versatility of these products,” says Blake Newby, HelloGiggles’ monthly “The Curl Corner” columnist. “It’s a shampoo that can be used whether I’m wearing my natural texture or wearing my hair straight, providing the appropriate amount of moisture.”

Best Hair Treatments Of 2020:

amazon.com” data-reactid=”350″>Best Drugstore Hair Treatment: Head & Shoulders Royal Oils Deep Moisture Masque, $8.99, amazon.com

sephora.com” data-reactid=”352″>Best Luxury Hair Treatment: Shu Uemura Urban Moisture Hydro-Nourishing Treatment, $69, sephora.com

studies show is deeply nourishing, cleansing, and doesn’t leave behind a greasy feel.  ” data-reactid=”353″>Free radicals aren’t just your skin’s foe—protect your hair from environmental damage, like pollution, with this antioxidant-packed hair mask. Its hero ingredient is Moringa oil, which studies show is deeply nourishing, cleansing, and doesn’t leave behind a greasy feel.

sephora.com” data-reactid=”354″>Best Expert-Recommended Hair Treatment: Kérastase B. Nutritive 8H Magic Night Serum, $55, sephora.com

“This product is like anti-aging serum, but for your hair,” says Carranza of this innovative formula that combines wheat protein, glycerin, and niacinamide to repair dry strands and make them softer. “The next morning your hair feels bouncy, shiny, and soft—and it smells delicious,” she adds.

Best Scalp Treatments Of 2020:

walgreens.com” data-reactid=”358″>Best Drugstore Scalp Treatment: Nexxus Clean & Pure Invigorating Detox Scalp Scrub, $19.99, walgreens.com

Once you’ve used a scalp scrub, there’s no turning back. After using one, you may find yourself thinking, “was my hair ever clean before this?” and you’re not alone. This scrub helps buff away product buildup, dandruff, and excess oil while leaving your scalp feeling refreshed and light. Bonus points: Your hair will have more volume after a scrub, since there won’t be any yuckiness weighing it down.

amazon.com ” data-reactid=”360″>Best Luxury Scalp Treatment: Davines Solu Sea Salt Scrub Cleanser, $42, amazon.com

“My hair looks and feels drastically cleaner for days after using (this scrub), and I also feel like it helps the hair on my scalp dry faster,” says one HG editor. “Once I rinse it out, my scalp feels clean—like it got rid of all my high school impurities from years ago,” described another.

sallybeauty.com ” data-reactid=”362″>Best Expert-Recommended Scalp Treatment: Mo Knows Hair Scalp + Curl Clarifier, $9.99, sallybeauty.com

“I’ll always be a fan of hair spot treatments. There’s something so satisfying about the moment that the small applicator actually makes contact with my scalp. I can control where the product goes and can pay extra attention to those super-dry problem spots,” says Newby. “Whenever I feel like my hair is getting a bit of buildup, I use this refreshing formula, let it sit for about 15 minutes, and then go about my regular washing and conditioning routine—it makes my scalp feel brand new.”

Best Dry Shampoos Of 2020:

target.com” data-reactid=”366″>Best Drugstore Dry Shampoo: Dove Care Between Washes Invisible Dry Shampoo, $4.89, target.com

What we love about this dry shampoo formula is that its spray blends in seamlessly with all hair colors, so you don’t need to worry about that baby powder look other dry shampoos sometimes leave behind.

dermstore.com ” data-reactid=”368″>Best Luxury Dry Shampoo: Evolis Style + Treat Dry Shampoo, $30, dermstore.com

This two-in-one dry shampoo of course works to absorb oils, but what makes it so special is that it’s packed with antioxidants and active botanicals, like rose, to treat hair at the root and give it a special anti-aging treatment. It leaves hair feeling light and airy, and gives it a cool tousled texture after running your fingers through to your tips.

target.com ” data-reactid=”370″>Best Expert-Recommended Dry Shampoo: Dove Volume And Fullness Dry Shampoo, $4.89, target.com

Kyle says that this drugstore treasure is always in his hair kit for quick-fixes and on-the-go use. “If used correctly (at a four-inch distance) it won’t leave the white powdery residue of other dry shampoos,” he says. “Spray onto the roots and massage it in, then watch the greasy roots disappear. Pro tip: Tease hair to lock in that volume all day.”

Best Texturizing Sprays Of 2020:

target.com” data-reactid=”374″>Best Drugstore Texturizing Spray: SGX NYC The Do-It-All 3-In-1 Dry Texture Spray, $6.99, target.com

For all those busy peeps out there, check off multiple of your hair styling boxes with this do-it-all product. It’s a dry shampoo, hair texturizer, and hairspray all in one—and testers looked like they just had received a fresh blowout!

sephora.com” data-reactid=”396″>Best Luxury Texturizing Spray: Virtue Texturizing Spray, $36, sephora.com

Texture, volume, and shine is what this handy spray can offer. It spritzes nicely into hair and leaves behind a scent that can only be described as a balancing act between citrus and woodsy. And unlike some other texturizing sprays, it gives hair a soft, not crunchy, feel.

target.com” data-reactid=”398″>Best Expert-Recommended Texturizing Spray: Kristin Ess Style Reviving Dry Conditioner, $14, target.com

“This multitasking product is ideal for when you want to extend the life of your blowout,” says Carranza. “It also reduces frizz and adds shine to your hair.”

Best Shine Treatments Of 2020:

amazon.com ” data-reactid=”402″>Best Drugstore Shine Treatment: OGX Smoothing + Liquid Pearl Luminescent Serum, $6.45, amazon.com

Give your hair a boost of shine with this lightweight serum that will give strands that A-list gloss. For best results, start by applying a dime-sized amount onto your tips, then slowly make your way up toward mid-shaft to prevent an oily scalp look.

amazon.com ” data-reactid=”404″>Best Luxury Shine Treatment: Color Wow Extra Mist-ical Shine Spray, $29, amazon.com

For a pro-level just-walked-out-of-a-hair-ad look, spritz this shine spray all over hair and run the product through your strands with fingers. Your hair will look as shiny as a dolphin’s skin.

amazon.com ” data-reactid=”406″>Best Expert-Recommended Shine Treatment: Fréderic Fekkai The Pure Mist, $26, amazon.com

“It conditions, detangles, protects from UV rays, and adds shine to your hair all at once,” says Carranza, adding that this Fekkai mist’s sleek and elegant packaging gives it an elevated look.

Best Hairsprays Of 2020:

target.com” data-reactid=”409″>Best Drugstore Hairspray: TRESemmé Boost Compressed Micro-Mist Hair Spray, $4.99, target.com

Forget what you think you know about old-school hairsprays, because this micro-mist gently locks styles into place without any of the crunchiness of your junior high favorite.

cvs.com” data-reactid=”411″>Best Luxury Hairspray: GSQ by GlamSquad Strong Hold Hairspray, $10.99, cvs.com

If you’re looking for a stronger-hold option, this hairspray will do the trick. It controls pesky flyaways and elongates the lifespan of a hairstyle, so it’s perfect for any big night out on the town.

target.com” data-reactid=”413″>Best Expert-Recommended Hairspray: Love Beauty and Planet Medium Hold and Volume Hair Spray, $6.99, target.com

“(This spray) has hold without stiffness; long-lasting hold that moves with you,” says Dorsey. It also comes out in a nice, smooth spritz versus a traditional spray, making for a more controlled application that helps to prevent going overboard.

Best Volumizing Products Of 2020:

amazon.com ” data-reactid=”417″>Best Drugstore Volumizing Product: The Good Stuff Volumizing Hydration Foam, $5.73 (orig. $7.99), amazon.com

amazon.com ” data-reactid=”419″>Best Luxury Volumizing Product: R + Co Balloon Dry Volume Spray, $32, amazon.com

If you’re looking for a volumizer that will feel light as air, this is for you—the spray received 5/5 points for how it felt on hair. “I used this spray on a day when it was drizzling and humid, and my hair had become limp and lifeless after walking through the rain. After spraying this and brushing though, my hair had noticeably more life, bounce, and volume,” raves an HG tester.

amazon.com ” data-reactid=”421″>Best Expert-Recommended Volumizing Product: Marc Anthony Dream Big Volume Volumizing Super Powder, $8.25, amazon.com

“This is the best root lifting powder on the market,” asserts Kyle. “(It’s) easy to target areas where you need the most volume. Just spray and rub it in for quick volume at the crown, and then tease the same area to really lock in volume.”

Best Anti-Frizz Products Of 2020:

walmart.com” data-reactid=”445″>Best Anti-Frizz Sheets: TRESemmé Anti-Frizz Smoothing Sheets, $4.98, walmart.com

Easily tame unruly strands with these smoothing sheets that look like blotting papers but work to combat static-induced flyaways with the help of its coconut, argan, and avocado oil blend. Since each packet is so small, it’s an easy product to take wherever you go without having to worry about weight or size.

sephora.com” data-reactid=”447″>Best Anti-Frizz Oil: Shu Uemura Essence Absolue Nourishing Protective Hair Oil, $69, sephora.com

“You will fall in love with this oil because it is light, non-greasy, and works  to control both frizz and flyaways,” says Carranza.

Best Curl Defining Products of 2020:

walgreens.com” data-reactid=”451″>Best Drugstore Curl Defining Product: Suave Professionals Curl Defining Cream For Natural Hair, $5.99, walgreens.com

Studies show that coconut oil best benefits hair when applied on dry strands, so this styling product both enhances your natural curl pattern and nourishes it all day. ” data-reactid=”452″>Fun fact: Studies show that coconut oil best benefits hair when applied on dry strands, so this styling product both enhances your natural curl pattern and nourishes it all day.

amazon.com” data-reactid=”453″>Best Luxury Curl Defining Product: Oribe Curl Gelée for Shine & Definition, $44, amazon.com

When we talk about shiny hair we often leave out one key factor—hair texture. Straight hair easily reflects light, while curly-haired girls can benefit from an A+ shine gel like this one. It’s formulated to help with curl definition, and HG testers loved how it also helped boost their hair’s radiance.

amazon.com” data-reactid=”455″>Best Expert-Recommended Curl Defining Product: Oribe Curl By Definition Crème, $55, amazon.com

“Shame on me for being so pleasantly surprised by how wonderful Oribe’s curl line was,” says Greaves. “This defining crème is not only great for twist-out, but it also left my hair feeling ultra-hydrated.”

Best Hair Dyes Of 2020:

target.com” data-reactid=”478″>Best Permanent Hair Dye: Garnier Nutrisse Ultra Color Blondes, $7.99, target.com

Lightening dark hair using an at-home dye has always been tricky since you need a product that has bleach to lift darker pigments off your hair, but misusing bleach can lead to major hair damage. “This game-changing system has me biting my tongue, though, because it has the power to lift even dark shades up to four levels without compromising hair health,” explains DeSantis.

kohls.com ” data-reactid=”480″>Best Temporary Hair Dye: Eva NYC Chameleon Temporary Color Spray, $8 (orig. $10), kohls.com

Test out a bold hair color on a whim without any of the commitment with this affordable spray. ”It’s highly pigmented and easy to use, and it’s gentle on the hair,” explains Dorsey. Choose from a vibrant pink, purple, or blue.

amazon.com ” data-reactid=”482″>Best Root Touch-Up: L’Oréal Paris Magic Root Cover Up, $7.07 (orig. $9.99), amazon.com

“This is a lifesaver for lots of women—it really concealers grey hair in seconds and it doesn’t smudge,” says Carranza.

ulta.com” data-reactid=”484″>Best Color Booster: dpHUE Color Boosting GLOSS + Deep Conditioning Treatment, $35, ulta.com

Dorsey is a huge fan of this product, and for good reason: “It not only enhances and illuminates color-treated or natural hair with semi-permanent hair color, but it also gives freshly colored results in only three minutes! It leaves the hair so soft and shiny, and the formula doesn’t contain peroxide or ammonia. It doesn’t require any mixing at all, so it’s mess-free too!”

Best Hot Tools Of 2020:

amazon.com” data-reactid=”487″>Best Hair Straightening Tool: GHD Glide Professional Hot Brush, $169, amazon.com

Straightening hair can take up a big chunk of your time, especially if you have super thick or curly hair. This hot tool is easy to use and effectively straightens each strand in less than half the time that it takes to flat iron hair.

dermstore.com ” data-reactid=”489″>Best Curling Product: Harry Josh Travel Curling Iron, $90, dermstore.com

If you’re a person who is constantly on-the-go or simply want to minimize the amount of space you use for beauty products, this mini hot tool is the answer to your prayers. “I’m notoriously an over-packer, so I will forgo hair tools on most trips, because 1)They take up too much room and 2) Smaller versions skimp on performance,” says DeSantis. “This mini curling iron solves both of those problems. It’s half the size of my regular curling iron, but performs just as well if not better.”

amazon.com ” data-reactid=”491″>Best Hair Dryer: Elchim 8thSense RUN Blow Dryer, $250, amazon.com

“As a professional stylist, I need a dryer that is powerful, fast, and lightweight, and to me, this is one of the best dryers on the market,” says Dorsey. “The dryer is ultra-fast and great on all types of hair. Bonus is it saves hair integrity by perfectly sealing the cuticle.”

Best Hair Brushes Of 2020:

amazon.com ” data-reactid=”495″>Best Drugstore Hair Brush: Wet Brush Go Green Detangler, $12.99, amazon.com

When we talk about sustainable beauty, we typically gloss over our day-to-day tools like hairbrushes. If you’re looking for an eco-friendly brush that’s good for the environment and your hair (obviously), this is the one. It’s made of 100% biodegradable plant starch, comes in recyclable packaging, and easily glides through tangles.

neimanmarcus.com ” data-reactid=”497″>Best Luxury Hair Brush: Quick Beauty Beautifying Oval Brush, $24 (orig. $49), neimanmarcus.com

Bamboo bristles are beneficial to hair for several reasons. They have a negative charge, so you won’t get that dreaded post-brush frizz. The bristles themselves don’t have sharp edges, which helps prevent breakage and snagging. And, they’re more animal-friendly than boar bristle brushes, which have long been deemed the holy grail of hair brushes—until now.

amazon.com” data-reactid=”499″>Best Expert-Recommended Hair Brush: The Knot Dr. Pro for Conair the Pro, $14.99, amazon.com

“This is a super high-quality brush that quickly gets the knots out of hair without pain, and it won’t tear your hair up,” says Dorsey.

Beast Heat Protectants Of 2020:

target.com” data-reactid=”503″>Best Drugstore Heat Protectant: Pantene Thermal Heat Protect Spray, $4.99, target.com

More often than not, we jack up the temp on our heat tools to numbers that would easily give us third-degree burns, so to prevent excessive hair damage, the best thing you can do is spritz on a heat protectant before heat styling—this spray helps protect your hair up to 450 degrees.

ulta.com” data-reactid=”505″>Best Luxury Heat Protectant: Joico Defy Damage Protective Shield, $20.99, ulta.com

Yes, we know that we’re damaging our hair when we put it against sizzling heat tools, but we’re also damaging it just by walking around (we know, FML). However, there is hope! This heat protectant spray shields hair from UVA and UVB damage, so it will become stronger. And if you dye your hair, the color will last longer.

ulta.com” data-reactid=”507″>Best Expert-Recommended Heat Protectant: Unite Hair 7 Seconds Detangler, $24.99, ulta.com

“Use this easy-to-apply spray on wet, damp, or dry hair to protect it from the sun and heat styling tools,” advises Kyle. “I love its multi-functionality: It detangles, heat protects, smooths, and makes hair shiny.” His pro tip? For quick refreshes and frizz-fighting, simply mist a little product on dry hair and rake hands through the length.

Best Leave-In Treatments Of 2020:

ulta.com” data-reactid=”511″>Best Drugstore Leave-In Treatment: It’s a 10 Miracle Blow Dry Glossing Leave-In, $24.99, ulta.com

Achieve silky strands with this conditioning leave-in treatment that gives hair an intense shine. Its impressive formula uses ingredients like strengthening panthenol, restorative amino acids, and nourishing argan oil to give hair both an immediate shine-boost and a long-term treatment.

ulta.com” data-reactid=”513″>Best Luxury Leave-In Treatment: Pattern Leave-In Conditioner, $25, ulta.com

When Tracee Ellis Ross launched her hair care line, we knew she’d deliver with quality products, and this one stole our heart. “It’s really smooth, glides through your hair easily, and sinks into your curls to give better definition,” says one HG tester. “I wouldn’t use this if you have super thin hair, though, as it can become greasy.”

amazon.com ” data-reactid=”535″>Best Expert-Recommended Leave-In Treatment: Oribe Supershine Moisturizing Cream, $52, amazon.com

“Use this product on damp or dry hair, then comb through for the best smoothing, refreshing, and smelling product out there,” says Kyle of this protein-infused product. “Pro tip—emulsify it in your hands, then run your fingers through your strands for an easy frizz-fighting refresher.”

Standout Stars:

amazon.com ” data-reactid=”539″>Best Purple Shampoo & Conditioner: Beachwaver Co. BRB Blonde Shampoo & Conditioner, $28, amazon.com

“This shampoo immediately tones brassiness, and it left my hair feeling soft and clean,” says one HG tester. “Together, they deliver amazing results for color-treated blondes.”

amazon.com ” data-reactid=”541″>Best Innovative Hot Tool: Conair Unbound Cordless Auto Curler, $99.99, amazon.com

Madelaine Petsch is an ambassador). To use, insert a one- to two-inch strand of hair (about mid-shaft) into the top opening, then hit start. The device will twirl your hair for five seconds, after which it will beep to let you know your curl is ready. ” data-reactid=”542″>Hot take: Cordless hot tools will take over the world. They’re easy to use and transport, and if you travel abroad, then you won’t need to find an adapter. This curler is incredibly simple, and it gives you Cheryl Blossom waves (really though, Madelaine Petsch is an ambassador). To use, insert a one- to two-inch strand of hair (about mid-shaft) into the top opening, then hit start. The device will twirl your hair for five seconds, after which it will beep to let you know your curl is ready.

how to paint our nails, you can trust the below products to help you achieve mad manis. ” data-reactid=”545″>Switching up your nail color is one of the easiest and most cost-effective ways of expressing your style, whether you’re applying a solid color or taking it a step further with fun nail art designs. While some of us are still learning how to paint our nails, you can trust the below products to help you achieve mad manis.

Best Nail Polishes Of 2020:

amazon.com ” data-reactid=”568″>Best Drugstore Nail Polish: Sally Hansen Good. Kind. Pure. Plant-Based Nail Polish, $6.79 (orig. $8.99), amazon.com

This new plant-based and 16-free formula delivers top-quality pigment (just one coat will do the trick), and it easily lasts over one week without constant touch-ups. The line currently has 34 shades to pick from, and honest to God we love them all.

jinsoon.com” data-reactid=”570″>Best Luxury Nail Polish: JINsoon Rainbow Dotty Nail Polish, $18, jinsoon.com

This nail polish is the chicer version of Dippin’ Dots—it adds a bit of jazz without being completely overwhelming, and helps break the mold of your tried-and-true solid manicure. Pro tip: Apply it over a white lacquer to make the dots pop.

target.com ” data-reactid=”572″>Best Expert-Recommended Nail Polish: Essie Expressie, $8.99, target.com

“More often than not, I will forgo wearing nail polish entirely because I’m too impatient to sit and let my lacquer dry. That’s where the Expressie formula comes in—it dries in just 60 seconds, so I don’t have to endure much downtime, and smudges are a thing of the past! And with 40 colors to choose from, I never get bored with my options,” says DeSantis.

target.com” data-reactid=”574″>Best Topcoat: Olive & June The Top Coat, $7.99, target.com

This is the shiny topcoats of shiny topcoats, a beacon of hope in a valley of let-down polishes. Its formula is a little thicker than most, and it makes regular polish look almost gel-like by creating a shiny shell that extends the life of your mani for up to a week and a half.

10freechemistry.com” data-reactid=”576″>Best Base Coat: 10 Free Chemistry Prep With Peptides, $18, 10freechemistry.com

one study, brittle nails affect about 20% of the population, and women are affected twice as frequently as men. A peptide-rich base coat like this one strengthens nails, so you can grow them longer.” data-reactid=”577″>According to one study, brittle nails affect about 20% of the population, and women are affected twice as frequently as men. A peptide-rich base coat like this one strengthens nails, so you can grow them longer.

amazon.com ” data-reactid=”578″>Best Nail Strengthener: Sally Hansen Hard As Nails Vitamin Strength Serum, $4.59, amazon.com

If you’re a chronic nail polish peeler, a strengthener should be in your future. This one uses vitamins A, C, and E to boost nail health and strength. Use once a day on bare nails for best results.

target.com” data-reactid=”580″>Best Nail Stickers: Olive & June Nail Stickers, $7.50, target.com

Slapping on a nail sticker is the easiest way to elevate a mani without the skills of a nail artist, and these ones last the longest. They come in a variety of prints, like white stars and ‘70s-inspired daisies, and work best when sandwiched between a base coat and a topcoat.

target.com ” data-reactid=”582″>Best Press-On Nails: imPRESS Press-On Manicure, $5.99, target.com

If you accidentally bit all your nails or you simply didn’t have time to paint them but you have to look good for an event, these will help. They come in a variety of shapes (from short squares to long coffins) and easily last for more than a week.

colorstreet.com” data-reactid=”584″>Best Nail Wraps: Color Street Nail Strips, $11, colorstreet.com

If you’re looking for a no-fuss mani that will stay put for about two weeks, these nail strips are calling your name. They come in a variety of colors, textures, and patterns, and are incredibly easy to use. Pro tip: After applying, use a topcoat to make the look even more shiny and long-lasting.

oliveandjune.com ” data-reactid=”586″>Best Cuticle Treatment: Olive & June Cuticle Serum, $16, oliveandjune.com

Unlike other cuticle treatments, this one comes with a fuzzy applicator that deposits moisture without the greasiness of regular cuticle oils, making it an effective and mess-free option.

Best Nail Polish Removers Of 2020:

ulta.com” data-reactid=”611″>Best Nail Polish Remover Innovation: The Sign Tribe Remove & Chill Nail Polish Eraser Cream, $14.99, ulta.com

Like a depilatory cream, but for your nails, this product works to gently remove your polish while you sit back and relax. It’s unlike any other nail polish remover in the market, and we love that it effectively removes lacquer while also hydrating the skin around the nail.

oliveandjune.com” data-reactid=”613″>Best Traditional Nail Polish Remover: Olive & June Nail Polish Remover Pot, $8, oliveandjune.com

Dip your fingers into this pot and twist to gently remove unwanted polish. The acetone-free formula won’t dry out your nails and cuticles. Plus, it’s easy to travel with.

tenoverten.com ” data-reactid=”615″>Best Nail Polish Remover Pads: tenoverten Nail Polish Remover Pads, $29, tenoverten.com

If you’re looking for a gentle nail polish remover that you can take on the go, look no further. These wipes come in small, individual packets that make traveling more space-efficient, and just one wipe will remove polish from all 10 fingers.

From concealers that disguise sleepless nights and highlighters that create a lit-from-within glow to pastel eyeshadows and long-wear liquid lipsticks, makeup has the power to boost our confidence and can be a tool for self-expression. We tested hundreds of products, oftentimes wearing competing products on opposite sides of our faces to note comparisons throughout the day, and these are the ones that reigned over all others.

Best Primers Of 2020:

cvs.com” data-reactid=”642″>Best Drugstore Primer: Joah Blur Activator Mineral Primer, $11.99, cvs.com

This cruelty-free and lightweight primer creates a smooth canvas that minimizes the appearance of large pores and fine lines and reduces redness.

sephora.com” data-reactid=”644″>Best Luxury Primer: Ole Henriksen Banana Bright Face Primer, $38, sephora.com

For a radiant base, use this primer to brighten your complexion, blur imperfections, and hydrate skin. “It gives my skin an illuminating finish that looks glowing and bright—the perfect natural highlight to wake up a tired complexion,” says one HG tester. “It gave my skin a nice glow throughout the day while keeping oil and excess shine to a minimum,” notes another.

sephora.com ” data-reactid=”646″>Best Expert-Recommended Primer: Laura Mercier Pure Canvas Hydrating Primer, $38, sephora.com

Tee Chavez, a New York City-based makeup artist. She notes that this pick is water-based, which helps promote moisture recovery (thanks to its glycerin-rich formula) while creating a silky canvas that extends the life of the rest of your makeup. ” data-reactid=”647″>“Laura Mercier is the queen of primers,” says Tee Chavez, a New York City-based makeup artist. She notes that this pick is water-based, which helps promote moisture recovery (thanks to its glycerin-rich formula) while creating a silky canvas that extends the life of the rest of your makeup.

Best Foundations Of 2020:

walgreens.com ” data-reactid=”650″>Best Drugstore Foundation: Physicians Formula Organic Wear Silk Foundation Elixir, $10.99, walgreens.com

Infused with jojoba oil, coconut oil, and aloe vera, this liquid foundation moisturizes skin while giving off a dewy finish.

sephora.com” data-reactid=”652″>Best Luxury Foundation: Laura Mercier Flawless Lumiere Radiance Perfecting Foundation, $48, sephora.com

This foundation received a 4.5/5 score for making skin look radiant while providing medium coverage. “The pump on the bottle allows you to control how much product you use,” points out one HG editor. “It’s incredibly easy to blend into my skin, which helps me achieve that I-woke-up-like-this look,” says another.

sephora.com” data-reactid=”654″>Best Expert-Recommended Foundation: Tarte Babassu Foundcealer Skincare Foundation Broad Spectrum SPF 20, $38, sephora.com

Mika Robinson, HelloGiggles contributor and “Shades of Melanin” columnist. This product received a 5/5 score for longevity, so reapplication isn’t necessary.” data-reactid=”655″>“It’s full coverage but skin-like, which is my preference in any foundation formula,” says Mika Robinson, HelloGiggles contributor and “Shades of Melanin” columnist. This product received a 5/5 score for longevity, so reapplication isn’t necessary.

Best Concealers Of 2020:

target.com” data-reactid=”678″>Best Drugstore Concealer: L’Oréal Paris Infallible Full Wear More Than Concealer, $10.99, target.com

When it came to testing drugstore concealers, this product offered more shades than any of the other brands that submitted to the eauty Crush Awards. It’s full coverage, matte, and waterproof enough to last through the night.

sephora.com” data-reactid=”680″>Best Luxury Concealer: Giorgio Armani Power Fabric Concealer, $34, sephora.com

Get the benefits of a high-coverage concealer without the thick and goopy consistency with this liquid concealer. Its formula is lightweight and leaves skin looking refreshed, covering any and all sleep-induced dark circles.

sephora.com ” data-reactid=”682″>Best Expert-Recommended Concealer: Marc Jacobs Beauty Accomplice Concealer, $32, sephora.com

“It’s been hard for me to find a creamy concealer that has great coverage and doesn’t crease or look greasy on my already oily skin, but this concealer is everything I want and is conveniently sized, so I can take it on the go,” says Robinson. “I love this product to conceal under eyes and for quick touch-ups throughout the day.”

Best Blushes Of 2020:

target.com ” data-reactid=”685″> Best Drugstore Blush: Lumene Watercolor Blush, $20.99, target.com

Give your skin a natural, luminous look with this hydrating product. Like the name suggests, it gives cheeks a watercolor flush that you can blend and build to your desired intensity.

sephora.com” data-reactid=”687″>Best Luxury Blush: Patrick Ta Monochrome Moment – Velvet Blush, $32, sephora.com

Celebrity makeup artist Patrick Ta launched his makeup brand last year, and you can tell a hands-on expert was behind the formula as you glide on this velvety blush to give your skin a pop of color. The four tones complement all skin tones, and because the formula uses a patented technology that helps the blush better adhere to the skin, the color stays put for hours.

dermstore.com” data-reactid=”689″>Best Expert-Recommended Blush: ILIA Multi-Stick, $34, dermstore.com

“My absolute go-to product!” raves Chavez. “The buttery texture makes it easy to blend into a soft, natural, dewy cheek, and it also functions as a lip tint, which is a double win.” Buy it in one of eight colors.

Best Bronzers Of 2020:

amazon.com ” data-reactid=”693″>Best Drugstore Bronzer: Maybelline New York City Bronzer, $7.98, amazon.com

Whether you’re looking for a subtle contour or a barely-there tan, this bronzer will get you there. Use an angled brush to sculpt cheekbones, or a big fluffy one to create an even-toned look.

sephora.com” data-reactid=”695″>Best Luxury Bronzer: Marc Jacobs Beauty O!Mega Bronzer Coconut Perfect Tan, $49, sephora.com

This bronzer has a velvet texture and smells of a classy coconut cocktail.It glides smoothly over skin and gives your complexion a natural I-just-spent-the-evening-drinking-Aperol-Spritzes-with-Zac-Efron glow. Once you start using it, you’ll never want to stop.

sephora.com” data-reactid=”697″>Best Expert-Recommended Bronzer: Fenty Beauty Sun Stalk’r Bronzer, $30, sephora.com

“As a WOC, bronzer is a makeup category that only recently has had options available for my skin tone,” says Robinson. “What I love about Fenty Beauty’s bronzer, besides the wide shade range, is that the product is buildable and gives your skin a natural sunkissed look.”

Best Highlighters Of 2020:

ulta.com” data-reactid=”720″>Best Drugstore Highlighter: Revlon SkinLights Face Glow Illuminator, $11.99, ulta.com

Use this product as a primer to give skin a lit-from-within glow, or apply it on top of makeup as a highlighter on desired areas. It creates a strobe-like effect that’s completely undeniable, but since it doesn’t give off a glittery look, it instead creates a natural luminosity.

dermstore.com” data-reactid=”722″>Best Luxury Highlighter: Kevyn Aucoin Glass Glow Face Liquid Highlighter, $32, dermstore.com

Kevyn Aucoin is a world-renowned makeup artist who dominated the beauty industry in the time of OG supermodels like Kate Moss and Naomi Campbell. His makeup brand is a reflection of his iconic artistry, and this luminizer quite literally reflects that. Like the above product, it can be used as a primer or as a highlighter, and we love that its balmy gel-like texture creates a luminous shine.

sephora.com” data-reactid=”724″>Best Expert-Recommended Highlighter: Charlotte Tilbury Glowgasm Beauty Light Wands, $38, sephora.com

“This liquid glides on seamlessly and connects with the skin and creates a glassy effect that is elegant and chic,” says Baraf. “The on-and-off mechanism on the applicator can take a minute to get used to, but I promise you it’s worth it!”

Best Setting Sprays & Powders Of 2020:

ulta.com” data-reactid=”728″>Best Drugstore Setting Spray: Flower Beauty Seal the Deal Luminizing Setting Spray, $10.99, ulta.com

A few spritzes of this will give your makeup a dewy finish. “It’s lightweight and refreshing, and doesn’t leave a sticky residue on my face after like some other formulas,” says one HG tester. “My favorite part is the luminizing finish—after shaking up and spritzing on, it gives me a hydrated, dewy glow and helps my makeup last throughout the workday.”

sephora.com” data-reactid=”730″>Best Luxury Setting Spray: Urban Decay All-Nighter Ultra-Matte Setting Spray, $33, sephora.com

If you lean more toward the matte side, this setting spray is for you. It uses ingredients that grip to skin over time, which is what makes the “all-nighter” claim true to its word—it will truly keep your makeup in place.

amazon.com ” data-reactid=”732″>Best Expert-Recommended Setting Powder: Butter London LumiMatte Blurring Finishing & Setting Powder, $28, amazon.com

“I was always anti-setting powder because I like to be as glowy as possible and to me, powder equals a matte finish. But, this radiance-boosting powder proved me wrong,” says DeSantis. “It has mica particles in it, which amps up luminosity but also tamps down areas with unwanted shine like the T-zone.”

Best Eyeshadow Palettes Of 2020:

ulta.com ” data-reactid=”736″>Best Drugstore Eyeshadow Palette: Milani Gilded Pastel Palette, $19.99, ulta.com

“I really enjoyed the range in this palette—you can build a really sunny, orange look, or you can do an all-over lid with one of the cool-toned shades,” says one HG tester. “Even the lighter, glittery shades are really nice and pigmented so you don’t have to do a bunch of layering.”

sephora.com” data-reactid=”738″>Best Luxury Eyeshadow Palette: Huda Beauty Nude Obsessions Eyeshadow Palette, $29, sephora.com

Nude isn’t a one-size-fits-all claim, which is why influencer-turned-beauty-mogul Huda Kattan created a nude eyeshadow palette for light, medium, and dark skin tones. Each palette contains nine everyday shades in both matte and shimmer finishes, and the color payoff is top-notch.

sephora.com” data-reactid=”761″>Best Expert-Recommended Eyeshadow Palette: KVD Vegan Beauty Lolita Por Vida Eyeshadow Palette, $49.50, sephora.com

“I cannot say enough nice things about this palette. I actually think it was tailor-made for me, because that’s how perfect all 18 warm shadows are,” raves DeSantis. “From neutral mattes to hi-shine metallics, there’s nothing I want for when I’m armed with these stunning shades. My all-time favorite is the glitzy copper pigment called Dulces Sueños, and I’ll finish that off by lining my eyes with the burnt sienna hue, Rosario.”

Best Mascaras Of 2020:

amazon.com ” data-reactid=”765″>Best Drugstore Mascara: Covergirl Exhibitionist Mascara, $8.99, amazon.com

This mascara got a perfect 20/20 score for its impeccable wand shape, formula, look, and longevity. “This mascara wand has an hourglass shape, so it fits well to your lashes and you can easily sculpt your outer and inner lashes with the more narrow ends of the wand,” said one HG tester on its shape. “It’s the perfect hybrid between everyday just-want-to-make-my-lashes-look-slightly-longer mascara and full-glam, voluminous mascara—depending on how much you build it up.”

sephora.com” data-reactid=”767″>Best Luxury Mascara: Pat McGrath FetishEYES Mascara, $30, sephora.com

This buildable mascara made it through an intense hot yoga class without running, and maintained its impressive length, volume, and lift throughout the rest of the day without needing to touch it up. This longwear formula features a blend of peptides and panthenol, which lock in your lash look and keep your hairs soft and strong, even once the mascara has been removed at the end of the day.

sephora.com” data-reactid=”769″>Best Expert-Recommended Mascara: Milk Makeup KUSH Waterproof Mascara, $24, sephora.com

Chavez recommends this mascara since its cannabis oil conditions the lashes and the formula creates “great volume and leaves lashes looking full and lush.” This waterproof version is perfect for people with oily lids as it will prevent any smudging or transferring.

Best Eyeliners Of 2020:

ulta.com ” data-reactid=”773″>Best Drugstore Eyeliner: Physicians Formula Eye Booster Waterproof Ultra Fine Liquid Eyeliner, $11.49, ulta.com

The ultra-fine tip of this liquid liner makes creating a razor-sharp cat-eye so much easier. One HG tester, who says she always sheds a few tears when it’s cold outside, said that this liner “didn’t smudge or budge” when she used it, and praised its waterproof formula.

sephora.com” data-reactid=”775″>Best Luxury Eyeliner: Marc Jacobs Beauty Highliner Waterproof Liquid-Gel Eyeliner, $27, sephora.com

“This liquid formula swipes on fast and dries within seconds, so it’s great for drawing small strokes to build a big wing,” said one HG tester, before adding that it lasted through an incredibly sweaty night of dancing without budging. Grab it in one (or all!) of its 12 colors, ranging from classic black and brown to an icy silver and vivid fuschia.

glossier.com ” data-reactid=”777″>Best Expert-Recommended Eyeliner: Glossier Play Colorslide Technogel Eye Pencil, $15, glossier.com

“This is a versatile eyeliner that can be blended into a shadow and doesn’t crease—a makeup artist’s dream,” raves Chavez.

Best Brow Products Of 2020:

dermstore.com” data-reactid=”780″>Best Drugstore Brow Product: Sigma Fill + Blend Brow Pencil, $19, dermstore.com

“I am missing a good chunk of eyebrow hair at the front of my brows (thank you, ’90s), so the pigment on brow pencils can get very shiny here midday,” explains one HG tester. “This pencil passed the test, as the finish stayed matte and lasted all day long.”

dermstore.com” data-reactid=”782″>Best Luxury Brow Product: RevitaLash Hi-Def Brow Pencil, $30, dermstore.com

The super-fine tip helps draw on teensy tiny and realistic eyebrow hairs, and because the formula is water-resistant, it’s great for those who have oily skin or sweat a lot. Plus, it’s infused with vitamin E, which conditions the skin and strengthens hair follicles.

thrivecausemetics.com ” data-reactid=”784″>Best Expert-Recommended Brow Product: Thrive Causemetics Instant Brow Fix Semi-Permanent Eyebrow Gel, $24, thrivecausemetics.com

“I love a brow gel, but it’s hard to find one that you don’t have to use in tandem with a pencil. However, this product from Thrive gives my thin brows so much pigment that there’s no need to layer it with another product,” says Greaves.

Best Lipsticks Of 2020:

amazon.com ” data-reactid=”788″>Best Drugstore Lipstick: Revlon Ultra HD Vinyl Lip Polish, $6.99, amazon.com

Pigment and shine, that’s what this lippie delivers. “This didn’t feel heavy or sticky on my lips,” says one HG tester, who also points out that while the color lasts all day, the gloss lost its sheen after lunch and needed to be reapplied.

sephora.com” data-reactid=”790″>Best Luxury Lipstick: IT Cosmetics Pillow Lips Cream Lipstick, $24, sephora.com

Each of the 14 shades were created to complement all skin tones and lip types, and they’re all available in both cream and matte finishes. Plus, since this lipstick is infused with hyaluronic filling spheres and aloe, it helps reduce the appearance of lip wrinkles. “The shape of this lipstick is more carved out than a typical bullet, so it hugs your lips and allows you to apply more precisely,” adds one HG tester.

sephora.com ” data-reactid=”792″>Best Expert-Recommended Lipstick: Yves Saint Laurent Rouge Pur Couture The Slim Matte Lipstick, $39, sephora.com

“I love matte lipsticks, and this one, in my opinion, is the best because of its rich pigment, non-drying formula, and chic packaging,” says Carranza.

Best Makeup Brushes Of 2020:

amazon.com  ” data-reactid=”796″>Best Drugstore Makeup Brushes: Revlon Makeup Brush Collection, $6.99—$17.81, amazon.com

A makeup brush that’s good for your skin? Yes, please! These brushes have an anti-bacterial coating, which helps prevent acne. Unlike some brushes that are either too loose and floppy or tight and stiff, each of these brushes has perfectly packed bristles that help you apply and blend makeup seamlessly.

beautyblender.com ” data-reactid=”798″>Best Luxury Makeup Brushes: Beautyblender Makeup Brushes, $22-$60, beautyblender.com

This range of high quality brushes has a feature that makes it stand out from the crowd—each brush (except the eyeliner and brow brush) has a cooling roller on the opposite side of the brush, which when glided over areas like the under-eye and jawline can depuff and define them.

sephora.com ” data-reactid=”800″>Best Expert-Recommended Makeup Brushes: Sephora Collection Makeup By Mario x Sephora Eye Brush Set, $49, sephora.com

What happens when celebrity makeup artist Mario Dedivanovic collaborates with a top-rated beauty retailer to create a makeup brush collection? A high-quality result that people love. “Not only are the tools eye candy to look at, but also each brush was thoughtfully crafted with a purpose in mind. There’s a blending brush, detail brush, shadow brush, brow brush, and smudge brush,” says DeSantis. “I use almost all of the 5-piece collection daily and feel like Mario’s expertise comes through the bristles, making my eye makeup look even better than my own handiwork usually does.”

Standout Stars:

sephora.com ” data-reactid=”804″>Best Tinted Moisturizer: Laura Mercier Tinted Moisturizer Natural Skin Perfector SPF 30, $47, sephora.com

Meghan Markle-approved tinted moisturizer is a holy grail item for people who want a subtle tint that will balance uneven skin tone, give skin a healthy glow, and provide a healthy amount of SPF. ” data-reactid=”805″>This Meghan Markle-approved tinted moisturizer is a holy grail item for people who want a subtle tint that will balance uneven skin tone, give skin a healthy glow, and provide a healthy amount of SPF.

amazon.com ” data-reactid=”806″>Best Eyeliner Stickers: Haus Labs Eye Armor Kit, $35, amazon.com

When Lady Gaga launched her beauty brand, the first item that caught our eyes were these eyeliner stickers. When tested, we found they were easy to use and were able to blend in with our regular liquid eyeliner for a seamless look. It’s perfect for people who can never seem to get an even line or simply want to up their beauty look without the hassle of drawing on a line.

sephora.com ” data-reactid=”808″>Best Eyeshadow SPF: Supergoop Shimmershade Eyeshadow SPF 30, $24, sephora.com

Skin Cancer Foundation, between 5-10 percent of skin cancers are found around the eye area, which is one of the reasons why Supergoop created this innovative eyeshadow with SPF 30. It uses a combination of mineral and clean chemicals to protect your lids from harmful UV rays, and they stay put all day. Wear any one of the four nude shades alone for more of a natural look or as a luminous base for your tried-and-true favorite eyeshadow. ” data-reactid=”809″>According to the Skin Cancer Foundation, between 5-10 percent of skin cancers are found around the eye area, which is one of the reasons why Supergoop created this innovative eyeshadow with SPF 30. It uses a combination of mineral and clean chemicals to protect your lids from harmful UV rays, and they stay put all day. Wear any one of the four nude shades alone for more of a natural look or as a luminous base for your tried-and-true favorite eyeshadow.

sephora.com ” data-reactid=”810″>Best Makeup Sponge: Beautyblender Wave Shadeshifter Makeup Sponge, $20, sephora.com

“I’m ashamed to say that I didn’t start using a Beautyblender until this year, but now I’m hooked and will never go back to my previous mode of foundation application, which was pretty much finger painting,” shares DeSantis. “One reason it took me so long to use the famous pink egg was because I wasn’t wetting it properly and that’s why this new version is so smart! The ombré sponge literally says “wet me” on it, so newbies have no excuse for using it wrong.”

surratbeauty.com” data-reactid=”812″>Best Eyeshadow Duo: Surrat Prismatique Eyes Cream + Shimmer Eyeshadow Duo, $58, surratbeauty.com

“This product is multifunctional—it has a matte creme that you can use as a shadow or a liner and a duo chrome shadow that both compliments the creme when layered, and also works on its own. The creme is velvety matte and has major staying power,” says Baraf.

Whiteheads, blackheads, cysts, and more—we’ve all experienced breakouts in our lifetime, but that doesn’t mean we have to keep tolerating them. We took products under the microscope to examine their active ingredients and find out what works and what doesn’t, with the help of our dermatologist friends. Here’s what earned a spot on our list of winners.

Best Moisturizers For Acne-Prone Skin:

walgreens.com ” data-reactid=”839″>Best Drugstore Moisturizer For Acne-Prone Skin: Differin Restorative Night Moisturizer, $13.49, walgreens.com

Sleep your way to clearer skin with this gentle and non-comedogenic moisturizer. It’s packed with soothing and hydrating ingredients, like hyaluronic acid and ceramides, which help to repair acne-prone skin especially prone to dryness as a result of harsh blemish-fighting ingredients.

sephora.com” data-reactid=”841″>Best Luxury Moisturizer For Acne-Prone Skin: Origins Clear Improvement Pore Clearing Moisturizer with Salicylic Acid, $34, sephora.com

It can be tricky to find a moisturizer that actively works to clear skin without drying it out, but this one strikes the perfect balance. It uses charcoal to absorb excess oil and debris from the skin, and salicylic acid to tackle surface and pore-deep bacteria, all while delivering all-day hydration thanks to the glycerin and squalane-packed formula.

amazon.com” data-reactid=”843″>Best Expert-Recommended Moisturizer For Acne-Prone Skin: Differin Oil Absorbing Facial Moisturizer with SPF 30, $10.34, amazon.com

“This is an oil-free, lightweight, non-comedogenic, fragrance-free formula that also packs SPF 30 protection,” explains Dr. Robinson. “There are instant benefits, since the micropearl technology absorbs oil at the surface to give a matte finish and keeps shine at bay.” Because of all of this, it’s the perfect daytime moisturizer for acne-prone skin.

Best Toners For Acne-Prone Skin:

target.com” data-reactid=”846″>Best Drugstore Toner For Acne-Prone Skin: Dickinson’s Enhanced Witch Hazel Hydrating Toner with Rosewater, $5.97, target.com

Studies show that witch hazel has anti-inflammatory benefits that help alleviate irritation caused by acne, and it’s a cult-classic ingredient that has a loyal following for its effectiveness. This version of the OG Dickinson’s witch hazel  formula has soothing rose water, which makes it better for those with sensitive skin types looking for a gentler version of the product. ” data-reactid=”847″>Studies show that witch hazel has anti-inflammatory benefits that help alleviate irritation caused by acne, and it’s a cult-classic ingredient that has a loyal following for its effectiveness. This version of the OG Dickinson’s witch hazel  formula has soothing rose water, which makes it better for those with sensitive skin types looking for a gentler version of the product.

reneeroulea.com” data-reactid=”848″>Best Luxury Toner For Acne-Prone Skin: Renée Rouleau Rapid Response Detox Toner, $41.50, reneeroulea.com

This toner was formulated specifically for acne-prone skin, so it helps boot them quicker than most other products. It uses a blend of AHA and BHAs to clear clogged pores, tackle discoloration, and smooth skin texture. It also adds a healthy dose of prebiotic sugar to rebalance the skin’s microbiome.

sephora.com” data-reactid=”850″>Best Expert-Recommended Toner For Acne-Prone Skin: First Aid Beauty Ultra Repair Wild Oat Hydrating Toner, $22, sephora.com

“This product is free of many ingredients, such as fragrances, alcohol, phthalates, sulfates, and parabens that can irritate sensitive skin,” says Dr. Engelman. “It’s a good toner for people with dry skin since it uses hyaluronic acid, colloidal oatmeal, and honey that hydrate and soothe skin.”

Best Spot Treatments For Acne-Prone Skin:

dermstore.com ” data-reactid=”854″>Best Drugstore Spot Treatment For Acne-Prone Skin: COSRX AC Acne Collection Patch, $7, dermstore.com

The brand’s OG hydrocolloid pimple patches are one of the best on the market, and this new iteration of their formula comes in the form of an oval, versus the original circle. This shape helps cover multiple blemishes at once, but works especially well on larger curved areas that need attention, like the hairline. 26 patches come in each pack.

starface.world ” data-reactid=”856″>Best Luxury Spot Treatment For Acne-Prone Skin: Star Face Hydrocolloid Patches, $22, starface.world

Most pimple patches are made to blend into the skin and be as transparent as possible to avoid being spotted, but not these ones. These star-shaped pimple patches celebrate acne while simultaneously saying “Thank U, Next” in a fun way. Acne isn’t something to be ashamed of, so if you’re going to get rid of it, why not have fun doing so?

ulta.com” data-reactid=”879″>Best Expert-Recommended Spot Treatment For Acne-Prone Skin: ZitSticka Killa Kit, $29, ulta.com

Both of the above are great for treating whiteheads, but this product also helps to keep budding blemishes at bay thanks to its micro-darts that infuse salicylic acid directly onto the area. “These little pimple patches are an overnight fixer to make whiteheads, blackheads, and picked zits disappear by morning,” says Dr. Engelman. “The patch protects the zit from further irritation and infection by providing a ‘sealed’ environment for skin to heal itself.”

Best Face Masks For Acne-Prone Skin:

amazon.com” data-reactid=”883″>Best Drugstore Face Mask For Acne-Prone Skin: Cetaphil Pro DermaControl Purifying Complexion Mask, $13.93, amazon.com

This budget-friendly mask uses two different types of clay to help purify skin: Bentonite clay to absorb oil and sebum, and Amazonian kaolin clay to gently remove dead skin cells. One tester noted that unlike most clay masks that freeze your face upon application, this one felt more gentle and flexible on the skin: “I was able to talk on the phone while wearing it, which has never happened to me with a clay mask, and my skin felt so purified after washing it all off!”

urbanoutfitters.com” data-reactid=”885″>Best Luxury Face Mask For Acne-Prone Skin: Good Science Beauty Purifying Face Mask, $55, urbanoutfitters.com

This brand uses a patented ingredient called silicon+ which carries two complementary ingredients that are drawn into the skin and there dissolves as a nutrient. In this case, it combines willow bark extract and amino acids to unclog pores and protect it from environmental aggressors, like urban pollution. One tester said that apart from it helping clear blemishes, it also worked to soothe her skin after it had been irritated from harsher products.

ulta.com ” data-reactid=”887″>Best Expert-Recommended Face Mask For Acne-Prone Skin: ProActiv Amazonian Clay Mask, $24.68, ulta.com

“Clay masks are not ideal for everyone, especially for those with dry skin since they can be ultra-drying. This mask, however, is rich in hydrating ingredients like shea butter and avocado oil,” says Dr. Engelman. “It will absorb excess oil, purify pores, and lightly exfoliate the skin.”

Standout Stars:

urbanskinrx.com” data-reactid=”891″>Best Body Treatment For Acne-Prone Skin: Urban Skin RX Clear Skin Clarifying Back + Body Spray, $38, urbanskinrx.com

For those hard-to-reach areas, this acne-fighting spray is a godsend. Spritz it on your back, chest, and rear, or spray it onto your hands and manually spread it around if that’s easier. It uses a mix of glycolic and salicylic acid to treat blemishes, and the niacinamide in it helps to re-moisturize the area to prevent drying out the skin.

helloseen.com ” data-reactid=”893″>Best Skin-Friendly Hair Care: SEEN Mini Shampoo and Conditioner, $29 (orig. $36), helloseen.com

You may be asking yourself what shampoo and conditioner are doing in the acne category, but hear us out. Many hair care products have ingredients in them that, despite being great for your strands, can actually block your pores and cause body acne. The SEEN products are developed to be non-comedogenic, so you don’t need to worry about sacrificing clear skin for healthy hair.

prevent and reduce visible signs of aging. Whether you’re exploring a full-blown retinol or are looking for a gentler version for sensitive skin, here’s what you need to know: ” data-reactid=”897″>We know that everybody at every age is beautiful, but for those who wish to slow down the clock, let it be known that there are many products that can help prevent and reduce visible signs of aging. Whether you’re exploring a full-blown retinol or are looking for a gentler version for sensitive skin, here’s what you need to know:

Best Anti-Aging Serums Of 2020:

dermstore.com ” data-reactid=”919″>Best Drugstore Anti-Aging Serum: Versed Press Restart Gentle Retinol Serum, $21.99, dermstore.com

“This is a great intro to retinol serum for people who are looking to dip their toe into anti-aging. It really is much gentler than most of the formulas I’ve tried, and after two weeks of use, I saw less clogged pores,” says one HG tester.

sephora.com” data-reactid=”921″>Best Luxury Anti-Aging Serum: Dermalogica AGE Smart Phyto-Nature Firming Serum, $145, sephora.com

Firm, lift, and revive dull skin with this mighty duo. It uses star skincare ingredients, like hyaluronic acid and Amazonian camu camu (which contains 30x more vitamin C than an orange!),  that help to keep skin healthy and give it a radiance boost. It also uses peptides and coffee extract to firm and plump skin.

dermstore.com  ” data-reactid=”923″>Best Expert-Recommended Anti-Aging Serum: Vichy LiftActiv Peptide-C Anti-Aging Ampoule Serum, $29.50, dermstore.com

“These ampoules (small, sealed vials) are perfectly dosed for a daily application of vitamin C to help fight free radical and pollution damage on the skin and brighten brown spots,” says Dr. Mariwalla. “The sourcing of the ingredients is very high-end, but the retail price is a good buy for what you are getting.”

Best Anti-Aging Moisturizers Of 2020:

ulta.com” data-reactid=”927″>Best Drugstore Anti-Aging Moisturizer: Olay Retinol24 Night Moisturizer, $38.99, ulta.com

This moisturizer received a 24/25 score, with testers praising how smooth their skin looked after using it. “I could instantly feel the difference on my skin the next day,” raves an HG tester. “It’s baby soft and the retinol doesn’t feel intense at all for the results I’m getting. It’s magic.”

goodsciencebeauty.com ” data-reactid=”929″>Best Luxury Anti-Aging Moisturizer: Good Science Beauty Skin Firming Cream, $98, goodsciencebeauty.com

Using the brand’s patented silicon+ technology, this cream combines barley extract (which improves elasticity) with poria cocos (an antioxidant that aids collagen retention) for a mighty double-whammy. An independent clinical study found that after 28 days of daily use, there was a 21% wrinkle reduction amongst testers. Why 28 days? That’s the life cycle of skin, so that’s how long it takes to start seeing real results from skincare products.

sephora.com” data-reactid=”931″>Best Expert-Recommended Anti-Aging Moisturizer: Clinique iD Jelly Custom Blend Hydrator, $39, sephora.com

Dr. Mariwalla praises this customized system since it allows you to pick a cartridge for your skincare concern. In this case it’s anti-aging, and because the base is a hydrating jelly, users still get that necessary moisturization.

Best Dark Spot Treatments Of 2020:

target.com” data-reactid=”934″>Best Drugstore Dark Spot Treatment: No7 Dark Spot Correcting Booster Serum, $39.99, target.com

sophora to significantly reduce the appearance of sun spots, age spots, and acne-caused dark spots in one month.  ” data-reactid=”935″>This highly concentrated brightening formula packs on vitamin C with superstar ingredients emblica (a powerful antioxidant) and sophora to significantly reduce the appearance of sun spots, age spots, and acne-caused dark spots in one month.

sephora.com” data-reactid=”936″>Best Luxury Dark Spot Treatment: Dermalogica AGE bright spot fader, $45, sephora.com

Sadly, breakouts don’t stop after our teen years do. This product contains salicylic acid to attack icky bacteria, and uses a combination of niacinamide and hexylresorcinol (a compound with antiseptic properties) to fade dark spots and improve all-over skin tone. Plus, it’s tiny pen-like size makes it easy to take wherever you go.

dermstore.com” data-reactid=”938″>Best Expert-Recommended Dark Spot Treatment: Dr. Dennis Gross IPL Dark Spot Correcting Serum, $92, dermstore.com

“This serum includes l-ascorbic acid, lactic acid, and kojic acid. L-ascorbic acid is a highly effective form of vitamin C that helps protect skin against free radical assaults by neutralizing oxidative stress that can cause cell damage,” explains Dr. Engelman. “The lactic acid in it will gently exfoliate and kojic acid will lighten the hyperpigmentation.”

Best Anti-Aging Eye Creams Of 2020:

target.com” data-reactid=”942″>Best Drugstore Eye Cream: L’Oréal Paris Age Perfect Rosy Tone Eye Brightener, $19.99, target.com

Studies show that its star ingredient, peony extract, has anti-wrinkle benefits as well as the power to correct pigmentation concerns over time.” data-reactid=”943″>Instantly reduce the appearance of dark circles with this color-correcting eye cream. Studies show that its star ingredient, peony extract, has anti-wrinkle benefits as well as the power to correct pigmentation concerns over time.

sephora.com ” data-reactid=”944″>Best Luxury Eye Cream: Tatcha Silk Peony Melting Eye Cream, $60, sephora.com

“The name says it all—this eye cream truly melts into the skin, making it super blendable and light,” says one HG tester. “This cream has a pearlescent finish, so it lights up the under-eye area and subtly hides dark circles.”

sephora.com ” data-reactid=”946″>Best Expert-Recommended Eye Cream: Tata Harper Elixir Vitae Eye Serum, $295, sephora.com

“It contains 63 high-performance botanical ingredients to treat undereye bags and wrinkles,” says Carranza. “It feels great on the skin and has a soft, natural smell.”

Standout Stars:

dermstore.com” data-reactid=”949″>Best Anti-Aging Lip Treatment: StriVectin Anti-Wrinkle Double Fix For Lips, $39, dermstore.com

The skin on our lips is more than ten times thinner than the rest of our skin, so signs of aging show up more prominently here. This product uses hyaluronic acid and tiny plumping spheres to counteract that effect and to restore volume loss.

mmskincare.com” data-reactid=”951″>Best Anti-Aging Device: Marmur Metamorphosis MM Sphere, $795, mmskincare.com

Light therapy for skin improvement isn’t a new discovery, but this product helps bring in-office results into the comfort of your home, and the brand offers a line of face masks that have boosted benefits when used under the MM Sphere. “I think the at-home light technology paired with the face masks is revolutionary and really works well considering it is an at-home treatment,” says Dr. Mariwalla. ” data-reactid=”952″>Light therapy for skin improvement isn’t a new discovery, but this product helps bring in-office results into the comfort of your home, and the brand offers a line of face masks that have boosted benefits when used under the MM Sphere. “I think the at-home light technology paired with the face masks is revolutionary and really works well considering it is an at-home treatment,” says Dr. Mariwalla.

dermstore.com ” data-reactid=”953″>Best Anti-Aging Overnight Treatment: SkinCeuticals Glycolic 10 Renew Overnight, $80, dermstore.com

“Glycolic acid, derived from sugarcane, is the smallest AHA in size, meaning the molecule can get deep into the skin,” explains Dr. Engelman. “This product uses 10% of the active ingredient, (proving) to be very effective in breaking down skin cells and removing dead particles.”

ulta.com” data-reactid=”955″>Best Anti-Aging Retinol-Alternative: Indeed Labs Backuchiol Reface Pads, $19.99, ulta.com

bakuchiol, a naturally-derived ingredient, offers very similar results without provoking irritation and dry skin sometimes caused by retinol. To apply, swipe one of these pads across clean, dry skin. ” data-reactid=”956″>While retinol may be the holy grail of anti-aging ingredients, not all skin types can tolerate the active ingredient. Instead, bakuchiol, a naturally-derived ingredient, offers very similar results without provoking irritation and dry skin sometimes caused by retinol. To apply, swipe one of these pads across clean, dry skin.

sephora.com” data-reactid=”957″>Best Anti-Aging Neck Cream: IT Cosmetics Confidence In A Neck Cream, $52, sephora.com

If you’re worried about tech-neck caused by looking down at your phone all damn day (…guilty), then this is a great cream to help combat those lines. The firming formula uses a patented complex of hydrating hyaluronic acid, collagen, and elastin that help to smooth fine lines. One tester highlights the subtle citrus smell and how quickly the cream absorbed into her skin: “Despite having a subtle orange tint, it blends into the skin very quickly, so I don’t have to worry about it getting on my clothes or bed.”

we’ve broken down the ABCs of CBD to help you navigate this space with more clarity. CBD in cosmetics and skincare products can help reduce redness, calm irritation, and alleviate physical pain if you know which products to pick.” data-reactid=”960″>The CBD world can be kind of murky, which is why we’ve broken down the ABCs of CBD to help you navigate this space with more clarity. CBD in cosmetics and skincare products can help reduce redness, calm irritation, and alleviate physical pain if you know which products to pick.

sephora.com ” data-reactid=”982″>Best CBD Face Mask: Milk Makeup Cannabis Hydrating Face Mask, $26, sephora.com

HG testers loved this mask in a stick, which makes for extra-easy application. All testers also reported that their skin felt more moisturized after using it. “The CBD was a nice bonus, and I plan to use this again to help with my redness,” says one.

sephora.com ” data-reactid=”984″>Best CBD Face Oil: First Aid Beauty Ultra Repair Oat & Cannabis Sativa Seed Oil, $30, sephora.com

Oatmeal, arnica, and cannabis sativa seed oil work together to calm and soothe stressed skin. This face oil received high points for quickly absorbing into the skin and leaving it feeling moisturized without being greasy. One HG tester even commented that it’s a facial oil she could wear during the day under makeup, and another noted that it gave her skin a subtle glow.

sephora.com ” data-reactid=”986″>Best CBD Foot Cream: Lord Jones Tamara Mellon Stiletto Cream, $70, sephora.com

If you’ve ever experienced foot pain caused by high heels, we hear you. “I put this foot cream to the test on NYE, and it lasted me through hours of dancing to Cher on a hardwood floor,” says one HG tester. “I expected this to be a gimmicky product that doesn’t work, and it proved me so wrong.”

nordstrom.com” data-reactid=”988″>Best CBD Body Lotion: Beboe High Potency CBD Body Balm, $90, nordstrom.com

This CBD balm isn’t for the meek—it’s infused with a whopping 750 mg of hemp-derived CBD, one of the highest percentages of the ingredient we’ve seen on the market. People looking for a stronger dose of CBD to help alleviate muscle pain and soreness should opt for this mighty balm.

shopseventhsense.com” data-reactid=”990″>Best CBD Body Balm: Seventh Sense Botanicals CBD Muscle Balm, $24.50, shopseventhsense.com

Whether you’re a gym enthusiast or accidentally went up too many flights of stairs, we all know that muscle soreness is real. This balm comes in a stick form, making it easy to toss into your favorite gym bag and to spot-treat target areas. It’s also infused with peppermint and menthol which give off an instant cooling effect.

sephora.com” data-reactid=”992″>Best CBD Bath Soak: Lord Jones High CBD Bath Salts, $60, sephora.com

Clean, Green, And In Between” columnist, Jessica Yarbrough, for her favorite picks and professional insight. Below, the standout clean beauty products we stand behind. ” data-reactid=”996″>The term “clean beauty” is everywhere these days, but since the Food and Drug Administration (FDA) hasn’t yet regulated or defined what clean beauty is, the definition is up in the air and is often used as a marketing strategy to promote products without ingredients such as parabens. At HelloGiggles, we define a clean beauty product as one that is made without harmful ingredients, is cruelty-free, and is safe for the planet. We know this topic is important to many of our readers, so we tapped clean beauty expert and HelloGiggles “Clean, Green, And In Between” columnist, Jessica Yarbrough, for her favorite picks and professional insight. Below, the standout clean beauty products we stand behind.

dermstore.com ” data-reactid=”1018″>Best Clean Cleanser: One Love Organics B Cleansing Oil Solid, $49, dermstore.com

This product is the new version of the brand’s cult-classic Botanical B Cleansing Oil, but in a convenient solid form. “It does everything the liquid version does—removes makeup, moisturizes, gently exfoliates, rinses off easily—in a balm-y formula that’s better suited for travel,” says Yarbrough.

nordstrom.com ” data-reactid=”1020″>Best Clean Micellar Water: Odacité Blue Aura Cleansing Water, $39, nordstrom.com

“This no-rinse formula is easy to use and fights pollution in multiple ways. Ayurvedic herbs target skin-damaging pollutants, and you can swap it in for (wasteful) makeup wipes,” explains Yarbrough.

lelandfrancis.com ” data-reactid=”1022″>Best Clean Serum: Leland Francis Twenty-Nine Botanical Serum, $85, lelandfrancis.com

“There are 29 hydrating, brightening, nourishing, anti-inflammatory plant oils in this serum—hence the name—and it shows,” says Yarbrough. “I apply it a few nights a week and wake up with clear, dewy skin, every single time.”

sephora.com ” data-reactid=”1024″>Best Clean Moisturizer: Moon Juice Cosmic Cream, $58, sephora.com

“It’s light! It’s creamy! It smells delicious! It’s infused with mushrooms! I highly recommend smearing it on your face,” raves Yarbrough. The mushroom used in this formula is called the silver ear mushroom, and it can hold up to 500 times its weight in water, so it provides an intense hydration and plumps skin.

sephora.com ” data-reactid=”1026″>Best Clean Eye Cream: Farmacy Cheer Up Brightening Vitamin C Eye Cream, $45, sephora.com

The acerola cherry used in this formula is a potent source of antioxidants and has hydrating benefits. This eye cream takes it a step further by including vitamin C in it, which boosts each other’s properties for a super-brightening effect. “I look a lot more well-rested and awake after applying,” says one HG tester, and honestly, #goals.

supernal.co” data-reactid=”1048″>Best Clean Face Oil: Supernal Cosmic Glow Oil, $108, supernal.co

“I usually DIY my face oil, and Supernal’s Cosmic Glow Oil is the only one that can lure me away from my own blend,” says Yarbrough. “I think it’s the relaxing, hypnotizing scent of frankincense and blue tansy—but the skin-softening power of camellia seed oil and squalane probably helps, too.”

yauponteahouse.com ” data-reactid=”1050″>Best Clean Face Mask: Yaupon Luxury Rose Clay Mask, $28, yauponteahouse.com

“In my professional opinion, ‘yaupon’ is going to be the next big buzzword in natural beauty,” predicts Yarbrough. “The plant calms inflammation and soothes skin on contact, and this dry mask is proof. Mix it with a few drops of water and a touch of honey for a *chef’s kiss* combo.”

sephora.com” data-reactid=”1052″>Best Clean Face Mist: Youth To The People Adaptogen Soothe + Hydrate Activated Mist, $42, sephora.com

Give your skin a pick-me-up with a few spritzes of this hydrating face mist. “I’m obsessed with this product,” raves one HG tester. “I have one at my desk, one at home, and now even have the mini TSA-sized version so that I can travel with it.” It’s rich in antioxidants, hyaluronic acid, and peptides, so it hydrates the skin while soothing and protecting it as well.

dermstore.com ” data-reactid=”1075″>Best Clean Acne Treatment: Briogeo B. Well Organic + Australian 1% Tea Tree Oil, $32, dermstore.com

sephora.com ” data-reactid=”1077″>Best Clean Foundation: RMS Beauty “Un” Cover Up Cream Foundation, $52, sephora.com

For those looking for a no-makeup makeup look, your first step is to find a foundation that looks like skin—and this one does just that. “I wore this creamy, medium coverage, melts-into-your-face foundation to meet the founder of RMS Beauty, Rose-Marie Swift, and she told me I had beautiful skin. I rest my case,” states Yarbrough.

bloomeffects.com  ” data-reactid=”1079″>Best Clean Blush: Bloomeffects Tulip Tint Lip & Cheek Balm, $29, bloomeffects.com

Give your cheeks a healthy flush with the prettiest pink creamy blush. It’s rich in moisturizing ingredients, like jojoba seed oil and sweet almond oil, so that you can nourish the skin while hydrating it. For a monochrome makeup look, use it on your lips, cheeks, and lids.

sephora.com” data-reactid=”1081″>Best Clean Highlighter: Ilia Illuminator, $34, sephora.com

Swipe this illuminator on the high areas of your cheekbones to get a healthy glow. Then, with your fingers, apply some to the high arch of your brow and the inner corners of your eyes to look more awake. It works every time!

violetgrey.com” data-reactid=”1083″>Best Clean Lipstick: Victoria Beckham Bitten Lip Tint, $34, violetgrey.com

“This isn’t a lipstick, or a lip gloss, or a lip tint. It’s a sheer, buildable wash of reddish-purplish color that legitimately makes lips look bitten—all without feeling sticky or tacky or looking overdone,” shares Yarbrough.

dermstore.com ” data-reactid=”1085″>Best Clean Lip Gloss: Supergoop! Shine On Lip Screen SPF 50, $22, dermstore.com

“The lips are one of the most common areas where people forget to apply SPF. Thankfully, this gloss offers you a non-sticky, ultra-shiny finish and also protects your lips from harmful UV rays,” says Greaves. “My one caveat: The applicator brush strands tend to bend after a while.”

saiehello.com ” data-reactid=”1087″>Best Clean Mascara: Saie Beauty Mascara 101, $24, saiehello.com

ritueldefille.com” data-reactid=”1089″>Best Clean Eyeliner: Rituel de Fille The Black Orb Enigmatic Eyeliner, $29, ritueldefille.com

sephora.com” data-reactid=”1091″>Best Clean Eyeshadow Palette: Lawless The Little One Eyeshadow Palette, $25, sephora.com

Take your highly-pigmented shadows with you wherever you go with this mini palette that contains the most usable shades to carry you from day to night, from a neutral champagne shimmer to a matte black. HG testers how longwear the formula is and the high color payoff of each shade.

sephora.com ” data-reactid=”1093″>Best Clean Eyeshadow Single: Kosas 10 Second Eyeshadow, $28, sephora.com

Three words: Clean liquid eyeshadow. This water-based formula comes in eight colors, from a bold burgundy and a pastel lavender (pictured above) to an earthy chestnut and a natural-looking champagne. To use, shake the bottle to mix the formula, then sweep over clean, dry lids.

orlybeauty.com ” data-reactid=”1116″>Best Clean Nail Polish: Mazz Hanna x ORLY Crystal-Infused Manicure Kits, $35, orlybeauty.com

tenoverten.com ” data-reactid=”1118″>Best Clean Nail Strengthener: tenoverten The Celery Oil, $26, tenoverten.com

To keep your nails in tip-top shape, make it a regular practice to use a strengthening nail treatment meant to prevent breakage and thinning. This formula uses celery seed extract to promote thickness, and a combination of chia seed oil, vitamin B3, and zinc to harden nails. This oil scored points with our editors for ease of application, thanks to its roller ball applicator, which makes it simple to spot-treat targeted areas.

meowmeowtweet.com ” data-reactid=”1120″>Best Clean Shampoo Bar: Meow Meow Tweet Lavender Coconut Milk Shampoo Bar, $12, meowmeowtweet.com

“I am not exaggerating when I say Meow Meow Tweet’s package-free shampoo bar changed my life,” says Yarbrough. The shampoo, which is formulated with nourishing coconut oil and moisturizing hemp seed oil, has a soft floral scent and lathers nicely into hair.

meowmeowtweet.com ” data-reactid=”1122″>Best Clean Conditioner Bar: Meow Meow Tweet Lavender Hemp Conditioner Bar, $16, meowmeowtweet.com

Of course, we can’t talk about the brand’s shampoo without mentioning the all-star conditioner,  which effectively detangles unruly strands while hydrating them as well—but that’s not the only reason we stand behind it. “Not only does it keep my hair clean and conditioned (of course), it also lowers my environmental impact (no plastic!) and clears shelf space in my shower,” explains Yarbrough.

sephora.com” data-reactid=”1124″>Best Clean Traditional Shampoo: Briogeo Be Gentle Be Kind Banana + Coconut Nourishing Superfood Shampoo, $28, sephora.com

There’s a reason banana-rich products are everywhere now. Banana peel oil is both moisturizing and rich in vitamin E. And the actual banana has nourishing, moisturizing properties to give you shiny, silky hair.

sephora.com” data-reactid=”1126″>Best Clean Traditional Conditioner: Briogeo Be Gentle Be Kind Banana + Coconut Nourishing Superfood Conditioner, $28, sephora.com

This cloud-like conditioner gives strands a soft and bouncy look and feel. One tester called out the “subtle banana scent,” and said her hair looked noticeably softer and cleaner after just one wash.

sephora.com” data-reactid=”1128″>Best Clean Anti-Frizz Product: Rahua Smoothing Hair Balm, $28, sephora.com

Take control of unruly flyaways with this non-sticky hair balm that keeps your style intact without any of the stiffness. It works well with all hair types and is a pocket-friendly size, so you can take it with you wherever you go in case you want to touch up throughout the day.

bathingculture.com” data-reactid=”1130″>Best Clean Body Wash: Bathing Culture Refillable Rainbow Glass Mind & Body Wash, $35, bathingculture.com

“Why do I love this? Let me count the ways: It’s herbal, woody, and fresh. It’s concentrated, so a little goes a long way. It’s refillable and packaged in glass, and therefore sustainable. Basically, I feel like a better person when I use this body wash,” says Yarbrough of this product.

nordstrom.com” data-reactid=”1132″>Best Clean Body Lotion: Nécessaire The Body Lotion, $25, nordstrom.com

Remember, your body needs skincare too. This vitamin-rich formula moisturizes and nourishes the skin while strengthening its barrier, and our clean beauty expert loves it. “I like my body lotion to smell and feel like nothing. No scent, no frills—it should sink in in seconds and leave my skin smelling and feeling like real, live (hydrated) skin,” Yarbrough explains.

sephora.com” data-reactid=”1134″>Best Clean Body Exfoliator: SkinFix Resurface + AHA Renewing Cream, $45, sephora.com

Products that use chemical exfoliants, such as the alpha hydroxy acid (AHA) used in this body cream, gently smooth rough skin and resurface new skin cells—and yes, chemicals can be clean. “I’m obsessed with this body cream—it smells amazing and is so thick and moisturizing,” raves Dr. Mariwalla. “Sometimes I get bumps on the back of my arms, and this cream makes them disappear.”

jordansamuelskin.com” data-reactid=”1136″>Best Clean Body Scrub: Jordan Samuel Skin Granita Di Caffe Body Scrub, $34, jordansamuelskin.com

studies showing that caffeine can temporarily plump the skin, it really is a wake-me-up for the body.  ” data-reactid=”1137″>Yarbrough recommends this physical scrub, saying that it’s like an espresso shot to the skin cells. And with studies showing that caffeine can temporarily plump the skin, it really is a wake-me-up for the body.

We can no longer turn a blind eye to global warming, so we’re thinking more consciously about the products we purchase and consume everyday. Here, we highlight the beauty brands and products making mindful efforts around eco-friendly production, packaging, and recycling capabilities.

ayond.us ” data-reactid=”1140″>AYOND Rock Rose Face Serum, $140, ayond.us

eskerbeauty.com ” data-reactid=”1142″>ESKER Allover Roller + Restorative Oil Duo, $98, eskerbeauty.com

“Body care brand Esker adds an envelope of wildflower seeds to every order. Why? Wildflowers are pollinator-friendly, and 90% of flowering plants and 75% of agricultural crops—A.K.A. the ingredients in natural beauty products—depend on pollinators like bees whose eco-systems are at-risk,” says Yarbrough. “Planting seeds is one small way to protect pollinators, and ordering Esker’s Allover Roller + Restorative Oil Duo is one luxurious way to do it.”

owahaircare.com” data-reactid=”1144″>OWA Haircare Moon Dust Shampoo, $29, owahaircare.com

Powdered beauty products are more stable, as without liquid, ingredients aren’t diluted and preservatives aren’t needed. They’re also likely to be better for the environment thanks to having fewer ingredients and a lighter shipping weight, and they’re customizable—you decide how much water to add to it—thinner for a gentler formula, or thicker for a stronger one. ” data-reactid=”1145″>Powdered beauty products are more stable, as without liquid, ingredients aren’t diluted and preservatives aren’t needed. They’re also likely to be better for the environment thanks to having fewer ingredients and a lighter shipping weight, and they’re customizable—you decide how much water to add to it—thinner for a gentler formula, or thicker for a stronger one.

target.com” data-reactid=”1166″>Love Beauty And Planet Coconut Water Shampoo And Conditioner Bar, $4.99, target.com

This eco-conscious beauty brand is one of the only truly affordable sustainable brands at the moment, and we love that it uses 100% recycled material to make its bottles and that it uses ethically sourced and sustainable ingredients in its formulas. One of the products that stands out the most is the Coconut Water Shampoo And Conditioner Bar—it effectively cleanses hair of all nasties and leaves hair silky soft. One HG tester with thick, curly hair used it right after surfing and said she was pleasantly surprised at how well it untangled her hair, unlike other shampoo/conditioner bars she has tried in the past.

lesseofficial.com” data-reactid=”1168″>LESSE The Everyday Comb, $60, lesseofficial.com

“Beauty brand LESSE—as in, less is more—proves sustainability can be just as photo-worthy as an overflowing shelfie,” says Yarbrough. “I enter its Everyday Comb into evidence: The hair care essential is crafted from wood and paper pulp instead of plastic and oddly beautiful, no?”

sephora.com ” data-reactid=”1170″>Lancôme Refillable Idôle Eau de Parfum Fragrance, $96, sephora.com

Until very recently, it used to be that every time you finished your favorite perfume, you’d have to toss it out and buy a new one. Just think about how much glass got wasted in the process! It’s that very problem that made Lancôme decide to create a refill program for its Idôle fragrance in select department stores.

amazon.com ” data-reactid=”1172″>YUNI Biodegradable Shower Sheets, $15, amazon.com

These handy shower sheets are perfect to use when you have to bounce from the gym to the office and don’t have time for a shower. Like all people, we love convenience, so we like that we can slip one of these into every purse/gym bag/carry-on we own. However, what we really love is that each sheet is biodegradable and will completely compost within 10-12 weeks.

A few spritzes of your favorite perfume can help set the tone for the rest of the day, which is why it’s so important to find one that speaks to you and helps you feel confident every time you where it. To bring you the best, we tested over 70 perfumes, and unanimously decided that each of the below was the scene-stealer in its category.

sephora.com ” data-reactid=”1198″>Best Fresh Fragrance: Giorgio Armani Light di Gioia Eau de Parfum, $58, sephora.com

“This perfume is perfect to wear when you’re traveling abroad and you want to feel like a sophisticated woman with danger behind her eyes… in a soft way…” is the way one of our HG testers very elaborately describes this scent. With notes of jasmine, gardenia, and warm woods, this perfume smells like summer in a bottle.

sephora.com” data-reactid=”1200″>Best Floral Fragrance: Yves Saint Laurent Libre Eau de Parfum, $78, sephora.com

This isn’t your typical floral perfume—instead of being overpoweringly feminine, this perfume describes itself as a warm floral, combining lavender essence and orange blossom with musk accord to strike a unique balance.  “It’s a feminine and alluring aroma,” says one HG tester. “To me, it’s the perfect mix of wild, alluring, and composed—I keep the smaller bottle (30 milliliters) with me wherever I go.”

sephora.com” data-reactid=”1202″>Best Citrus Fragrance: Acqua Di Parma Camelia Eau de Parfum, $125, sephora.com

Combine camelia with musk, yellow mandarin, and a delicate tasting menu of soft spices and white florals, and what you’ll get is this delicious woodsy citrus scent. “It’s how I imagine the air would smell upon waking up in a rainforest— surrounded by trees, fresh flowers, and hanging fruit,” says one HG editor of the scent, and who wouldn’t want to evoke that atmosphere in their daily lives?

sephora.com” data-reactid=”1204″>Best Fruity Fragrance: Burberry Her Eau de Parfum, $97, sephora.com

This fragrance got praise from all our testers who unanimously agreed that its light and clean scent—made up of dark berries, jasmine, and musky amber—was refreshing. “It smells like getting out of the shower—fresh, clean, and relaxed. I love that it’s feminine without being overpowering,” says one HG tester. “It smells nostalgic, floral, and light. Also, it sprays out in a really fine mist which I love in a fragrance,” commented another.

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With notes of coffee, sandalwood, and cedarwood, this fragrance is the depiction of coziness in a bottle. “Fuzzy sweaters and rainy mornings—this is the type of scent you could reasonably explain away as your natural scent when asked what you’re wearing,” says one HG editor. It was unanimously loved by all our testers, who may or may not all be coffee snobs.” data-reactid=”1206″>Best Woodsy Fragrance: Maison Margiela REPLICA Coffee Break Fragrance, $130, nordstrom.com
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La marijuana suscita tutti i tipi di sentimenti attraverso lo spettro delle persone con cui parli ed è un argomento circondato da molte controversie.

Probabilmente lo conosci con questo nome, ma è anche conosciuto come Mary Jane, pentola, erba, erba, reefer, ganja e molti altri soprannomi. Quello che molti di noi sanno della sostanza è che ti rende “alto”, eppure ci sono così tante sfaccettature in questa pianta che non hanno nulla a che fare con gli effetti che alterano la mente per cui è così famoso.

In particolare, sto parlando di olio di CBD, cannabidiolo.

Il cannabidiolo (CBD) “è uno degli oltre 100 composti chimici noti come cannabinoidi presenti nella pianta di cannabis o marijuana, Cannabis sativa.“Questo olio è stato anche usato ed è noto per essere incredibilmente efficace nel porre rimedio a disturbi comuni, in particolare la gestione del dolore.

La cosa importante da sapere sull'olio di CBD – un fatto che è molto sbagliato – è che, a seconda del marchio acquistato, in genere non contiene qualsiasi tetraidrocannabinolo (THC), che è il “principale cannabinoide psicoattivo presente nella cannabis e provoca la sensazione di diventare” alto “che è spesso associato alla marijuana”.

In poche parole, “il CBD non è psicoattivo”.

Dalla gestione del dolore cronico al sollievo dall'ansia, l'olio di CBD sta rapidamente “guadagnando slancio nel mondo della salute e del benessere”.

Stai cercando di cimentarti in alcuni prodotti CBD? Se stai cercando olio di CBD puro al 100%, devi prima visitare una città che non ha limitato la vendita di marijuana ricreativa: Colorado, California, Oregon, Washington, Nevada, Illinois, Michigan, Massachusets, Vermont, Alaska e Maine – e quindi dovrai trovare un dispensario affidabile.

Fino a quel momento, prova un prodotto a base di canapa! Qual è la differenza?

Quando si tratta di abbattere le differenze botaniche tra CBD e canapa, stiamo osservando “due tipi di cannabis: piante di canapa e piante medicinali”. Mentre la pianta di canapa viene coltivata per la fibra e l'olio di semi, la varietà di farmaci viene generalmente coltivata per i componenti “inebrianti ricchi di THC (componenti) e ricchi di CBD non inebrianti”.

Sebbene l'olio di canapa non contenga gli stessi potenti componenti dell'olio di CBD, ha ancora un “profilo ricco di sostanze nutritive, acidi grassi e utili composti bioattivi”, che lo rende utile per alcuni problemi di salute tra cui disturbi della pelle, come l'acne, eczema, psoriasi e dermatite: salute del cuore, salute del cervello, sollievo dal dolore e tensione muscolare.

1. Devan Vegan Olio di canapa Vitamine

Vitamine dell'olio di canapa Deva / Amazon.com

Queste vitamine all'olio di canapa vegane Deva non sono solo certificate dalla Vegan Society senza scopo di lucro, ma sono anche biologiche, al 100% prive di animali, e provengono da un processo spremuto a freddo e non raffinato – garantendo la più alta qualità, la canapa più fresca olio! Questo prodotto fornisce al tuo corpo un'alta concentrazione di acidi grassi, in particolare acido alfa linoleico, acido linoleico e acido oleico – antiossidanti, vitamine e fitosteroli. Queste vitamine all'olio di canapa sono senza latte e senza grano! Una bottiglia da 90 conteggi costa $ 12,99.

2. Olio di canapa GreenIVe

GreenIVe Hemp Oil / Amazon.com

Questo Olio di canapa GreenIVe fonti il ​​loro olio di canapa da agricoltura biologica in un processo spremuto a freddo. Un cucchiaio di questo olio di canapa contiene otto grammi di omega-6 vegani e 2,5 grammi di acidi grassi omega-3 vegani, insieme al 10 percento dell'apporto giornaliero di vitamina E e un'intera dose di clorofilla e antiossidanti. A causa delle qualità superfood dell'olio di canapa, questo prodotto cerca di ridurre il dolore, lo stress e l'ansia. Questo prodotto ha zero riempitivi o ingredienti artificiali! Una bottiglia da 16 once costa $ 19,99.

Bonnell Poe dice: “Avere dolore cronico. Questo funziona quando compro la prossima volta proverò un sapore ma metterlo sotto la lingua non è male lol. Adoro questo prodotto già sentirsi meglio non così depresso e dormire Meglio quindi Grazie mille Bonnell Poe. ”

3. Mary Ruth Estratto di olio di canapa puro biologico con menta piperita

Mary Ruth Estratto di olio di canapa puro biologico con menta piperita / Amazon.com

Mary Ruth è uno di quei marchi di fiducia preferiti dai vegani per integratori, tinture, estratti e ora olio di canapa! Questa è Mary Ruth Estratto di olio di canapa puro biologico con menta piperita è stato sviluppato per essere “estremamente benefico per i recettori che moderano l'omeostasi del corpo, regolando tutto dal sonno alla funzione cognitiva all'infiammazione”. Questo prodotto è ricco di acidi grassi omega-3 e omega-6 per aiutare a curare lievi dolori, dolori e infiammazioni, nonché aumentare la flessibilità e l'aiuto nella salute delle articolazioni e ridurre l'ansia, nonché aumentare il sonno riposante! Un doppio pacchetto di bottiglie da 1 oncia costa $ 39,95.

Laura Shooter afferma: “Ho deciso di provare il prodotto di canapa pura per una serie di motivi: per aiutare con un po 'di dolore cronico alla spalla, aiutarmi a dormire e aiutare nella mia routine di cura della pelle. L'ho preso per via orale (non l'ho ancora provato per via topica) e ho trovato il gusto della menta piperita abbastanza piacevole. Lo condividerò con mio marito che ha avuto qualche mal di schiena e problemi a dormire poiché penso che fornirà un po 'di sollievo durante la notte. Ho anche in programma di avere mia figlia, che ha la pelle molto sensibile e sblocchi ricorrenti, provarla per via topica per vedere se aiuta l'infiammazione che sperimenta sulla fronte e sul mento. Ho dormito meravigliosamente la scorsa notte e mi sono svegliato questa mattina senza dolore alla spalla e sentendomi riposato. Continueremo a utilizzare per determinare eventuali benefici a lungo termine. Finora non ho avuto effetti collaterali prendendo una volta al giorno “.

4. Crema intensiva vegana quotidiana alla canapa con olii essenziali

Crema intensiva vegana quotidiana alla canapa con oli essenziali / Amazon.com

Questa crema intensiva vegana quotidiana alla canapa con oli essenziali è il prodotto perfetto per dolori e dolori, nonché per la pelle secca e irritata! Questa miscela è composta da canapa organica per aiutare con dolori muscolari, mal di schiena cronici e ansia. Questo prodotto è composto da estratti di canapa biologica di alta qualità per curare, lenire e fornire cure omeopatiche al corpo. Inoltre, la pelle aumenterà l'idratazione e diventerà sempre più liscia come la seta. Un barattolo da 1,7 once costa $ 22,99.

Il cliente Amazon dice “Questo prodotto è uno dei miei preferiti. Apprezzo che abbia lo 0% di THC. Ma la qualità è spettacolare. Ha un forte odore di erbe / menta piperita. ma non c'è una sensazione calda e gelida. Consiglio vivamente di indossarlo con un guanto. Solo così non ti strofini gli occhi più tardi. Ho la fibromialgia e questo è uno dei miei trattamenti antidolorifici. “

5. The Merry Hempsters Vegan Certified Hot Hemp Muscle Rub

Merry Hempsters Vegan certificato Hot Hemp Muscle Rub / Amazon.com

Lo sfregamento muscolare di canapa calda certificato Merry Hempsters Vegan è specificamente progettato come balsamo analgesico ad azione rapida che lenisce delicatamente i muscoli e le articolazioni doloranti. Questo sfregamento muscolare completamente naturale è miscelato con canfora e cristalli di mentolo organico per un immediato sollievo dal dolore e una riduzione dell'infiammazione. Perfetto per muscoli doloranti, sforzi, sforzi eccessivi, articolazioni infiammate o congestione! Questo prodotto è un prodotto vegano certificato! Un tubo da 0,6 once costa $ 4,95.

M&J E. dice “L'ho comprato per mio marito, perché è molto attivo e ha molti dolori e dolori. Entrambi amiamo questa roba! Ho comprato il riscaldamento e il raffreddamento ed entrambi sono fantastici a modo loro. Non potrebbe essere più felice. Sono contento di aver trovato una buona alternativa ai prodotti chimici acquistati in negozio. “

6. Hempz Idratante corpo olio di semi di canapa vegan originale

Hempz Idratante corpo olio di semi di canapa vegan originale / Amazon.com

Questo Hempz Idratante corpo olio di semi di canapa vegan originale è una miscela di olio di canapa ricco di acidi grassi omega-6 e omega-3, vitamine A, C, E, burro di karité, ginseng e fragranze naturali di fiori e banane. Questa lozione promette di lenire l'infiammazione, calmare la dermatite atopica, aumentare l'idratazione della pelle, ridurre il rossore, nutrire, proteggere e lavorare per rimediare a secchezza invernale, desquamazione o secchezza di mani e piedi. Hempz non usa sostanze chimiche aggressive e promette un prodotto vegano! Una bottiglia da 17 once fluide costa $ 11,19.

Moyer dice “Ho usato questa roba anni fa e ho dimenticato quanto mi piaceva. È senza dubbio la migliore lozione idratante che c'è per l'abbronzatura. Ho l'eczema, quindi devo essere cauto con lozioni. Soprattutto quelli profumati. Anche con questo detto e questo profumato, funziona bene. Ha completamente chiarito le mie aree irregolari. Oh e odori delizia !!!! ”

7. Olio di semi di canapa vegano biologico con priorità al benessere e lozione di burro di semi di mango

Olio di semi di canapa vegano biologico con priorità al benessere e lozione al burro di semi di mango / Amazon.com

Cerchi qualcosa di un po 'più lussuoso, pur guarendo anche un corpo dolorante? Questa lozione biologica con olio di semi di canapa vegana con priorità al benessere e lozione al burro di semi di mango può essere la combinazione perfetta di entrambi i mondi per te! Questo prodotto è al 100% vegano, senza glutine, privo di crudeltà, contiene zero tossine, contiene solo ingredienti completamente naturali e biologici ed è ottimo per tutti i tipi di pelle. Benessere prioritario promette che questo prodotto nutrirà la tua pelle – con vitamine A, D ed E – riducendo anche l'infiammazione e tendendo a dolori e dolori. Una bottiglia da 8 once costa $ 19,95.

Sarah dice “Ho lottato contro l'acne da quando avevo circa 13/14 anni. Sono andato da più dermatologi, ho provato tutto nel libro e non sono mai riuscito a trovare qualcosa per cancellare la mia acne. Alla fine ho trovato un detergente per il viso che ha funzionato, ma stavo lottando per trovare una crema idratante adatta alla mia pelle. Mi sono imbattuto in questo online e l'ho verificato. Ho letto tutte le recensioni e tutto il resto … avanti e indietro, avanti e indietro. È un po 'caro ma ho deciso di provarlo e non comprerò mai più un'altra crema idratante! È fantastico e mi ha aiutato drasticamente a cancellare le mie cicatrici da acne! 5 stelle, senza dubbio. Comprerà ancora e ancora e ancora!

8. Cultivax Pure Extract Olio di canapa vegan-friendly

Cultivax Pure Extract Olio di canapa vegan-friendly / Amazon.com

Questo olio di canapa Vegan-friendly a base di estratto di Cultivax offre un olio di canapa ad alta potenza e di alta qualità che utilizza solo olio di canapa naturale, biologico, non OGM e ultra-purificato. Questo estratto è un eccellente antidolorifico, antistress, antidolorifico e ha anche dimostrato di aiutare a migliorare la chiarezza mentale e la funzione cerebrale. Caricato con acidi grassi e vitamine, questo estratto è perfetto per la miscelazione con frullati, frullati o anche semplicemente preso crudo in bocca! Una bottiglia di oncia da 1 fluido costa $ 9,99.

Eric J. dice “Questi oli di canapa per dormire sono medici. Ho sofferto di insonnia per tutta la mia vita di recente il vicino ha fatto rumore per tutta la notte in modo permanente incasinato il mio programma di sonno e reso insonnia super permanentemente permanente in qualche modo il mio corpo non può dire la vera fatica che ho che mi impedisce di ottenere il sonno necessario con questo, ha costretto il mio corpo a sentire che è il vero livello di affaticamento che dorme molto di più ora che ottengo il mio sonno obsoleto, mi sento come se stesse risolvendo i miei gravi problemi di sonno. Pensato che fosse impossibile, sono incerto su quanto bene funzioni per dormire naturalmente. Questo è letteralmente incredibile olio di canapa d'amore !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ”

9. Novel Trees Natural Vegan Tintura di olio di semi di canapa premium

Nuovi alberi Vegan naturale Tintura di olio di semi di canapa premium / Amazon.com

Questo romanzo di alberi naturali vegan Tintura di olio di semi di canapa premium fornisce una potente fonte di antiossidanti che aumenteranno il tuo sistema immunitario. Inoltre, questa tintura aiuterà anche ad alleviare l'infiammazione cronica, riequilibrando gli ormoni, rigenerando la pelle, favorendo l'eczema, e ha anche dimostrato di abbassare il colesterolo! Questo prodotto è vegano, crudo, puro, biologico al 100% e verde! Una bottiglia da 250 milligrammi costa $ 19,99.

Becky Evans dice “Io e mio marito abbiamo usato questo olio al posto dei farmaci da prescrizione, il nostro medico voleva che lo provassimo. Funziona molto bene, ma circa la metà del tempo non ha sapore di menta piperita! Odio il gusto senza la menta piperita! ”

10. Spray attivo biologico vegano quotidiano alla canapa con oli essenziali

Alla ricerca del perfetto antidolorifico post allenamento? Questo Spray attivo biologico vegano quotidiano alla canapa con oli essenziali è stato progettato specificamente per quegli individui attivi! Questo prodotto utilizza una miscela di olio di canapa di alta qualità con mentolo rinfrescante per alleviare il dolore muscolare, il mal di schiena cronico e aiuta anche ad alleviare l'ansia. Con una formula ad asciugatura rapida, puoi calmare istantaneamente ed essere sulla buona strada! Una bottiglia di oncia a 2 fluidi costa $ 22,99.

Madison dice “Soffro di artrite ai piedi a causa di anni di corsa. Questo è l'unico prodotto che mi dà un sollievo immediato! ”

Consigliamo vivamente anche di scaricare la nostra app Food Monster, disponibile per iPhone, che può essere trovata anche su Instagram e Facebook. L'app ha oltre 15.000 ricette a base vegetale e allergiche e gli abbonati ottengono l'accesso a nuove ricette ogni giorno. Controlla!

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SUD SAN FRANCISCO, California., 27 febbraio 2020 / PRNewswire / – Rigel Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: RIGL) ha riportato oggi i risultati finanziari per il quarto trimestre e l'esercizio chiuso 31 dicembre 2019, comprese le vendite di TAVALISSE® (fostamatinib disodium hexahydrate) compresse, per il trattamento di adulti con trombocitopenia immune cronica (ITP) che hanno avuto una risposta insufficiente a un precedente trattamento.

“Stiamo entrando nel 2020 con un chiaro piano per promuovere il valore per gli azionisti di Rigel”, ha affermato Raul Rodriguez, Presidente e CEO di Rigel. “Vediamo opportunità sostanziali per TAVALISSE di soddisfare le esigenze dei pazienti nel crescente mercato ITP cronico degli adulti, in particolare come terapia di prima linea. L'utilizzo in questi pazienti meno refrattari continua a crescere con il supporto della formazione medica continua e della generazione di dati. Per ampliare la gamma delle indicazioni di TAVALISSE, stiamo conducendo una sperimentazione di Fase 3 in caldo AIHA e prevediamo di completare l'arruolamento dei pazienti a metà anno. Inoltre, siamo estremamente entusiasti del potenziale dei nostri candidati nella fase iniziale e stiamo attualmente esplorando opportunità di partnership che consentirebbero a Rigel di realizzare quasi -term value partecipando significativamente anche al rialzo di questi programmi. ”

Aggiornamento aziendale
Al 61st Incontro annuale ed esposizione dell'American Society of Hematology (ASH) a Dicembre 2019, la società ha presentato analisi dei dati post-hoc dal suo programma clinico di Fase 3 di TAVALISSE in pazienti adulti con ITP cronica. In questa analisi, 32 pazienti hanno ricevuto fostamatinib come terapia di seconda linea, di cui il 78% (25/32) ha raggiunto una conta piastrinica ≥1 di ≥50.000 / µL (senza terapia di salvataggio). Gli eventi avversi sono stati gestibili e coerenti con quelli precedentemente segnalati con fostamatinib. Questi dati evidenziano il potenziale beneficio derivante dall'uso di TAVALISSE nelle prime linee di terapia.

Nel Febbraio 2020, Rigel ha ricevuto a $ 20,0 milioni pagamento dal suo partner collaborativo Grifols, S.A. (Grifols). Il pagamento è composto da $ 17,5 milioni per l'approvazione da parte della Commissione europea della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio di fostamatinib per il trattamento della trombocitopenia immunitaria cronica in pazienti adulti refrattari ad altri trattamenti e $ 2,5 milioni pagamento di royalty anticipato credibile in base ai termini dell'accordo di collaborazione. Fostamatinib sarà commercializzato in Europa con il marchio TAVLESSE ™ (fostamatinib). Grifols prevede di lanciare il prodotto nel secondo trimestre del 2020.

Sono in corso le iscrizioni allo studio cardine di Fase 3 di Rigel in AIHA caldo, AVANTI (Ricerca di Fostamatinib nella malattia AIHA dell'anticorpo caldo). Ad oggi sono stati randomizzati in totale 34 pazienti. Il processo rimane sulla buona strada per completare le iscrizioni a metà del 2020.

Nel Febbraio 2020, Il partner di Rigel Kissei Pharmaceuticals Co., Ltd. (Kissei) ha ottenuto la designazione di farmaco orfano dal Ministero giapponese per la salute, il lavoro e il benessere per R788 (fostamatinib) nella porpora trombocitopenica idiopatica cronica.

Aggiornamento finanziario
Per il quarto trimestre del 2019, Rigel ha registrato una perdita netta di $ 17,2 milioni, o $ 0.10 per azione, rispetto al reddito netto di $ 3,2 milionio $ 0,02 per azione, nello stesso periodo del 2018.

Nel quarto trimestre del 2019, i ricavi totali sono stati 15,4 milioni di dollari, consiste in $ 13,8 milioni nelle vendite nette dei prodotti e $ 1,6 milioni nelle entrate contrattuali da collaborazioni. Vendite nette del prodotto di $ 13,8 milioni aumentato del 90% rispetto a $ 7,3 milioni nel quarto trimestre del 2018. Questo aumento riflette la base in espansione di pazienti e prescrittori per TAVALISSE e il tasso di persistenza crescente per le ricariche al mese 4, che è di circa il 54%.

Entrate contrattuali da collaborazioni di $ 1,6 milioni per il quarto trimestre chiuso 31 dicembre 2019 è costituito da a $ 1,5 milioni commissione guadagnata a seguito di una modifica della licenza e dell'accordo di collaborazione con Aclaris Therapeutics, Inc. (Aclaris) in Ottobre 2019, nonché i ricavi differiti derivanti dalla collaborazione di Rigel con Grifols relativi alle prestazioni di determinati servizi di ricerca e sviluppo.

Rigel ha riportato costi e spese totali di $ 32,7 milioni nel quarto trimestre del 2019, rispetto a $ 35,3 milioni per lo stesso periodo nel 2018. La riduzione dei costi e delle spese è principalmente dovuta alla riduzione delle spese relative al personale e ai vari costi di terze parti.

Per tutto l'anno finito 31 dicembre 2019, Rigel ha riportato una perdita netta di $ 66,9 milioni, o $ 0.40 per azione, rispetto a una perdita netta di $ 70,5 milioni, o $ 0.44 per azione, per lo stesso periodo del 2018.

Rigel ha registrato un fatturato totale di $ 59,3 milioni per l'anno conclusosi 31 dicembre 2019, consiste in $ 43,8 milioni nelle vendite nette dei prodotti e 15,5 milioni di dollari nei ricavi relativi agli accordi di collaborazione di Rigel con Grifols, Kissei, Aclaris e Impact Biomedicines, Inc.

Totale costi e spese per l'esercizio chiuso 31 dicembre 2019, erano $ 128,4 milioni, rispetto a $ 117,2 milioni, per lo stesso periodo del 2018. L'aumento dei costi e delle spese totali è dovuto principalmente agli aumenti dei costi di terze parti relativi allo studio cardine di Fase 3 in corso di Rigel in caldo AIHA, costi relativi al personale, commercializzazione in corso di TAVALISSE negli adulti ITP cronico e costi di ricerca e sviluppo relativi allo studio di fase 1 nel PIR.

Come di 31 dicembre 2019, Rigel disponeva di liquidità, mezzi equivalenti e investimenti a breve termine di $ 98,1 milioni, rispetto a $ 128,5 milioni come di 31 dicembre 2018. Rigel aveva precedentemente annunciato che in Settembre 2019, siamo entrati in a $ 60,0 milioni finanziamento a termine con MidCap Financial. Alla chiusura, $ 10,0 milioni è stato finanziato a Rigel in una tranche iniziale. La struttura offre anche a Rigel la possibilità di accedere ad un ulteriore $ 50,0 milioni, di cui $ 40,0 milioni è soggetto al raggiungimento di determinate condizioni abituali.

Chiamata in conferenza e webcast con le diapositive Oggi a 16:30 ora orientale
Rigel terrà una teleconferenza in diretta e un webcast oggi a 16:30 ora orientale (13:30 Pacific Time).

I partecipanti possono accedere alla teleconferenza in diretta componendo il numero (877) 407-3088 (domestico) o (201) 389-0927 (internazionale). La teleconferenza e le diapositive di accompagnamento saranno inoltre trasmesse in diretta via web e sarà possibile accedervi dalla sezione Investor Relations del sito Web della società all'indirizzo www.rigel.com. Il webcast verrà archiviato e disponibile per la riproduzione dopo la chiamata tramite il sito Web di Rigel.

Informazioni su ITP
Nei pazienti con ITP (trombocitopenia immunitaria), il sistema immunitario attacca e distrugge le piastrine del sangue, che svolgono un ruolo attivo nella coagulazione e nella guarigione del sangue. I sintomi più comuni di ITP sono lividi e sanguinamento eccessivi. Le persone che soffrono di ITP cronica possono vivere con un aumentato rischio di eventi emorragici gravi che possono causare gravi complicazioni mediche o persino la morte. Le attuali terapie per ITP includono steroidi, stimolatori della produzione di piastrine nel sangue (TPO-RA) e splenectomia. Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono alle terapie esistenti. Di conseguenza, rimane una significativa necessità medica di ulteriori opzioni di trattamento per i pazienti con ITP.

Informazioni su AIHA
L'anemia emolitica autoimmune (AIHA) è un raro, grave disturbo del sangue in cui il sistema immunitario produce anticorpi che provocano la distruzione dei globuli rossi del corpo. L'AIHA colpisce circa 45.000 pazienti adulti negli Stati Uniti e può essere una malattia grave e debilitante. Ad oggi, non esistono terapie mirate alla malattia approvate per AIHA, nonostante il bisogno medico insoddisfatto che esiste per questi pazienti. L'anticorpo caldo AIHA (wAIHA), la forma più comune di AIHA, è caratterizzato dalla presenza di anticorpi che reagiscono con la superficie dei globuli rossi a temperatura corporea.

Circa R8351
Il candidato in fase di sperimentazione, R835, è un inibitore disponibile, potente e selettivo per via orale di IRAK1 e IRAK4 che ha dimostrato preclinicamente di bloccare la produzione di citochine infiammatorie in risposta al recettore a pedaggio (TLR) e al recettore dell'interleuchina-1 (IL-1R) segnalazione familiare. TLR e IL-1R svolgono un ruolo critico nella risposta immunitaria innata e la disregolazione di questi percorsi può portare a una varietà di condizioni patologiche infiammatorie. Il trattamento R835 dimostra il miglioramento dei sintomi clinici in più modelli di roditori di malattia infiammatoria tra cui psoriasi, artrite, lupus, sclerosi multipla e gotta. La sicurezza e l'efficacia di R835 non sono state stabilite dalla FDA o da alcuna autorità sanitaria.

Circa R5521
Il candidato in fase di sperimentazione, R552, è un inibitore disponibile, potente e selettivo disponibile per via orale della proteina chinasi recettoriale (RIP1). Si ritiene che RIP1 svolga un ruolo critico nella necroptosi. La necroptosi è una forma di morte cellulare regolata in cui la rottura delle cellule porta alla dispersione del loro contenuto interno, che induce risposte immunitarie e migliora l'infiammazione. In studi preclinici, R552 ha prevenuto l'infiammazione delle articolazioni e della pelle in un modello murino mediato da RIP1 di infiammazione e danno tissutale. La sicurezza e l'efficacia di R552 non sono state stabilite dalla FDA o da alcuna autorità sanitaria.

Informazioni su TAVALISSE
Indicazione

TAVALISSE® (fostamatinib disodium hexahydrate) è indicato per il trattamento della trombocitopenia in pazienti adulti con trombocitopenia immunitaria cronica (ITP) che hanno avuto una risposta insufficiente a un precedente trattamento.

Informazioni importanti sulla sicurezza
Avvertenze e precauzioni

  • L'ipertensione può verificarsi con il trattamento TAVALISSE. I pazienti con ipertensione preesistente possono essere più sensibili agli effetti ipertesi. Monitorare la pressione sanguigna ogni 2 settimane fino a che non sia stabile, quindi mensilmente e regolare o avviare la terapia antiipertensiva per il mantenimento del controllo della pressione arteriosa durante la terapia. Se l'aumento della pressione sanguigna persiste, può essere necessaria l'interruzione, la riduzione o l'interruzione di TAVALISSE.
  • Con TAVALISSE possono verificarsi test elevati di funzionalità epatica (LFT), principalmente ALT e AST. Monitorare mensilmente le LFT durante il trattamento. Se ALT o AST aumentano a> 3 volte il limite superiore del normale, gestire l'epatotossicità usando l'interruzione, la riduzione o l'interruzione di TAVALISSE.
  • La diarrea si è verificata nel 31% dei pazienti e la diarrea grave si è verificata nell'1% dei pazienti trattati con TAVALISSE. Monitorare i pazienti per lo sviluppo di diarrea e gestirli utilizzando misure di terapia di supporto subito dopo l'insorgenza dei sintomi. Se la diarrea diventa grave (≥ 3 ° grado), interrompere, ridurre la dose o interrompere TAVALISSE.
  • La neutropenia si è verificata nel 6% dei pazienti trattati con TAVALISSE; neutropenia febbrile si è verificata nell'1% dei pazienti. Monitorare mensilmente l'ANC e l'infezione durante il trattamento. Gestire la tossicità con l'interruzione, la riduzione o l'interruzione di TAVALISSE.
  • TAVALISSE può causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Consiglia alle donne in gravidanza il potenziale rischio per un feto. Consigliare alle donne in età fertile di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose. Verificare lo stato di gravidanza prima di iniziare TAVALISSE. Non è noto se TAVALISSE o il suo metabolita siano presenti nel latte materno. A causa della possibilità di gravi reazioni avverse in un bambino allattato al seno, consiglia a una donna che allatta di non allattare durante il trattamento con TAVALISSE e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose.

Interazioni farmacologiche

  • L'uso concomitante di TAVALISSE con potenti inibitori del CYP3A4 aumenta l'esposizione al principale metabolita attivo di TAVALISSE (R406), che può aumentare il rischio di reazioni avverse. Monitorare le tossicità che potrebbero richiedere una riduzione della dose di TAVALISSE.
  • Non è raccomandato l'uso di TAVALISSE con potenti induttori del CYP3A4, poiché l'uso concomitante riduce l'esposizione a R406.
  • L'uso concomitante di TAVALISSE può aumentare le concentrazioni di alcuni farmaci per substrato del CYP3A4 e può richiedere una riduzione della dose del farmaco per substrato del CYP3A4.
  • L'uso concomitante di TAVALISSE può aumentare le concentrazioni di farmaci substrato BCRP (ad es. Rosuvastatina) e farmaci substrato P-glicoproteina (P-gp) (ad esempio digossina), che possono richiedere una riduzione della dose del farmaco substrato BCRP e P-gp.

Reazioni avverse

  • Gravi reazioni avverse da farmaco negli studi in doppio cieco dell'ITP sono state neutropenia febbrile, diarrea, polmonite e crisi ipertensiva, verificatesi nell'1% dei pazienti con TAVALISSE. Inoltre, si sono verificate gravi reazioni avverse tra cui dispnea e ipertensione (entrambe al 2%), neutropenia, artralgia, dolore toracico, diarrea, vertigini, nefrolitiasi, dolore alle estremità, mal di denti, sincope e ipossia (tutto l'1%).
  • Reazioni avverse comuni (≥5% e più comuni rispetto al placebo) di FIT-1 e FIT-2 incluse: diarrea, ipertensione, nausea, vertigini, aumento di ALT e AST, infezione respiratoria, eruzione cutanea, dolore addominale, affaticamento, dolore toracico e neutropenia.

Si prega di consultare www.TAVALISSE.com per informazioni complete sulla prescrizione.

Per segnalare gli effetti collaterali dei farmaci da prescrizione alla FDA, visitare www.fda.gov/medwatch o chiamare il numero 1-800-FDA-1088 (800-332-1088).

TAVALISSE è un marchio di fabbrica di Rigel Pharmaceuticals, Inc.

Rigel Rigel (www.rigel.com)
Rigel Pharmaceuticals, Inc., è una società di biotecnologie dedicata alla scoperta, allo sviluppo e alla fornitura di nuovi farmaci a piccole molecole che migliorano significativamente la vita dei pazienti con disturbi immunitari ed ematologici, cancro e malattie rare. La ricerca pionieristica di Rigel si concentra su percorsi di segnalazione che sono fondamentali per i meccanismi delle malattie. Il primo prodotto approvato dalla FDA dell'azienda è TAVALISSE® (fostamatinib disodium hexahydrate), l'unico inibitore della tirosina chinasi (SYK) della milza orale, per il trattamento di pazienti adulti con trombocitopenia immunitaria cronica che hanno avuto una risposta insufficiente a un precedente trattamento. Il prodotto è stato approvato dalla Commissione europea per il trattamento della trombocitopenia immune cronica in pazienti adulti refrattari ad altri trattamenti e sarà commercializzato in Europa sotto il nome di TAVLESSE ™ (fostamatinib).

I programmi clinici di Rigel includono uno studio di fase 3 su fostamatinib nell'anemia emolitica autoimmune calda (AIHA); uno studio di fase 1 recentemente completato di R8351, una molecola proprietaria del suo programma inibitore della chinasi (IRAK) associato al recettore dell'interleuchina; e uno studio di fase 1 in corso su R5521, una molecola proprietaria del suo programma inibitore della proteina chinasi (RIP) che interagisce con i recettori. Inoltre, Rigel ha prodotto candidati nello sviluppo clinico con i partner Aclaris Therapeutics, AstraZeneca, BerGenBio ASA e Daiichi Sankyo.

1Il prodotto per questo uso o indicazione è sperimentale e non è stato dimostrato sicuro o efficace da alcuna autorità di regolamentazione.

Dichiarazioni previsionali
Questa versione contiene dichiarazioni previsionali relative, tra l'altro, al successo commerciale di TAVALISSE negli Stati Uniti .; la commercializzazione di TAVLESSE in Europa e i relativi tempi; La capacità di Rigel di far crescere l'utilizzo di TAVALISSE nella terapia precoce; l'utilità di fostamatinib nell'anemia emolitica autoimmune calda (AIHA); La capacità di Rigel di completare l'iscrizione alla sperimentazione clinica di fase 3 per AIHA e i relativi tempi; La capacità di Rigel di sviluppare ulteriormente i suoi candidati per i prodotti in fase clinica; e gli sforzi di partnership di Rigel. Qualsiasi affermazione contenuta nel presente comunicato stampa che non sia affermazione di fatti storici può essere considerata una dichiarazione previsionale. Parole come “potenziale”, “può”, “si aspetta” ed espressioni simili intendono identificare queste affermazioni lungimiranti. Queste dichiarazioni previsionali si basano sulle aspettative attuali di Rigel e implicano intrinsecamente rischi e incertezze significativi. I risultati effettivi e la tempistica degli eventi potrebbero differire materialmente da quelli previsti in tali dichiarazioni previsionali a seguito di tali rischi e incertezze, che includono, senza limitazione, i rischi e le incertezze associati alla commercializzazione e alla commercializzazione di TAVALISSE; rischi che FDA, EMA o altre autorità di regolamentazione possano prendere decisioni avverse in merito a fostamatinib; rischi che gli studi clinici TAVALISSE potrebbero non essere in grado di prevedere i risultati del mondo reale o dei risultati negli studi clinici successivi; rischi che TAVALISSE possa avere effetti collaterali indesiderati, reazioni avverse o incidenti di uso improprio; la disponibilità di risorse per sviluppare i candidati al prodotto Rigel; concorrenza sul mercato; nonché altri rischi dettagliati di volta in volta nelle relazioni di Rigel depositate presso la Securities and Exchange Commission, inclusa la relazione trimestrale sul modulo 10-Q per il periodo chiuso 30 settembre 2019. Rigel non si assume alcun obbligo di aggiornare le dichiarazioni previsionali e declina espressamente qualsiasi obbligo o impegno a rilasciare pubblicamente eventuali aggiornamenti o revisioni a dichiarazioni previsionali contenute nel presente documento.

Contatto IR: David Burke
Telefono: 650.624.1232
E-mail: dburke@rigel.com

RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.

DICHIARAZIONI DI OPERAZIONI

(in migliaia, ad eccezione degli importi per azione)

Tre mesi terminati il ​​31 dicembre

Anno chiuso al 31 dicembre

2019

2018

2019

2018

(Non certificato)

ricavi:

Vendite di prodotti, al netto

$ 13.829

$ 7.295

$ 43.772

$ 13.947

Entrate contrattuali derivanti da collaborazioni

1.571

30.562

15.516

30.562

Entrate totali

15.400

37.857

59.288

44.509

Costi e spese:

Costo delle vendite del prodotto

178

188

906

287

Ricerca e sviluppo (vedi nota A)

14.247

13.767

52.885

46.903

Vendita, generale e amministrativa (vedi nota A)

18.312

21.370

74.588

70.002

Totale costi e spese

32.737

35.325

128.379

117.192

Proventi (perdite) da operazioni

(17.337)

2.532

(69.091)

(72.683)

Interessi attivi

464

696

2.532

2.203

Interessi passivi

(327)

(335)

Utile (perdita) netto

$ (17.200)

$ 3,228

$ (66,894)

$ (70,480)

Utile (perdita) netto per azione, base e diluito

$ (0,10)

$ 0,02

$ (0,40)

$ (0,44)

Media ponderata delle azioni utilizzate nel calcolo dell'utile (perdita) netto per azione

Di base

167.619

166.680

167.400

160.529

diluito

167.619

167.617

167.400

160.529

Nota A

Spese di compensazione basate su azioni incluse in:

Vendita, generale e amministrativa

$ 934

$ 1.470

6.453 $

$ 5.383

Ricerca e sviluppo

477

587

2.662

2.321

$ 1.411

$ 2,057

$ 9.115

$ 7,704

DATI DI BILANCIO DI SINTESI

(in migliaia)

31 dicembre

2019

2018

Cassa, disponibilità liquide e investimenti a breve termine

$ 98.078

$ 128.537

Totale attivo

147.569

139.109

Patrimonio netto

53.815

109.877

Cision Visualizza contenuti originali per scaricare contenuti multimediali: http: //www.prnewswire.com/news-releases/rigel-reports-fourth-quarter-and-full-year-2019-financial-results-and-provides-business-update-301012875 .html

FONTE Rigel Pharmaceuticals, Inc.

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Il rapporto sul mercato globale della consegna di droghe topiche di dermatologia globale mostra l'idea di un'analisi di alto livello dei principali segmenti di mercato e l'identificazione delle opportunità. Questo rapporto di mercato realizza un'analisi completa dei profili dei principali attori del mercato che fornisce un panorama competitivo. L'analisi del mercato e la segmentazione del mercato sono state condotte in termini di mercati, ambito geografico, anni considerati per lo studio, valuta e prezzi, metodologia di ricerca, interviste primarie con i principali opinion leader, griglia di posizione di mercato DBMR, matrice di sfida di mercato DBMR, fonti secondarie, e ipotesi. Il rapporto mostra importanti sviluppi del prodotto e tiene traccia delle recenti acquisizioni, fusioni e ricerche nel settore da parte dei principali attori.

Il mercato globale della consegna di farmaci per dermatologia Rx globale dovrebbe raggiungere 40.646,26 milioni di USD entro il 2026 da 29.475,18 milioni di USD nel 2018, crescendo a un CAGR del 4,2% nel periodo di previsione dal 2019 al 2026.

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Analisi competitiva:

Alcuni dei principali attori che operano in questo mercato sono Galderma Laboratories, LP, Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc., Pfizer Inc., LEO Pharma A / S, GlaxoSmithKline plc., ALLERGAN, Bayer AG, 3M, Bausch Health Companies Inc., The Lubrizol Corporation, Cipla Inc., Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. tra gli altri.

I farmaci topici svolgono un ruolo importante nella terapia delle malattie dermatologiche. I farmaci per dermatologia topica incorniciano una grande percentuale di prodotti nel mercato dei farmaci. Questi prodotti sono fabbricati attraverso processi di produzione specializzati come riempimento di volume preciso, miscelazione su larga scala, riscaldamento e imballaggio.

La somministrazione topica di farmaci può essere effettuata nel corpo attraverso percorsi oftalmici, rettali, vaginali e cutanei come vie topiche. Nel settore della dermatologia, la pelle svolge un ruolo importante nella somministrazione di farmaci topici per il trattamento delle malattie della pelle nei pazienti. I preparati topici vengono applicati sulla pelle per effetti superficiali, locali o sistemici. Le formulazioni topiche includono ingredienti terapeuticamente attivi che aiutano a trattare le malattie della pelle nei pazienti.

Il rilascio topico di farmaci è uno dei modi più efficaci di rilascio di farmaci in quanto fornisce risultati terapeutici ottimali. A poco a poco, il sistema topico di consegna dei farmaci è diventato sempre più importante nell'industria farmaceutica. La risposta farmacologica, sia l'effetto terapeutico desiderato sia l'effetto indesiderato indesiderato di un farmaco dipendono dalla concentrazione del farmaco nel luogo di azione, che a sua volta dipende dalla forma di dosaggio e dall'entità dell'assorbimento del farmaco nel sito di azione. Nel settore della dermatologia, molecola di farmaco applicata sulla pelle che penetra principalmente attraverso il percorso intercellulare tortuoso e continuo. Questi prodotti sono disponibili in diverse forme come unguenti, creme, lozioni, gel e altri che hanno la capacità di essere assorbiti nel corpo e mostrano rispettivamente la risposta positiva nella guarigione della ferita.

Mercato globale di consegna di farmaci topici dermatologici per tipo di prodotto (semisolido, liquido, solido), applicazione (infezioni della pelle, dermatite, antiaging, acne, iperpigmentazione, rosacea, cancro della pelle, psoriasi, onicomicosi, altri), categoria (marchiato, generico ), Geografia (Nord America, Europa, Asia-Pacifico, Sud America, Medio Oriente e Africa) – Tendenze e previsioni del settore fino al 2026

Segmentazione: Mercato globale della consegna di farmaci per dermatologia Rx globale

Il mercato globale della consegna di farmaci topici dermatologici Rx è segmentato in base al tipo di prodotto, all'applicazione e alla categoria.

  • Sulla base del tipo di prodotto, il mercato è segmentato in solido, liquido e semisolido. Il solido è sottosegmentato in polvere e altri. Il liquido viene suddiviso in soluzione, emulsione, sospensione, lozione e altri. Semisolid è sottosegmentato in creme, gel, unguenti, pasta, altri.
    • Nel dicembre 2016, Pfizer Inc. ha ricevuto l'approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il prodotto chiamato EUCRISATM (crisaborole) unguento al 2%. È un nuovo inibitore topico non steroideo della fosfodieterasi-4 (PDE-4). È usato per il trattamento della dermatite atopica da lieve a moderata (AD). Con questo lancio del prodotto l'azienda ha costruito un patrimonio nel settore dell'infiammazione e dell'immunologia.
  • Sulla base dell'applicazione, il mercato è segmentato in acne, dermatite, psoriasi, infezioni della pelle, antiaging, cancro della pelle, iperpigmentazione, onicomicosi, rosacea, altri.
    • Nel marzo 2017, Galderma Laboratories, L.P., produttori del marchio Cetaphil hanno lanciato sette nuovi prodotti per la cura della pelle del viso. Con questo lancio dei prodotti il ​​portafoglio Cetaphil dell'azienda è aumentato. La società ha ora un'ampia gamma di soluzioni specializzate per i pazienti con problemi di pelle, tra cui idratazione e altri.
  • Sulla base della categoria, il mercato è segmentato in generico e marchiato.
    • Nel febbraio 2016, Allergan plc ha ricevuto un'approvazione per il suo prodotto ACZONE (dapsone) Gel, 7,5% dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. Questo prodotto è un nuovo trattamento topico di prescrizione che è utile per il trattamento dell'acne nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Il prodotto ha aiutato il paziente a trattare facilmente l'acne che alla fine ha contribuito ad aumentare le entrate.

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Recenti sviluppi:

  • Nell'aprile 2016, Allergan plc ha acquisito Topokine Therapeutics, Inc. con un pagamento anticipato di 85,8 milioni di USD ed è stato idoneo a ricevere pietre miliari potenziali di sviluppo e commercializzazione fino a 260,0 milioni di USD.
  • Nel febbraio 2019, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. ha concluso un accordo di licenza e distribuzione esclusiva per la formulazione topica di onicomicosi nella Repubblica popolare cinese. Secondo l'accordo Kaken Pharmaceutical Co., Ltd., ha fornito il diritto esclusivo per lo sviluppo e la commercializzazione del Prodotto in RPC e questo ha portato a un'elevata generazione di entrate.
  • Nell'aprile 2019, The Lubrizol Corporation ha lanciato il suo nuovissimo modificatore di reologia 2 in 1 multifunzionale, polimero Carbopol Style 2.0. Il prodotto ha i benefici per la cura della pelle come l'aspetto liscio lucido, le texture uniche e altro. Con questo lancio è aumentato il portafoglio di prodotti dell'azienda che ha comportato una maggiore generazione di entrate.
  • Nell'agosto 2018, Cipla INC. Ha ricevuto l'approvazione finale per la nuova domanda abbreviata di farmaci (ANDA) per Diclofenac Sodium Topical Gel, 1% dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti (US FDA). Per questo motivo l'azienda ha aumentato il proprio portafoglio di prodotti e una forte posizione sul mercato, specialmente nel campo della dermatologia.
  • Nel novembre 2010, 3M ha rilanciato la linea Cavilon Professional Skin Care. Questo prodotto ha aiutato a prevenire danni alla pelle da umidità, attrito e traumi adesivi. Il portafoglio di prodotti dell'azienda è aumentato per quanto riguarda la dermatologia archiviata e quindi le entrate sanitarie.

Opportunità:

BASSA PENETRAZIONE BIOLOGICA:

I biologici sono i farmaci che sono fatti da proteine ​​animali o umane che hanno la capacità di trattare rispettivamente le malattie. Hanno la capacità di trattare il numero di malattie come la psoriasi, l'artrite psoriasica, altri tipi di artrite e malattie infiammatorie intestinali. A causa della bassa attività dei farmaci biologici nel trattamento di eventuali malattie del derma, i farmaci topici stanno superando il mercato a fini terapeutici e quindi la sua domanda è in aumento sul mercato.

AUMENTO DEL CONCORSO CHE GUIDA AD ALTI INVESTIMENTI IN R&S PER INNOVARE NUOVI PRODOTTI:

La malattia della pelle negli ultimi tempi è una delle principali malattie tra le persone per le quali sono disponibili trattamenti. Uno dei trattamenti avanzati è il sistema topico di rilascio del farmaco in cui la pelle svolge un ruolo importante poiché il farmaco viene applicato sulla pelle che ha la capacità di trattare le aree colpite. Numero di aziende ha preso l'iniziativa nel fornire alta qualità di prodotti o farmaci per il trattamento delle malattie della pelle. Ciò comporta il processo di innovazione nella ricerca farmaceutica. L'aumento del numero di malattie richiede un trattamento adeguato per il quale i farmaci topici svolgono attualmente un ruolo importante. Di conseguenza, molte aziende hanno aumentato le proprie strutture di ricerca e sviluppo al fine di fornire i farmaci che saranno ritenuti un fattore importante per guidare il mercato in futuro.

AUMENTO DI FUSIONI E ACQUISIZIONI:

Le industrie farmaceutiche probabilmente subiscono la maggior parte delle attività di fusione e acquisizione (M&A) rispetto a qualsiasi altra industria che coinvolge il numero di operazioni e la spesa in denaro. Questa attività è necessaria a causa dell'aumento dello sviluppo di un nuovo farmaco nell'industria farmaceutica. Ad esempio, a luglio 2018, Leo Pharma ha acquisito un'unità globale di dermatologia su prescrizione di Bayer AG (Germania) a un prezzo non divulgato. Lo scopo di questa acquisizione era di espandere il loro prodotto nei farmaci per la pelle. Leo Pharma sviluppa ulteriormente l'attività di dermatologia su prescrizione con questa acquisizione. L'aumento delle acquisizioni e delle fusioni aiuta le aziende a rafforzare i propri ricavi insieme a strutture di ricerca e sviluppo e produzione e questo ultimo aiuto nella crescita di un particolare mercato.

MERCATO EMERGENTE:

L'elevata accessibilità per i pazienti sta portando a maggiori investimenti da parte del settore privato. Molte aziende si stanno concentrando sull'intraprendere sviluppi strategici per aumentare la loro presenza nelle economie emergenti. Insieme a questo, l'invecchiamento della popolazione e l'aumento del reddito disponibile contribuiranno alla crescita del mercato. Il mercato di consegna di farmaci topici ha una grande opportunità in quanto questa piattaforma ha nuovi elementi che sono stati incorporati per il trattamento di malattie della pelle e delle mucose. Le condizioni della pelle stanno aumentando in tutto il mondo, che alla fine richiede un trattamento. Aumentare la consapevolezza delle malattie della pelle è anche un fattore che sta aiutando il mercato a crescere in futuro.

sfide:

EFFETTI COLLATERALI:

L'effetto collaterale dei farmaci si verifica nell'uomo a causa dell'uso a lungo termine dei farmaci. Ci sono alcuni effetti collaterali che possono verificarsi nel corpo del paziente dopo aver consumato farmaci topici. Ad esempio, il consumo a lungo termine di corticosteroidi può causare difetti alla nascita nel feto. I farmaci topici possono fornire un trattamento migliore ma a parte questo anche il prodotto ha effetti collaterali. Ciò accade a causa dell'uso eccessivo di trattamenti topici che aumentano il rischio di effetti collaterali sia cutanei che sistemici e quindi ostacolano la crescita del mercato.

RICHIAMO DEL PRODOTTO:

Negli ultimi anni, il numero di richiami di prodotti nel mercato topico della consegna di droghe è aumentato enormemente. Questi richiami di prodotti possono verificarsi a causa di inadempienza della conformità, come difetti di progettazione o di fabbricazione che possono essere negoziati con la sicurezza, l'efficacia e la purezza del farmaco o dei dispositivi di consegna del farmaco da parte di un'azienda produttrice di farmaci. Ad esempio, a luglio 2016, GlaxoSmithKline (Regno Unito) ha annunciato il richiamo dell'unguento Bactroban e della crema Bactroban a causa della presenza di contaminazione durante la produzione; queste formulazioni sono state usate localmente per le infezioni della pelle. Inoltre, a giugno 2016, il cerotto per emicrania di Teva Phamaceutical chiamato Zecuity è stato ricordato per aver riportato gravi ustioni e potenziali cicatrici permanenti. Il richiamo dei prodotti influisce sui ricavi dell'azienda e, in definitiva, sul mercato particolare.

Nota: se hai esigenze particolari, faccelo sapere e ti offriremo il rapporto come desideri.

Informazioni sulla ricerca di mercato di Data Bridge:

Data Bridge Market Research si è affermata come una società di ricerca e consulenza di mercato non convenzionale e neoterica con un livello di resilienza senza precedenti e approcci integrati. Siamo determinati a scoprire le migliori opportunità di mercato e promuovere informazioni efficienti per far prosperare il tuo business sul mercato. Data Bridge si impegna a fornire soluzioni adeguate alle complesse sfide aziendali e avvia un processo decisionale senza sforzo.

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L'ulcera di Buruli, una malattia infettiva tropicale trascurata, è causata da Mycobacterium ulcerans. Senza trattamento, le sue lesioni possono progredire fino a ulcere cutanee croniche, ma nel 5% dei casi si osserva una guarigione spontanea, il che suggerisce la possibile istituzione di una strategia ospite per contrastare gli effetti di M. ulcerans. Riveliamo qui una firma umorale locale specifica della pelle del processo di guarigione spontanea, associata a un aumento delle cellule produttrici di anticorpi e al riconoscimento specifico del miocolattone da parte della sottoclasse di immunoglobuline IgG2a di topo. Dimostriamo la produzione di anticorpi specifici per la pelle che neutralizzano l'attività immunomodulatoria della tossina del micolattone e confermiamo il ruolo dei macchinari dell'ospite umano nell'innescare risposte immunitarie locali efficaci mediante il rilevamento di anticorpi anti-micolattone nei pazienti con ulcera di Buruli. Le nostre scoperte aprono la strada a sostanziali progressi sia nella diagnosi che nel trattamento dell'ulcera di Buruli in conformità con le sfide più recenti emesse dall'Organizzazione mondiale della sanità.

INTRODUZIONE

Ulcera di Buruli, una malattia tropicale trascurata causata da Mycobacterium ulcerans, è la terza malattia micobatterica più comune al mondo dopo la tubercolosi e la lebbra (1). Questa malattia infettiva cronica è caratterizzata dalla distruzione del tessuto cutaneo, che porta allo sviluppo di grandi lesioni ulcerative. Questa distruzione dei tessuti è causata da una tossina lipidica unica chiamata mycolactone, prodotta da M. ulcerans. Il micolattone è citotossico ad alte dosi, ma, a dosi più basse, modula il dolore e le risposte immunitarie, facilitando la colonizzazione dell'ospite (26). Nonostante questa secrezione di tossina, gli approcci sperimentali, supportati da osservazioni nei pazienti umani, hanno rivelato che la modulazione della risposta immunitaria da parte del micolattone è locale e regionale piuttosto che sistemica (7, 8). Inoltre, la risposta umorale sistemica a M. ulcerans l'infezione è debole (8), e M. ulcerans è scarsamente riconosciuto dagli anticorpi circolanti (9). Le analisi istologiche dei tessuti dei pazienti hanno dimostrato che le lesioni dell'ulcera di Buruli sono circondate da una massiccia infiltrazione infiammatoria dei leucociti (10). Questa infiltrazione locale è stata caratterizzata nei topi e ha dimostrato di essere costituita principalmente da fagociti (principalmente macrofagi e neutrofili) e linfociti (8). Nel complesso, questi risultati suggeriscono che la risposta immunitaria non può controllare lo sviluppo della lesione, nonostante il reclutamento di diversi attori principali del sistema immunitario. Questo fallimento dell'immunità dell'ospite è una conseguenza della strategia utilizzata da M. ulcerans per sfuggire al sistema immunitario.

I precedenti studi sopra descritti sono stati eseguiti durante le fasi preulcerative e ulcerative. Nessuno studio ha mai preso in considerazione questi processi immunitari durante la fase di guarigione spontanea. L'ulcera di Buruli può essere trattata con antibiotici nelle prime fasi. Tuttavia, nonostante il significativo miglioramento dei trattamenti, circa il 10-15% dei pazienti con ulcera di Buruli diventa invalido permanente secondo l'Organizzazione mondiale della sanità (1114). Inoltre, le lesioni non trattate possono diffondersi agli arti interi e progredire verso ulcere cutanee croniche (11). Tuttavia, in assenza di cure mediche, la guarigione spontanea si verifica nel 5% dei casi, come recentemente riportato in Africa e confermato dalla guarigione spontanea di pazienti australiani non trattati con M. ulcerans infezioni (15, 16), suggerendo la possibile istituzione di una strategia per contrastare gli effetti di M. ulcerans nell'host. Questa osservazione rivela un ruolo dell'ospite nel controllo dello sviluppo della lesione. Recenti studi istologici hanno dimostrato che le cellule B si accumulano in gruppi attorno ai siti di M. ulcerans infezione, suggerendo una risposta adattativa locale specifica (10, 17). Le cellule B producono immunoglobulina (Ig) e costituiscono il braccio umorale del sistema immunitario. Questi linfociti hanno ruoli sia proinfiammatori che soppressivi nella fisiopatologia dei disturbi infiammatori della pelle (18). Inoltre, è stato dimostrato che le cellule B associate alla pelle sono diverse dalle cellule linfonodali B (19). Questa specifica risposta umorale locale può migliorare la difesa e l'immunità locali nel contesto delle malattie infiammatorie croniche della pelle (20). Tuttavia, la risposta umorale locale mediata da anticorpi, per quanto ne sappiamo, non è mai stata studiata nel corso di M. ulcerans infezione, compresa la fase di guarigione spontanea. Utilizzando il nostro modello di topo originale che riproduce le caratteristiche chiave della malattia umana (inclusa la guarigione spontanea dopo la fase ulcerosa, come precedentemente descritto da Marion et al. (8)), abbiamo studiato il ruolo potenziale degli anticorpi locali naturali, riconoscendo il micolattone prodotto da M. ulcerans. I nostri risultati confermano la presenza di questi anticorpi nell'uomo.

RISULTATI

Produzione di Igs cutanee durante M. ulcerans infezione

Abbiamo studiato la risposta umorale locale durante M. ulcerans infezione, incluso il processo di guarigione spontanea, valutando l'espressione del gene Ig attraverso analisi dei livelli di mRNA nei campioni di tessuto cutaneo. Il modello del mouse FVB / N (che mostra la guarigione spontanea) è stato confrontato con il mouse C57BL / 6 (che non mostra tale guarigione). I livelli relativi di mRNA per IgM, IgA e IgG sono rimasti stabili in entrambi i modelli durante le prime fasi dell'infezione (fig. S2). Tuttavia, i livelli di mRNA per tutti e tre gli isotipi Ig sono aumentati significativamente nei topi FVB / N nella fase ulcerosa (giorno 45), raggiungendo un picco durante la fase di guarigione (giorno 75). I livelli di mRNA che codificano questi tre isotipi erano significativamente più alti (P <0,05 per IgM e IgG e P <0,01 per IgA, Mann-Whitney U test) nei topi FVB / N nella fase di guarigione rispetto ai topi C57BL / 6 nella fase necrotica. Abbiamo caratterizzato i profili di Ig dei tessuti infetti stimando le concentrazioni di IgM, IgA e IgG mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). Coerentemente con i dati di mRNA, i livelli totali di Ig sono aumentati nei tessuti cutanei dei topi FVB / N durante M. ulcerans infezione (Fig. 1, da A a C). Tuttavia, nonostante l'assenza di chiari cambiamenti nei livelli locali di mRNA Ig nei topi C57BL / 6, abbiamo osservato un aumento della concentrazione di Ig nei tessuti durante M. ulcerans infezione in questi topi (Fig. 1, da A a C). Sono state rilevate differenze nelle concentrazioni di IgM e IgG tra i due ceppi di topo. I livelli di IgG nei topi FVB / N erano due volte quelli nei topi C57BL / 6 (P <0,01, Mann-Whitney U test) sia durante il rossore che nelle fasi ulcerative ed erano 1,6 volte più alti (P <0,05, Mann-Whitney U test) durante il processo di guarigione rispetto allo stadio necrotico, mentre i livelli di IgM erano più alti nei topi C57BL / 6 dallo stadio ulcerativo (2,7 volte più alti; P <0,01, Mann-Whitney U test) fino alla necrosi (7,8 volte superiore; P <0,01, Mann-Whitney U test). Queste differenze, evidenti fin dalle prime fasi, potrebbero riflettere alti livelli di Ig in circolazione. Tuttavia, non sono state rilevate differenze significative nei livelli di queste Ig tra i campioni di siero dei due ceppi di topo durante le prime fasi dell'infezione (Fig. 1, da D a F). Nonostante l'assenza di cambiamenti sistemici rilevabili, le Ig possono accumularsi nei tessuti durante l'infiammazione (come recentemente descritto (21)), potenzialmente tenendo conto delle differenze osservate tra RNA e livelli proteici. Infine, il corso di M. ulcerans l'infezione è associata a una risposta umorale locale, con i seguenti profili di Ig: IgM> IgG> IgA nei topi C57BL / 6 e IgG> IgM> IgA nei topi FVB / N. Sembra quindi che ci sia una specifica firma di immunità umorale del processo di guarigione, in cui prevale l'IgG.

Fig. 1 Quantificazione di IgM, IgA e IgG nei tessuti cutanei nel sito di inoculazione e nel siero.

Cinetica della produzione di Ig, dopo inoculazione con vitale M. ulcerans bacilli, valutata da ELISA quantitativa. (UN per C) Campioni di tessuto cutaneo (n = 5 per ciascun ceppo), per i quali sono state normalizzate le concentrazioni proteiche e (D per F) campioni di siero (n = 5 per ogni ceppo). Gli istogrammi mostrano i mezzi ± SD. *P <0,05 e **P <0,01 (confronto della titolazione di Ig nei topi FVB / N e C57BL / 6 in ogni stadio della malattia; Mann Whitney U test).

Riconoscimento di M. ulcerans lisato da anticorpi IgG locali

Come tutti i micobatteri, M. ulcerans ha un vasto repertorio antigenico (lipoarabinomannano (LAM), proteine ​​di membrana superficiale e vescicole extracellulari) che può innescare la produzione di anticorpi specifici da parte dell'ospite (22). Abbiamo quindi studiato la specificità della produzione locale di Ig, valutandone la capacità di riconoscere M. ulcerans lisato a cellule intere in ELISA. Le IgG erano l'unico isotipo di Ig in grado di legarsi M. ulcerans componenti di lisato (fig. S3A). Questo riconoscimento è diventato più forte con successive fasi di infezione nei topi FVB / N e C57BL / 6 ed è stato massimo durante le fasi di guarigione e necrosi (P <0,01, Mann-Whitney U test). Abbiamo quindi valutato la capacità delle sottoclassi di IgG di riconoscere M. ulcerans componenti (fig. S3B). Alti livelli di IgG1 che si legano a M. ulcerans componenti di lisato sono stati osservati in entrambi i modelli di topo. Il legame con IgG1 è stato rilevato all'inizio nella fase di arrossamento nei topi FVB / N e successivamente nella fase di edema nei topi C57BL / 6 (P <0,01 per la differenza tra i due modelli di topo nella fase di arrossamento, Mann-Whitney U test). Al contrario, IgG3 ha riconosciuto M. ulcerans componenti di lisato molto debolmente ma allo stesso modo nei due ceppi di topo. La principale differenza tra i topi FVB / N e C57BL / 6 riguardava le sottoclassi di IgG2a / b. IgG2a riconosciuta M. ulcerans componenti in tutte le fasi dell'infezione (dallo stadio ulcerativo a quello di guarigione) nei topi FVB / N ma sembra essere assente nei topi C57BL / 6. L'ultima sottoclasse, IgG2b, riconosciuta M. ulcerans lisare significativamente più fortemente nei topi C57BL / 6, dallo stadio ulcerativo a quello necrotico, rispetto ai topi FVB / N in stadi equivalenti (P <0,05, Mann-Whitney U test). In conclusione, le risposte umorali locali differivano tra i topi FVB / N (modello di guarigione) e i topi C57BL / 6 (nessuna guarigione spontanea). Questa differenza riguardava principalmente due sottoclassi di Ig specifiche: (i) IgG2a, prodotta solo nel modello di guarigione, e (ii) IgG2b, che riconosceva M. ulcerans componenti fortemente solo nel modello C57BL / 6. Questi risultati suggeriscono un ruolo potenziale per IgG2a nel controllo M. ulcerans infezione nel modello di guarigione FVB / N.

Riconoscimento del mycolactone da parte di anticorpi cutanei locali

La capacità dei topi FVB / N di guarire spontaneamente dopo M. ulcerans l'infezione potrebbe essere spiegata, in parte, dalla produzione di anticorpi che riconoscono la tossina batterica, il micolattone. Abbiamo studiato la specificità di questi anticorpi locali per il micolattone nei tessuti della pelle eseguendo ELISA (Fig. 2). Le IgM prodotte localmente in entrambi i ceppi di topo non sono state in grado di riconoscere il miocolattone. IgA, che è noto per proteggere i tessuti (cioè le cellule epiteliali) dalle tossine batteriche (23), legato il micolattone a bassi livelli solo durante lo stadio ulcerativo nei topi FVB / N. Come osservato per M. ulcerans lisato, IgG ha riconosciuto il micolattone ad alti livelli in entrambi i modelli di topo durante l'infezione. Livelli significativamente più alti di riconoscimento del miocolattone da parte delle IgG sono stati osservati nei topi C57BL / 6 nella fase necrotica rispetto ai topi FVB / N nella fase di guarigione (P <0,05, Mann-Whitney U test). Abbiamo quindi analizzato i sottotipi di IgG in ogni fase dell'infezione. Dallo stadio dell'edema allo stadio ulcerativo, IgG1 sembrava essere una sottoclasse in grado di legare il micolattone a livelli più alti nei topi FVB / N rispetto a C57BL / 6, mentre IgG2b sembrava riconoscere il micolattone a livelli più alti e dalle fasi precedenti esclusivamente in C57BL / 6 topi (P <0,01 per IgG1 in FVB / N rispetto a topi C57BL / 6 e P <0,01 per IgG2b nello stadio ulcerativo nei topi C57BL / 6 rispetto ai topi FVB / N, Mann-Whitney U test). Durante l'ultima fase dell'infezione (necrosi contro guarigione), sono state fatte le stesse osservazioniP <0,05 contro topi FVB / N, Mann-Whitney U test). Il profilo legante il miocolattone di IgG3 era simile in entrambi i modelli di topo. Infine, per quanto riguarda il riconoscimento di M. ulcerans lisato, la principale differenza riguardava la sottoclasse di IgG2a, che sembrava essere specifica per topi FVB / N. Questa sottoclasse ha legato la tossina dallo stadio ulcerativo allo stadio di guarigione. La mancanza del rilevamento di IgG2a nei test eseguiti su topi C57BL / 6 può essere spiegata da una mutazione del gene IgG2a in questi topi (24). Abbiamo eseguito saggi in un altro modello di topo che non mostravano guarigione spontanea (topi BALB / c), in cui il gene IgG2a è presente e funzionale, per escludere la possibilità di esclusione di un fenotipo specifico del ceppo e confermare l'importanza di questa proteina nella guarigione processo e nel legame con il miocolattone. L'anticorpo IgG2a prodotto dai topi BALB / c non ha riconosciuto il miocolattone (vedere fig. S4). Insieme, questi risultati rivelano l'esistenza di diversi profili di riconoscimento del miocolattone tra i modelli murini di guarigione e infezione necrotica. IgG2b sembra essere una sottoclasse specifica in grado di riconoscere M. ulcerans tossina nei topi C57BL / 6, ma non è in grado di controllare efficacemente l'infezione. Al contrario, IgG2a era specifica per il modello di guarigione spontanea (topi FVB / N) e può essere coinvolta nel controllo di M. ulcerans infezione associata a guarigione spontanea.

Fig.2 Rilevazione del legame IgG cutaneo al micolattone mediante ELISA quantitativo.

Ogni pozzetto di una piastra ELISA MaxiSorp è stato rivestito con 3 ng di micolattone e le concentrazioni di Ig dei campioni di tessuto cutaneo sono state normalizzate prima della loro aggiunta alla piastra. Gli anticorpi che si legano al micolattone sulla piastra sono stati riconosciuti dagli anticorpi secondari coniugati con perossidasi di rafano (HRP). (UN) Rilevazione di IgG, IgM e IgA e (B) IgG1, IgG2a, IgG3 e IgG2b che riconoscono il micolattone nel tessuto cutaneo da topi FVB / N e C57BL / 6 in varie fasi dell'infezione (sano, arrossamento, ulcera, necrosi o guarigione) (n = Da 3 a 5 topi per ceppo di topo). Il limite di rilevazione era un'assorbanza di 0,1. Gli istogrammi mostrano i mezzi ± SD. *P <0,5, **P <0,01 (Mann-Whitney U test).

Neutralizzazione del micolattone da parte degli anticorpi presenti nella pelle

Abbiamo studiato la capacità di questi anticorpi di riconoscere e neutralizzare il miocolattone, valutando la loro capacità di neutralizzare le proprietà immunomodulanti della tossina. È noto che il micolattone inibisce la produzione di citochine infiammatorie legandosi al translocon Sec61 (25). Abbiamo basato il nostro test di neutralizzazione su questo effetto e quindi incubato i linfociti T stimolati (modello cellulare che produce citochine qui usato come strumento di lettura) con solo il miocolattone o con il miocolattone precedentemente incubato con IgG purificato dalla pelle di topi FVB / N e C57BL / 6 e quindi confrontato la produzione di interleuchina-2 (IL-2) e interferone-γ (IFN-γ) dopo 6 ore. Il contatto tra le cellule T e la tossina ha notevolmente ridotto i livelli di produzione di IL-2 e IFN-γ rispetto al controllo positivo (solo cellule T stimolate) in entrambi i modelli di topo (Fig. 3). Al contrario, la produzione di queste due citochine era simile al controllo positivo per le cellule T a contatto con micolattone precedentemente incubate con IgG purificate dalla pelle di topi FVB / N ma non per le cellule T a contatto con micolattone precedentemente incubate con IgG purificate da Topi C57BL / 6. Pertanto, le IgG prodotte nella pelle dei topi FVB / N durante la fase di guarigione possono neutralizzare la M. ulcerans tossina. Questa neutralizzazione può essere coinvolta nel processo di guarigione.

Fig. 3 Neutralizzazione del micolattone da Ig cutanea da topi FVB / N infetti da M. ulcerans.

CD4+ i linfociti sono stati stimolati con phorbol 12-miristate 13-acetate / ionomicina. Il micolattone è stato usato ad una concentrazione di 4 ng / ml. Igs purificate dalla pelle di (UN) Topi FVB / N o (B) C57BL / 6 topi infetti da M. ulcerans sono stati usati con un rapporto di 10 molecole di Ig per molecola di micolattone. Sinistra: quantificazione IL-2; a destra: quantificazione IFN-γ. I dati mostrati corrispondono a un esperimento eseguito in triplicato (significa ± SD). *P <0,05 e **P <0,01 (Student's t test).

Emersione locale di cellule produttrici di anticorpi durante M. ulcerans infezione

Sulla base dell'ipotesi di una risposta immunitaria umorale locale stabilita durante la guarigione spontanea, abbiamo valutato la rilevanza fisiologica di questo processo studiando la presenza di cellule B che producono anticorpi in vivo. Abbiamo usato la colorazione a quattro colori per analizzare le popolazioni di cellule B da topi FVB / N e identificato tre popolazioni: (P1) cellule con un CD45+, CD19+, B220+ fenotipo corrispondente alle cellule B; (P2) CD45+, CD19+, B220int cellule corrispondenti ai plasmablasti; e (P3) CD45+, CD19, B220int, CD138+ cellule, corrispondenti ai marcatori murini dell'ultimo stadio della maturazione delle cellule B, cellule del plasma (26). La frequenza delle cellule linfoidi (CD45+) aumentato di 37 volte rispetto al controllo della pelle durante il processo di guarigione spontanea (Fig. 4A). Di conseguenza, il numero totale di cellule B è aumentato, ma le proporzioni dei vari sottoinsiemi sono rimaste costanti. L'unica modifica osservata è stata un aumento della proporzione di cellule linfoidi totali rappresentate dal sottogruppo di plasmacellule, che è aumentato dallo 0,04 allo 0,63% (corrispondente ad un aumento di 43-19,732 plasmacellule / g di pelle) durante i primi passi del processo di guarigione spontanea (giorno 55), mentre tale aumento non è stato osservato nella pelle non infetta (controllo), come mostrato in Fig. 4C. La presenza di questo sottotipo di cellula B specifica è stata confermata dall'analisi istologica (Fig. 4B). La proporzione di cellule B simili a B1 (CD45+, CD19+, B220int, CD43+), un sottoinsieme specifico che ha dimostrato di produrre anticorpi specificamente nella pelle (27), aumentato durante la guarigione spontanea, raggiungendo lo 0,07% delle cellule linfoidi totali (vedi fig. S5). La proporzione di queste cellule produttrici di anticorpi è diminuita quando la lesione sembra essere completamente guarita (giorno 75) ma è rimasta più alta di quella nella pelle di controllo. I nostri risultati mostrano quindi che il numero di cellule produttrici di anticorpi aumenta fortemente nella pelle durante il processo di guarigione spontanea, supportando un ruolo per la risposta umorale locale in questo fenomeno, attraverso la produzione di anticorpi anti-micolattone.

Fig. 4 Apparizione di plasmacellule (CD138+) nella pelle durante M. ulcerans infezione nel modello murino FVB / N di guarigione spontanea.

(UN) Le cellule sono state analizzate mediante citometria a flusso a quattro colori con la colorazione specifica delle cellule linfoidi totali (CD45+), Cellule B (popolazione P1 = CD45+, CD19+, B220+), plasmablasti (popolazione P2 = CD45+, CD19+, B220int) e plasmacellule (CD45+, CD19, B220int, CD138+). I risultati mostrati qui provengono da un esperimento rappresentativo eseguito in duplicato. (B) Infiltrazione infiammatoria locale (inserto) nel derma di M. ulcerans topi infetti nella fase ulcerosa, tipici di M. ulcerans infezione. ep, epidermide. Immunocolorazione mostra CD138+ plasmacellule (cellule B attivate in grado di produrre anticorpi) nel derma. (C) Analisi di citometria a flusso che mostra l'emergenza di plasmacellule (CD45+, CD19, B220int, CD138+) durante le prime fasi del processo di guarigione spontanea (il controllo è la pelle non infetta). Gli istogrammi mostrano i mezzi ± SD. *P <0,05 (Student's t test). Barre di scala, 160 μm (parte superiore B), 80 μm (parte superiore B, inserto), 100 μm (parte inferiore B) e 20 μm (parte inferiore B, inserto).

Riconoscimento del mycolactone da parte di IgG locali purificate da campioni di biopsia cutanea da pazienti con ulcera di Buruli

Oltre a questa dettagliata caratterizzazione delle Ig anti-micolattone nei topi, abbiamo anche valutato i livelli di queste IgG nei pazienti con ulcera di Buruli. Abbiamo utilizzato ELISA per rilevare gli anticorpi anti-micolattone nei campioni di pelle di pazienti (con o senza diagnosi di ulcera di Buruli) forniti dal Centro di diagnosi e trattamento della Lèpre e dell'Ulcère de Buruli (CDTLUB) di Pobé (Benin ). Nel 73% dei pazienti con ulcera di Buruli confermata dalla reazione a catena della polimerasi (PCR), è stata diagnosticata la forma più grave della malattia: una lesione ulcerosa (che può essere associata ad altre forme, come edema o placche). Il micolattone è stato riconosciuto dagli anticorpi locali recuperati dalle lesioni del 60% dei pazienti con ulcera di Buruli confermata dalla PCR (9 su 15) (tutti presentanti un'ulcera), mentre il micolattone è stato rilevato in un solo campione di biopsia dai pazienti di controllo (non diagnosticato Ulcera di Buruli; P <0,05, Mann-Whitney U test; Fig. 5). Da allora questo particolare paziente ha sviluppato un carcinoma a cellule squamose, una malattia che si verifica dopo alcune lesioni dell'ulcera di Buruli (27, 28). Pertanto, non possiamo escludere la possibilità che questo paziente abbia già avuto una lesione a causa M. ulcerans infezione. Infine, potrebbero esserci diverse ragioni per la mancanza di rilevazione di IgG leganti il ​​miocolattone nel 40% dei pazienti con ulcera di Buruli confermata dalla PCR (6 su 15) come il tipo di lesione, il sito di campionamento (distanza dal sito di infezione) e la durata del trattamento. Infine, forniamo qui la prima dimostrazione che l'organismo umano può generare un'efficace risposta umorale che coinvolge la produzione di anticorpi che riconoscono il miocolattone durante M. ulcerans infezione.

Fig. 5 Rilevazione di Ig cutanee che si legano al micolattone nelle lesioni dei pazienti con diagnosi di ulcera di Buruli.

I pozzetti sono stati rivestiti con mycolactone e gli anticorpi che si legano al mycolactone nella piastra sono stati riconosciuti dagli anticorpi secondari coniugati con HRP. Il CDTUB di Pobè (Benin) ha fornito campioni di biopsia da pazienti con ulcera di Buruli sospetta e / o confermata dalla PCR. Nei pazienti con ulcera di Buruli confermata dalla PCR, sono state eseguite biopsie su lesioni attive. Pertanto, non è stato possibile identificare i pazienti che successivamente manifestano una guarigione spontanea. Il limite di rilevazione era un'assorbanza di 0,150. **P <0,05 (Mann Whitney U test). Gruppo dell'ulcera di Buruli, n = 15; gruppo di controllo, n = 19. OD, densità ottica.

DISCUSSIONE

L'ulcera del buruli è una malattia tropicale trascurata che rimane la terza malattia micobatterica più comune al mondo. Questa malattia della pelle debilitante è causata da M. ulcerans, che produce una tossina lipidica, il micolattone, il principale fattore di virulenza del bacillo. Senza trattamento, le lesioni possono evolvere in ulcere cutanee croniche. Tuttavia, queste gravi lesioni possono guarire spontaneamente, come osservato nel 5% dei casi, suggerendo che i meccanismi per contrastare gli effetti di M. ulcerans può svilupparsi nell'host. Nonostante lo sviluppo di modelli animali, i meccanismi del processo di guarigione spontanea rimangono poco chiari. In precedenza avevamo mostrato (i) l'assenza di una firma di risposta cellulare immunitaria sistemica e (ii) un debole coinvolgimento della risposta immunitaria cellulare locale nel passaggio dall'infezione acuta a quella cronica (8). Questi risultati evidenziano le conseguenze locali della malattia, osservate con altri approcci (7, 29). Recenti studi istologici hanno dimostrato che le cellule B si accumulano in gruppi intorno al sito di M. ulcerans infezione (10). Sono stati osservati infiltrati di cellule B in condizioni infiammatorie croniche della pelle, tra cui la leishmaniosi cutanea e la dermatite atopica (30, 31). Il dibattito sul ruolo pro o antinfiammatorio delle cellule B della pelle continua, ma queste cellule hanno dimostrato di essere coinvolte nella risoluzione dell'infiammazione cutanea in un modello murino di infiammazione simile alla psoriasi (32). Inoltre, oltre a produrre localmente anticorpi, è stato dimostrato che le cellule B svolgono un ruolo nel processo di guarigione delle ferite (33).

In questo contesto, abbiamo usato il nostro modello murino di guarigione spontanea per studiare la risposta umorale in tutte le fasi M. ulcerans infezione, compresa la guarigione spontanea. Abbiamo dimostrato la presenza di cellule B che producono anticorpi durante l'infezione e il loro aumento del numero durante l'infezione, raggiungendo un picco durante le prime fasi della guarigione spontanea (il passaggio dall'ulcerazione alla guarigione). Abbiamo rilevato Igs in grado di riconoscere la tossina lipidica di M. ulcerans, mycolactone, in tutte le fasi dell'infezione. Queste Ig sono state trovate nella pelle dei topi infetti ma non nei loro sieri. Forniamo anche la prima dimostrazione della presenza di queste Ig nei campioni di biopsia di pazienti con ulcera di Buruli. Nessun anticorpo anti-micolattone è mai stato rilevato nel siero di pazienti. Collettivamente, questi risultati evidenziano l'esistenza di una firma umorale distinta in risposta a M. ulcerans infezione, con la produzione specifica di pelle di anticorpi contro il miocolattone.

Sembra probabile che la guarigione spontanea osservata nei topi FVB / N sia innescata da fattori genetici dell'ospite. In particolare, i topi FVB / N presentano modifiche di due elementi coinvolti nella risposta immunitaria: (i) una carenza nella secrezione del componente 5 del complemento e (ii) un polimorfismo NLRP. Tuttavia, abbiamo precedentemente osservato che i topi AKR, che ospitano la prima di queste modifiche, (dati non mostrati) e i topi BALB / c (8), che ospitano la seconda mutazione, hanno caratteristiche simili ai topi C57BL / 6, senza guarigione spontanea. Questo ci ha portato a studiare il coinvolgimento della risposta immunitaria mediata dagli anticorpi nel processo di guarigione spontanea. Le Ig specifiche prodotte localmente e in grado di riconoscere M. ulcerans i componenti, incluso il miocolattone in particolare, possono contribuire al controllo dell'infezione osservata durante la guarigione spontanea. Abbiamo studiato questa possibilità, valutando la capacità delle sottoclassi di IgG di riconoscere M. ulcerans componenti. Abbiamo taggato una sottoclasse specifica di Ig, IgG2a, che è nota per diffondersi facilmente nella pelle (23). È stato riportato che questa sottoclasse è altamente efficace nella neutralizzazione delle esotossine batteriche, come la tossina difterica, l'enterotossina B e Bacillus anthracisTossina associata34), è stato prodotto solo nel modello di guarigione spontanea e sembra essere la firma di questo modello in termini di riconoscimento del miocolattone. Abbiamo anche scoperto che le IgG riconoscono M. ulcerans i componenti che sono stati isolati dalla pelle dei topi FVB / N sono stati in grado di neutralizzare l'attività tossica del micolattone. Nessun altro anticorpo neutralizzante il miocolattone è stato identificato in nessun altro modello murino.

La neutralizzazione delle tossine batteriche è una parte importante della risposta immunitaria umorale alle infezioni batteriche (34). I nostri risultati suggeriscono quindi che la neutralizzazione del miocolattone può essere la chiave del processo di guarigione spontanea dell'ulcera di Buruli. Abbiamo precedentemente dimostrato che l'ambiente tissutale nei topi FVB / N durante la guarigione spontanea ha indotto un passaggio alla riduzione della produzione di micolattone da M. ulcerans, nonostante cariche batteriche simili. Questo interruttore potrebbe probabilmente essere all'origine della capacità degli anticorpi cutanei di neutralizzare il rimanente micolattone, portando al controllo della risposta infiammatoria acuta e al miglioramento della riparazione dei tessuti, come abbiamo precedentemente osservato (8). Infine, il fenomeno della neutralizzazione può bloccare l'attività del miocolattone in vari modi: Probabilmente sarebbe più difficile per il micolattone collegato a un anticorpo accedere o inibire bersagli intracellulari noti, come il translocon Sec61, (i) se il complesso anticorpo-micolattone non può attraversare le membrane o (ii) se l'anticorpo ostacola il legame del micolattone. È quindi ragionevole presumere che (iii) gli anticorpi neutralizzanti possano aiutare ad eliminare la tossina indirizzandoli alle cellule fagocitiche.

L'esistenza di anticorpi anti-micolattone apre nuove entusiasmanti prospettive di innovazioni nella diagnosi, nel trattamento e nello sviluppo di vaccini in risposta alla sfida scientifica lanciata dall'Organizzazione mondiale della sanità. Al momento non esiste un semplice strumento diagnostico adatto all'uso nelle aree rurali dei paesi in via di sviluppo. Questa situazione è particolarmente deplorevole, poiché le prime fasi dell'ulcera di Buruli possono essere trattate localmente, mentre il trattamento delle fasi successive richiede un ampio intervento chirurgico in ospedali più grandi, con periodi di ricovero più lunghi, a spese molto maggiori. Lo sviluppo di un nuovo strumento diagnostico, come un test basato sulla produzione di anticorpi monoclonali, potrebbe essere più appropriato per queste regioni endemiche. Inoltre, estrapolando dall'uso di anticorpi neutralizzanti per ampliare lo spettro di trattamento per veleni tossici, gli anticorpi neutralizzanti il ​​miocolattone potrebbero anche essere potenzialmente utili nelle strategie per il trattamento dell'ulcera di Buruli.

MATERIALI E METODI

Dichiarazione etica per esperimenti su animali e uso di tessuti umani

Tutti gli esperimenti sugli animali sono stati condotti conformemente alle linee guida nazionali (articoli da R214-87 a R214-90 del “codice rurale” francese) e linee guida europee (direttiva 2010/63 / UE del Parlamento europeo e del Consiglio del 22 settembre 2010 su la protezione degli animali utilizzati a fini scientifici). Tutti i protocolli sono stati approvati dal comitato etico della regione della Loira, con il protocollo n. APAFIS8904. I topi sono stati alloggiati in condizioni specifiche esenti da agenti patogeni nella casa degli animali dell'Ospedale universitario di Angers, in Francia (accordo A 49 007 002). L'uso di campioni di biopsia di pazienti a scopo di ricerca è stato approvato dal comitato di ricerca del governo del Benin (Ministero della Salute, Repubblica del Benin, accordo numero 2893).

M. ulcerans sforzo e inoculazione

M. ulcerans il ceppo 01G897 è stato originariamente isolato da pazienti della Guyana francese dal team di batteriologia dell'Angers Hospital (35) e conservato nel nostro laboratorio da questo momento. È stata preparata una sospensione batterica, come precedentemente descritto (8, 22) e la sua concentrazione è stata regolata su 2 × 105 bacilli acido-resistenti / ml per un'inoculazione di 1 × 104 bacilli in 50 μl nelle code di topi consanguinei C57BL / 6 e FVB / N di 6 settimane (topi Janvier, Le Genest Saint Isle, Francia) e BALB / c (Charles River Laboratories, Saint-Germain-Nuelles, Francia ).

Mycolactone

Il malese M. ulcerans Il ceppo 1615 era originariamente isolato dalla biopsia della pelle umana dalla Malesia (36) e somministrato da P. Piccolo laboratorio nel 2005. Il ceppo è stato coltivato su terreno solido 7H10 integrato con OADC al 10% (acido oleico, destrosio, catalasi; Difco, Becton-Dickinson) a 30 ° C per 45 giorni. Il micolattone A / B è stato quindi purificato da batteri interi, come precedentemente descritto (37). Il micolattone è stato diluito ad una concentrazione di 3 mg / ml in etanolo assoluto e conservato al buio in provette di vetro ambrato a -20 ° C.

Preparazione del tessuto del topo e campionamento del siero

I campioni di pelle di topi infetti con lesioni visibili (con arrossamento, edema, ulcera, necrosi o guarigione) sono stati eliminati (abbiamo rimosso 1 cm di tessuto cutaneo intorno alla lesione) e frantumati in soluzione salina tamponata con fosfato (PBS) integrata con EDTA cOmplete -free cocktail (Roche), con un TissueRuptor (QIAGEN). Le sospensioni risultanti sono state centrifugate a 3500g per 10 minuti a 4 ° C. I surnatanti sono stati conservati a -80 ° C. I campioni di sangue sono stati raccolti mediante puntura retro-orbitale in ogni fase clinica dell'infezione prima dell'escissione della coda. Il sangue è stato centrifugato a 1500g per 10 minuti per isolare il siero, che è stato recuperato e conservato a -80 ° C.

Preparazione di tessuti per biopsia umana

I campioni di biopsia cutanea sono stati forniti dal Centre de Diagnostic et de Traitement de la Lèpre et de l'Ulcère de Buruli (CDTLUB) di Pobé (Benin). I campioni di biopsia sono stati frantumati in PBS integrato con inibitori della proteasi (cocktail senza EDTA completo, Roche), con un TissueRuptor (QIAGEN), come descritto per i tessuti di topo. The resulting suspensions were centrifuged at 3500g for 10 min at 4°C. The resulting supernatants were stored at −80°C.

Quantitative PCR analysis

Tail skins from infected mice were excised and immediately placed into RNAlater (QIAGEN) and stored at −20°C. Skin tissues were crushed and homogenized with a TissueRuptor (QIAGEN), and total RNA was then purified with the RNeasy fibrous tissue midi kit (QIAGEN). The first-strand complementary DNA was synthesized from 750 ng of RNA with the M-MLV reverse transcriptase (Invitrogen). Quantitative PCR was performed to quantify the levels of IgM, IgA, and IgG mRNA. Specific gene expression was calculated by the relative expression method (using actin as the calibrator). The sequences of the primers and probes used are provided in table S1.

Quantification of proteins and Igs

Total protein levels were determined with a colorimetric assay (Protein Assay Dye Reagent), according to the manufacturer’s instructions, with Dye Reagent Concentrate Refill (5000006, Bio-Rad) and a standard curve (bovine gamma globulin, kit 1, 50000001, Bio-Rad). Mouse tissue samples were normalized to identical protein concentrations before testing. IgA, IgM, and IgG were quantified in crushed tissue samples and mouse sera by ELISA kit from eBioscience, according to the manufacturer’s recommendations (Mouse IgA Ready-SET-Go, 88-50450; Mouse IgM Ready-SET-Go, 88-50470; Mouse IgG Ready-SET-Go, 88-50400).

Ig purification

Tail skins from infected mice were excised and crushed with metallic beads and a TissueRuptor (QIAGEN) in an equal volume of PBS supplemented with proteases inhibitor (cOmplete EDTA-free cocktail, Roche) and protein A/G IgG Binding Buffer (Thermo Fisher Scientific). The resulting suspensions were centrifuged at 8000g for 45 min at 4°C. Ig were then purified with a NAb protein A/G spin column (Thermo Fisher Scientific), followed by a NAb protein L spin column (Thermo Fisher Scientific), according to the manufacturer’s instructions.

Detection of antibodies directed against M. ulcerans lysate by ELISA

M. ulcerans strain 01G897 lysate was prepared as previously described (8). M. ulcerans lysate (0.5 μg), diluted in 100 μl of sodium bicarbonate buffer (50 mM (pH 9.6)), was immobilized in 96-well ELISA plates (Nunc-Immuno Plates, MaxiSorp 456537, Thermo Fisher Scientific) by overnight incubation at 4°C. The coated plates were washed four times with 0.05% Tween 20 in PBS and were then saturated by incubation with 5% skimmed milk powder in PBS for 2 hours at room temperature. The plates were washed a further four times and were then incubated with crushed tissue samples with normalized protein contents in 1% skimmed milk powder in PBS for 2 hours at room temperature. After four washes, antibodies directed against M. ulcerans lysate were detected with horseradish peroxidase (HRP)–conjugated secondary antibodies diluted 1:500 in 1% skimmed milk powder in PBS. The plates were incubated with the secondary antibodies (table S1) for 1 hour at room temperature and were then washed four times. The KPL SureBlue TMB Microwell Peroxidase Substrate was used for secondary antibody detection, and 1 M H2SO4 was added to stop the reaction. Absorbance was measured at λ = 450 nm (with a reference at λ = 570 nm) (Multiskan Ascent, Thermo Fisher Scientific); results are expressed in optical density units.

Detection of mycolactone-binding antibodies

ELISA was performed to detect antibodies directed against mycolactone present in human tissues, mouse cutaneous tissues, and mouse sera. Mycolactone A/B (3 ng) in absolute ethanol was immobilized in 96-well plates (Nunc-Immuno Plates, MaxiSorp 456537, Thermo Fisher Scientific) by evaporating off the ethanol for approximately 2 hours in the dark; coated plates were stored at −20°C in the dark for several weeks. They were incubated overnight at 4°C with 5% skimmed milk powder in PBS. The protein concentrations of mouse tissue samples were normalized, mouse serum samples were diluted 10-fold, and human samples were diluted twofold. The plates were washed three times in 0.05% Tween 20 in PBS and were then incubated with diluted samples for 2 hours at room temperature. The plates were washed four times and incubated with HRP-conjugated secondary antibodies (goat anti-mouse IgG1, goat anti-mouse IgG2a, goat anti-mouse IgG2b, goat anti-mouse IgG3, and goat anti-mouse IgG/IgA/IgM (H + L)) (diluted 1:1000 in 1% skimmed milk in PBS for 2 hours at room temperature) (table S1). Bound antibodies were revealed using the SureBlue TMB Microwell Peroxidase Substrate (KPL) used for secondary antibody detection, and 1 M H2SO4 was added to stop the reaction. Absorbance was measured at 450 nm and was expressed in optical density units.

Neutralizing activity assay

CD4+ T cells were isolated from the spleens of C57BL/6 mice by magnetic sorting (MACS technology kit 130-104-454), according to the manufacturer’s instructions (Miltenyi Biotec). The purity of CD4+ T cell preparations was determined by flow cytometry, with phycoerythrin-conjugated anti-CD4 monoclonal antibody (eBioscience) and fluorescein isothiocyanate–conjugated anti-CD3ε monoclonal antibody (eBioscience). CD4+ T cells (200,000 cells per well; 100 μl per well) were used to seed 96-well plates. Purified IgG from infected tissue of five mice was diluted in RPMI 1640 (Lonza) supplemented with 10% fetal calf serum (Eurobio), 2 mM glutamine, streptomycin (10 U/ml), and penicillin (100 U/ml) (Lonza). Under some conditions, these were mixed with mycolactone A/B (8 ng/ml) in a 10:1 ratio in a tube and incubated at 37°C with continuous stirring for 45 min. Fetal calf serum was added to the preparation at a final concentration of 10%, followed by phorbol 12-myristate 13-acetate (10 ng/ml) and 1 nM ionomycin. This preparation (100 μl per well) was then added to CD4+ T cells. Cells were incubated for 6 hours at 37°C under an atmosphere containing 5% CO2, and supernatants were collected and stored at −20°C. IL-2 and IFN-γ were quantified by ELISA (eBioscience), according to the manufacturer’s instructions (mouse IL-2 Ready-SET-Go, 88-7024; mouse IFN-γ Ready-SET-Go, 88-7314).

Immune cell isolation and flow cytometry analysis

Tail skin was excised from three mice. Tissues were digested with the Multi Tissue Dissociation kit 1 from Miltenyi Biotec (reference 130-110-201), according to the manufacturer’s instructions. A four-color staining method was used to identify B cell subsets: CD45+, CD19+, B220+, and CD138+ cells were labeled with APC (allophycocyanin) cyanidine7 anti-CD45 (BD Biosciences), phycoerythrin anti-CD19 (BD Biosciences), (phycoerythrin-cyanidine7) anti-CD45R/B220 (BD Biosciences), and BB515 anti-CD138 (BD Biosciences) antibodies; dead cells were excluded from the analysis by staining with 7AAD (7-amino actinomycin D) (Miltenyi Biotec). Flow cytometry analysis was performed on a MACSQuant analyzer. Results were analyzed with FlowLogic software.

Immunohistology

Tails from infected mice were excised and immediately fixed by incubation in 4% paraformaldehyde for 24 hours. Tissues were then embedded in paraffin and cut into 5-mm-thick sections. Hematoxylin phloxine saffron staining was performed according to the manufacturer’s protocol. Immunohistochemical staining was performed with an anti-CD138 polyclonal antibody (Thermo Fisher Scientific ref. no. 36-2900) diluted 1:250 according to the manufacturer’s protocol.

Statistical analysis

The data, presented as means and SE, were analyzed with GraphPad Prism 5.0 software (GraphPad Soſtware, San Diego, CA, USA). Different pathological stages in each mouse strain were compared in Kruskal-Wallis tests with Dunn’s multiple comparison test. FVB/N and C57BL/6 (as well as BALB/c for the ulcerative stage) mice were compared, at each clinical stage, with Mann-Whitney U tests. Patients with buruli ulcer and controls were analyzed in Mann-Whitney U tests. A Student’s t test was used to compare flow cytometry data.

SUPPLEMENTARY MATERIALS

Supplementary material for this article is available at http://advances.sciencemag.org/cgi/content/full/6/9/eaax7781/DC1

Supplementary Materials and Methods

Table S1. HRP-conjugated secondary antibodies used in this study.

Table S2. Primer sequences used in this study.

Fig. S1. Macroscopic appearance of lesions in FVB/N and C57BL/6 mice infected with M. ulcerans.

Fig. S2. Ig gene expression in the cutaneous tissues of mice during the course of M. ulcerans infection.

Fig. S3. Detection of cutaneous IgG binding to M. ulcerans lysate by quantitative ELISA.

Fig. S4. Cutaneous IgG2a and IgG2b binding mycolactone from C57BL/6, FVB/N, and BALB/c mice at the ulcerative stage.

Fig. S5. Quantification of local B1-like subset of B cells in the skin during M. ulcerans infection.

Fig. S6. Markers of murine B cell subsets used for flow cytometry analysis.

References (38, 39)

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial license, which permits use, distribution, and reproduction in any medium, so long as the resultant use is not for commercial advantage and provided the original work is properly cited.

Acknowledgments: We thank all members of the SCAHU and PACEM platforms and Lore Dubesset for technical assistance. Funding: This work was supported by INSERM, Atip Avenir program, Fondation Raoul Follereau–France, Agence Nationale de la Recherche (ANR) BU_SPONT_HEAL project (InfectEra project) and MYCOPARADOX ANR project, Angers University (REPAIR project), Société Française de Dermatologie, and the Pays de la Loire region (STARTER project). J.M., L.A., and A.A. acknowledge support from the Laboratoire d’Excellence Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases (grant no. ANR-10-LABX-62-IBEID) and the ANR under the “Investments for the Future” program (grant no. ANR-10-IAHU-01). A.A. acknowledges support from the Fondation pour la Recherche Médicale (grant no. DMI20091117308). Author contributions: M.F., L.A., A.A., and E.M. conceived and designed the experiments. M.F., A.P., J.M., M.R.-S., A.D., L.E., J.-P.S.-A., A.C., and E.M. performed the experiments. M.F., A.P., J.M., F.K., M.R.-S., Y.D., P.J., J.-P.S.-A., A.C., F.A., L.A., A.A., and E.M. performed data analysis. M.F., J.M., F.K., M.R.-S., F.A., Y.D., P.J., L.A., A.A., and E.M. wrote the paper. Competing interests: The authors declare that they have no competing interests. Data and materials availability: All data needed to evaluate the conclusions in the paper are present in the paper and/or the Supplementary Materials. Additional data related to this paper may be requested from the authors.

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Astratto

L'ulcera di Buruli, una malattia infettiva tropicale trascurata, è causata da Mycobacterium ulcerans. Senza trattamento, le sue lesioni possono progredire fino a ulcere cutanee croniche, ma nel 5% dei casi si osserva una guarigione spontanea, il che suggerisce la possibile istituzione di una strategia ospite per contrastare gli effetti di M. ulcerans. Riveliamo qui una firma umorale locale specifica della pelle del processo di guarigione spontanea, associata a un aumento delle cellule produttrici di anticorpi e al riconoscimento specifico del miocolattone da parte della sottoclasse di immunoglobuline IgG2a di topo. Dimostriamo la produzione di anticorpi specifici per la pelle che neutralizzano l'attività immunomodulatoria della tossina del micolattone e confermiamo il ruolo dei macchinari dell'ospite umano nell'innescare risposte immunitarie locali efficaci mediante il rilevamento di anticorpi anti-micolattone nei pazienti con ulcera di Buruli. Le nostre scoperte aprono la strada a sostanziali progressi sia nella diagnosi che nel trattamento dell'ulcera di Buruli in conformità con le sfide più recenti emesse dall'Organizzazione mondiale della sanità.

INTRODUZIONE

Ulcera di Buruli, una malattia tropicale trascurata causata da Mycobacterium ulcerans, è la terza malattia micobatterica più comune al mondo dopo la tubercolosi e la lebbra (1). Questa malattia infettiva cronica è caratterizzata dalla distruzione del tessuto cutaneo, che porta allo sviluppo di grandi lesioni ulcerative. Questa distruzione dei tessuti è causata da una tossina lipidica unica chiamata mycolactone, prodotta da M. ulcerans. Il micolattone è citotossico ad alte dosi, ma, a dosi più basse, modula il dolore e le risposte immunitarie, facilitando la colonizzazione dell'ospite (26). Nonostante questa secrezione di tossina, gli approcci sperimentali, supportati da osservazioni nei pazienti umani, hanno rivelato che la modulazione della risposta immunitaria da parte del micolattone è locale e regionale piuttosto che sistemica (7, 8). Inoltre, la risposta umorale sistemica a M. ulcerans l'infezione è debole (8), e M. ulcerans è scarsamente riconosciuto dagli anticorpi circolanti (9). Le analisi istologiche dei tessuti dei pazienti hanno dimostrato che le lesioni dell'ulcera di Buruli sono circondate da una massiccia infiltrazione infiammatoria dei leucociti (10). Questa infiltrazione locale è stata caratterizzata nei topi e ha dimostrato di essere costituita principalmente da fagociti (principalmente macrofagi e neutrofili) e linfociti (8). Nel complesso, questi risultati suggeriscono che la risposta immunitaria non può controllare lo sviluppo della lesione, nonostante il reclutamento di diversi attori principali del sistema immunitario. Questo fallimento dell'immunità dell'ospite è una conseguenza della strategia utilizzata da M. ulcerans per sfuggire al sistema immunitario.

I precedenti studi sopra descritti sono stati eseguiti durante le fasi preulcerative e ulcerative. Nessuno studio ha mai preso in considerazione questi processi immunitari durante la fase di guarigione spontanea. L'ulcera di Buruli può essere trattata con antibiotici nelle prime fasi. Tuttavia, nonostante il significativo miglioramento dei trattamenti, circa il 10-15% dei pazienti con ulcera di Buruli diventa invalido permanente secondo l'Organizzazione mondiale della sanità (1114). Inoltre, le lesioni non trattate possono diffondersi agli arti interi e progredire verso ulcere cutanee croniche (11). Tuttavia, in assenza di cure mediche, la guarigione spontanea si verifica nel 5% dei casi, come recentemente riportato in Africa e confermato dalla guarigione spontanea di pazienti australiani non trattati con M. ulcerans infezioni (15, 16), suggerendo la possibile istituzione di una strategia per contrastare gli effetti di M. ulcerans nell'host. Questa osservazione rivela un ruolo dell'ospite nel controllo dello sviluppo della lesione. Recenti studi istologici hanno dimostrato che le cellule B si accumulano in gruppi attorno ai siti di M. ulcerans infezione, suggerendo una risposta adattativa locale specifica (10, 17). Le cellule B producono immunoglobulina (Ig) e costituiscono il braccio umorale del sistema immunitario. Questi linfociti hanno ruoli sia proinfiammatori che soppressivi nella fisiopatologia dei disturbi infiammatori della pelle (18). Inoltre, è stato dimostrato che le cellule B associate alla pelle sono diverse dalle cellule linfonodali B (19). Questa specifica risposta umorale locale può migliorare la difesa e l'immunità locali nel contesto delle malattie infiammatorie croniche della pelle (20). Tuttavia, la risposta umorale locale mediata da anticorpi, per quanto ne sappiamo, non è mai stata studiata nel corso di M. ulcerans infezione, compresa la fase di guarigione spontanea. Utilizzando il nostro modello di topo originale che riproduce le caratteristiche chiave della malattia umana (inclusa la guarigione spontanea dopo la fase ulcerosa, come precedentemente descritto da Marion et al. (8)), abbiamo studiato il ruolo potenziale degli anticorpi locali naturali, riconoscendo il micolattone prodotto da M. ulcerans. I nostri risultati confermano la presenza di questi anticorpi nell'uomo.

RISULTATI

Produzione di Igs cutanee durante M. ulcerans infezione

Abbiamo studiato la risposta umorale locale durante M. ulcerans infezione, incluso il processo di guarigione spontanea, valutando l'espressione del gene Ig attraverso analisi dei livelli di mRNA nei campioni di tessuto cutaneo. Il modello del mouse FVB / N (che mostra la guarigione spontanea) è stato confrontato con il mouse C57BL / 6 (che non mostra tale guarigione). I livelli relativi di mRNA per IgM, IgA e IgG sono rimasti stabili in entrambi i modelli durante le prime fasi dell'infezione (fig. S2). Tuttavia, i livelli di mRNA per tutti e tre gli isotipi Ig sono aumentati significativamente nei topi FVB / N nella fase ulcerosa (giorno 45), raggiungendo un picco durante la fase di guarigione (giorno 75). I livelli di mRNA che codificano questi tre isotipi erano significativamente più alti (P <0,05 per IgM e IgG e P <0,01 per IgA, Mann-Whitney U test) nei topi FVB / N nella fase di guarigione rispetto ai topi C57BL / 6 nella fase necrotica. Abbiamo caratterizzato i profili di Ig dei tessuti infetti stimando le concentrazioni di IgM, IgA e IgG mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). Coerentemente con i dati di mRNA, i livelli totali di Ig sono aumentati nei tessuti cutanei dei topi FVB / N durante M. ulcerans infezione (Fig. 1, da A a C). Tuttavia, nonostante l'assenza di chiari cambiamenti nei livelli locali di mRNA Ig nei topi C57BL / 6, abbiamo osservato un aumento della concentrazione di Ig nei tessuti durante M. ulcerans infezione in questi topi (Fig. 1, da A a C). Sono state rilevate differenze nelle concentrazioni di IgM e IgG tra i due ceppi di topo. I livelli di IgG nei topi FVB / N erano due volte quelli nei topi C57BL / 6 (P <0,01, Mann-Whitney U test) sia durante il rossore che nelle fasi ulcerative ed erano 1,6 volte più alti (P <0,05, Mann-Whitney U test) durante il processo di guarigione rispetto allo stadio necrotico, mentre i livelli di IgM erano più alti nei topi C57BL / 6 dallo stadio ulcerativo (2,7 volte più alti; P <0,01, Mann-Whitney U test) fino alla necrosi (7,8 volte superiore; P <0,01, Mann-Whitney U test). Queste differenze, evidenti fin dalle prime fasi, potrebbero riflettere alti livelli di Ig in circolazione. Tuttavia, non sono state rilevate differenze significative nei livelli di queste Ig tra i campioni di siero dei due ceppi di topo durante le prime fasi dell'infezione (Fig. 1, da D a F). Nonostante l'assenza di cambiamenti sistemici rilevabili, le Ig possono accumularsi nei tessuti durante l'infiammazione (come recentemente descritto (21)), potenzialmente tenendo conto delle differenze osservate tra RNA e livelli proteici. Infine, il corso di M. ulcerans l'infezione è associata a una risposta umorale locale, con i seguenti profili di Ig: IgM> IgG> IgA nei topi C57BL / 6 e IgG> IgM> IgA nei topi FVB / N. Sembra quindi che ci sia una specifica firma di immunità umorale del processo di guarigione, in cui prevale l'IgG.

Fig. 1 Quantificazione di IgM, IgA e IgG nei tessuti cutanei nel sito di inoculazione e nel siero.

Cinetica della produzione di Ig, dopo inoculazione con vitale M. ulcerans bacilli, valutata da ELISA quantitativa. (UN per C) Campioni di tessuto cutaneo (n = 5 per ciascun ceppo), per i quali sono state normalizzate le concentrazioni proteiche e (D per F) campioni di siero (n = 5 per ogni ceppo). Gli istogrammi mostrano i mezzi ± SD. *P <0,05 e **P <0,01 (confronto della titolazione di Ig nei topi FVB / N e C57BL / 6 in ogni stadio della malattia; Mann Whitney U test).

Riconoscimento di M. ulcerans lisato da anticorpi IgG locali

Come tutti i micobatteri, M. ulcerans ha un vasto repertorio antigenico (lipoarabinomannano (LAM), proteine ​​di membrana superficiale e vescicole extracellulari) che può innescare la produzione di anticorpi specifici da parte dell'ospite (22). Abbiamo quindi studiato la specificità della produzione locale di Ig, valutandone la capacità di riconoscere M. ulcerans lisato a cellule intere in ELISA. Le IgG erano l'unico isotipo di Ig in grado di legarsi M. ulcerans componenti di lisato (fig. S3A). Questo riconoscimento è diventato più forte con successive fasi di infezione nei topi FVB / N e C57BL / 6 ed è stato massimo durante le fasi di guarigione e necrosi (P <0,01, Mann-Whitney U test). Abbiamo quindi valutato la capacità delle sottoclassi di IgG di riconoscere M. ulcerans componenti (fig. S3B). Alti livelli di IgG1 che si legano a M. ulcerans componenti di lisato sono stati osservati in entrambi i modelli di topo. Il legame con IgG1 è stato rilevato all'inizio nella fase di arrossamento nei topi FVB / N e successivamente nella fase di edema nei topi C57BL / 6 (P <0,01 per la differenza tra i due modelli di topo nella fase di arrossamento, Mann-Whitney U test). Al contrario, IgG3 ha riconosciuto M. ulcerans componenti di lisato molto debolmente ma allo stesso modo nei due ceppi di topo. La principale differenza tra i topi FVB / N e C57BL / 6 riguardava le sottoclassi di IgG2a / b. IgG2a riconosciuta M. ulcerans componenti in tutte le fasi dell'infezione (dallo stadio ulcerativo a quello di guarigione) nei topi FVB / N ma sembra essere assente nei topi C57BL / 6. L'ultima sottoclasse, IgG2b, riconosciuta M. ulcerans lisare significativamente più fortemente nei topi C57BL / 6, dallo stadio ulcerativo a quello necrotico, rispetto ai topi FVB / N in stadi equivalenti (P <0,05, Mann-Whitney U test). In conclusione, le risposte umorali locali differivano tra i topi FVB / N (modello di guarigione) e i topi C57BL / 6 (nessuna guarigione spontanea). Questa differenza riguardava principalmente due sottoclassi di Ig specifiche: (i) IgG2a, prodotta solo nel modello di guarigione, e (ii) IgG2b, che riconosceva M. ulcerans componenti fortemente solo nel modello C57BL / 6. Questi risultati suggeriscono un ruolo potenziale per IgG2a nel controllo M. ulcerans infezione nel modello di guarigione FVB / N.

Riconoscimento del mycolactone da parte di anticorpi cutanei locali

La capacità dei topi FVB / N di guarire spontaneamente dopo M. ulcerans l'infezione potrebbe essere spiegata, in parte, dalla produzione di anticorpi che riconoscono la tossina batterica, il micolattone. Abbiamo studiato la specificità di questi anticorpi locali per il micolattone nei tessuti della pelle eseguendo ELISA (Fig. 2). Le IgM prodotte localmente in entrambi i ceppi di topo non sono state in grado di riconoscere il miocolattone. IgA, che è noto per proteggere i tessuti (cioè le cellule epiteliali) dalle tossine batteriche (23), legato il micolattone a bassi livelli solo durante lo stadio ulcerativo nei topi FVB / N. Come osservato per M. ulcerans lisato, IgG ha riconosciuto il micolattone ad alti livelli in entrambi i modelli di topo durante l'infezione. Livelli significativamente più alti di riconoscimento del miocolattone da parte delle IgG sono stati osservati nei topi C57BL / 6 nella fase necrotica rispetto ai topi FVB / N nella fase di guarigione (P <0,05, Mann-Whitney U test). Abbiamo quindi analizzato i sottotipi di IgG in ogni fase dell'infezione. Dallo stadio dell'edema allo stadio ulcerativo, IgG1 sembrava essere una sottoclasse in grado di legare il micolattone a livelli più alti nei topi FVB / N rispetto a C57BL / 6, mentre IgG2b sembrava riconoscere il micolattone a livelli più alti e dalle fasi precedenti esclusivamente in C57BL / 6 topi (P <0,01 per IgG1 in FVB / N rispetto a topi C57BL / 6 e P <0,01 per IgG2b nello stadio ulcerativo nei topi C57BL / 6 rispetto ai topi FVB / N, Mann-Whitney U test). Durante l'ultima fase dell'infezione (necrosi contro guarigione), sono state fatte le stesse osservazioniP <0,05 contro topi FVB / N, Mann-Whitney U test). Il profilo legante il miocolattone di IgG3 era simile in entrambi i modelli di topo. Infine, per quanto riguarda il riconoscimento di M. ulcerans lisato, la principale differenza riguardava la sottoclasse di IgG2a, che sembrava essere specifica per topi FVB / N. Questa sottoclasse ha legato la tossina dallo stadio ulcerativo allo stadio di guarigione. La mancanza del rilevamento di IgG2a nei test eseguiti su topi C57BL / 6 può essere spiegata da una mutazione del gene IgG2a in questi topi (24). Abbiamo eseguito saggi in un altro modello di topo che non mostravano guarigione spontanea (topi BALB / c), in cui il gene IgG2a è presente e funzionale, per escludere la possibilità di esclusione di un fenotipo specifico del ceppo e confermare l'importanza di questa proteina nella guarigione processo e nel legame con il miocolattone. L'anticorpo IgG2a prodotto dai topi BALB / c non ha riconosciuto il miocolattone (vedere fig. S4). Insieme, questi risultati rivelano l'esistenza di diversi profili di riconoscimento del miocolattone tra i modelli murini di guarigione e infezione necrotica. IgG2b sembra essere una sottoclasse specifica in grado di riconoscere M. ulcerans tossina nei topi C57BL / 6, ma non è in grado di controllare efficacemente l'infezione. Al contrario, IgG2a era specifica per il modello di guarigione spontanea (topi FVB / N) e può essere coinvolta nel controllo di M. ulcerans infezione associata a guarigione spontanea.

Fig.2 Rilevazione del legame IgG cutaneo al micolattone mediante ELISA quantitativo.

Ogni pozzetto di una piastra ELISA MaxiSorp è stato rivestito con 3 ng di micolattone e le concentrazioni di Ig dei campioni di tessuto cutaneo sono state normalizzate prima della loro aggiunta alla piastra. Gli anticorpi che si legano al micolattone sulla piastra sono stati riconosciuti dagli anticorpi secondari coniugati con perossidasi di rafano (HRP). (UN) Rilevazione di IgG, IgM e IgA e (B) IgG1, IgG2a, IgG3 e IgG2b che riconoscono il micolattone nel tessuto cutaneo da topi FVB / N e C57BL / 6 in varie fasi dell'infezione (sano, arrossamento, ulcera, necrosi o guarigione) (n = Da 3 a 5 topi per ceppo di topo). Il limite di rilevazione era un'assorbanza di 0,1. Gli istogrammi mostrano i mezzi ± SD. *P <0,5, **P <0,01 (Mann-Whitney U test).

Neutralizzazione del micolattone da parte degli anticorpi presenti nella pelle

Abbiamo studiato la capacità di questi anticorpi di riconoscere e neutralizzare il miocolattone, valutando la loro capacità di neutralizzare le proprietà immunomodulanti della tossina. È noto che il micolattone inibisce la produzione di citochine infiammatorie legandosi al translocon Sec61 (25). Abbiamo basato il nostro test di neutralizzazione su questo effetto e quindi incubato i linfociti T stimolati (modello cellulare che produce citochine qui usato come strumento di lettura) con solo il miocolattone o con il miocolattone precedentemente incubato con IgG purificato dalla pelle di topi FVB / N e C57BL / 6 e quindi confrontato la produzione di interleuchina-2 (IL-2) e interferone-γ (IFN-γ) dopo 6 ore. Il contatto tra le cellule T e la tossina ha notevolmente ridotto i livelli di produzione di IL-2 e IFN-γ rispetto al controllo positivo (solo cellule T stimolate) in entrambi i modelli di topo (Fig. 3). Al contrario, la produzione di queste due citochine era simile al controllo positivo per le cellule T a contatto con micolattone precedentemente incubate con IgG purificate dalla pelle di topi FVB / N ma non per le cellule T a contatto con micolattone precedentemente incubate con IgG purificate da Topi C57BL / 6. Pertanto, le IgG prodotte nella pelle dei topi FVB / N durante la fase di guarigione possono neutralizzare la M. ulcerans tossina. Questa neutralizzazione può essere coinvolta nel processo di guarigione.

Fig. 3 Neutralizzazione del micolattone da Ig cutanea da topi FVB / N infetti da M. ulcerans.

CD4+ i linfociti sono stati stimolati con phorbol 12-miristate 13-acetate / ionomicina. Il micolattone è stato usato ad una concentrazione di 4 ng / ml. Igs purificate dalla pelle di (UN) Topi FVB / N o (B) C57BL / 6 topi infetti da M. ulcerans sono stati usati con un rapporto di 10 molecole di Ig per molecola di micolattone. Sinistra: quantificazione IL-2; a destra: quantificazione IFN-γ. I dati mostrati corrispondono a un esperimento eseguito in triplicato (significa ± SD). *P <0,05 e **P <0,01 (Student's t test).

Emersione locale di cellule produttrici di anticorpi durante M. ulcerans infezione

Sulla base dell'ipotesi di una risposta immunitaria umorale locale stabilita durante la guarigione spontanea, abbiamo valutato la rilevanza fisiologica di questo processo studiando la presenza di cellule B che producono anticorpi in vivo. Abbiamo usato la colorazione a quattro colori per analizzare le popolazioni di cellule B da topi FVB / N e identificato tre popolazioni: (P1) cellule con un CD45+, CD19+, B220+ fenotipo corrispondente alle cellule B; (P2) CD45+, CD19+, B220int cellule corrispondenti ai plasmablasti; e (P3) CD45+, CD19, B220int, CD138+ cellule, corrispondenti ai marcatori murini dell'ultimo stadio della maturazione delle cellule B, cellule del plasma (26). La frequenza delle cellule linfoidi (CD45+) aumentato di 37 volte rispetto al controllo della pelle durante il processo di guarigione spontanea (Fig. 4A). Di conseguenza, il numero totale di cellule B è aumentato, ma le proporzioni dei vari sottoinsiemi sono rimaste costanti. L'unica modifica osservata è stata un aumento della proporzione di cellule linfoidi totali rappresentate dal sottogruppo di plasmacellule, che è aumentato dallo 0,04 allo 0,63% (corrispondente ad un aumento di 43-19,732 plasmacellule / g di pelle) durante i primi passi del processo di guarigione spontanea (giorno 55), mentre tale aumento non è stato osservato nella pelle non infetta (controllo), come mostrato in Fig. 4C. La presenza di questo sottotipo di cellula B specifica è stata confermata dall'analisi istologica (Fig. 4B). La proporzione di cellule B simili a B1 (CD45+, CD19+, B220int, CD43+), un sottoinsieme specifico che ha dimostrato di produrre anticorpi specificamente nella pelle (27), aumentato durante la guarigione spontanea, raggiungendo lo 0,07% delle cellule linfoidi totali (vedi fig. S5). La proporzione di queste cellule produttrici di anticorpi è diminuita quando la lesione sembra essere completamente guarita (giorno 75) ma è rimasta più alta di quella nella pelle di controllo. I nostri risultati mostrano quindi che il numero di cellule produttrici di anticorpi aumenta fortemente nella pelle durante il processo di guarigione spontanea, supportando un ruolo per la risposta umorale locale in questo fenomeno, attraverso la produzione di anticorpi anti-micolattone.

Fig. 4 Apparizione di plasmacellule (CD138+) nella pelle durante M. ulcerans infezione nel modello murino FVB / N di guarigione spontanea.

(UN) Le cellule sono state analizzate mediante citometria a flusso a quattro colori con la colorazione specifica delle cellule linfoidi totali (CD45+), Cellule B (popolazione P1 = CD45+, CD19+, B220+), plasmablasti (popolazione P2 = CD45+, CD19+, B220int) e plasmacellule (CD45+, CD19, B220int, CD138+). I risultati mostrati qui provengono da un esperimento rappresentativo eseguito in duplicato. (B) Infiltrazione infiammatoria locale (inserto) nel derma di M. ulcerans topi infetti nella fase ulcerosa, tipici di M. ulcerans infezione. ep, epidermide. Immunocolorazione mostra CD138+ plasmacellule (cellule B attivate in grado di produrre anticorpi) nel derma. (C) Analisi di citometria a flusso che mostra l'emergenza di plasmacellule (CD45+, CD19, B220int, CD138+) durante le prime fasi del processo di guarigione spontanea (il controllo è la pelle non infetta). Gli istogrammi mostrano i mezzi ± SD. *P <0,05 (Student's t test). Barre di scala, 160 μm (parte superiore B), 80 μm (parte superiore B, inserto), 100 μm (parte inferiore B) e 20 μm (parte inferiore B, inserto).

Riconoscimento del mycolactone da parte di IgG locali purificate da campioni di biopsia cutanea da pazienti con ulcera di Buruli

Oltre a questa dettagliata caratterizzazione delle Ig anti-micolattone nei topi, abbiamo anche valutato i livelli di queste IgG nei pazienti con ulcera di Buruli. Abbiamo utilizzato ELISA per rilevare gli anticorpi anti-micolattone nei campioni di pelle di pazienti (con o senza diagnosi di ulcera di Buruli) forniti dal Centro di diagnosi e trattamento della Lèpre e dell'Ulcère de Buruli (CDTLUB) di Pobé (Benin ). Nel 73% dei pazienti con ulcera di Buruli confermata dalla reazione a catena della polimerasi (PCR), è stata diagnosticata la forma più grave della malattia: una lesione ulcerosa (che può essere associata ad altre forme, come edema o placche). Il micolattone è stato riconosciuto dagli anticorpi locali recuperati dalle lesioni del 60% dei pazienti con ulcera di Buruli confermata dalla PCR (9 su 15) (tutti presentando un'ulcera), mentre il micolattone è stato rilevato in un solo campione di biopsia dai pazienti di controllo (non diagnosticato con Ulcera di Buruli; P <0,05, Mann-Whitney U test; Fig. 5). Da allora questo particolare paziente ha sviluppato un carcinoma a cellule squamose, una malattia che si verifica dopo alcune lesioni dell'ulcera di Buruli (27, 28). Pertanto, non possiamo escludere la possibilità che questo paziente abbia già avuto una lesione a causa M. ulcerans infezione. Infine, potrebbero esserci diverse ragioni per la mancanza di rilevazione di IgG leganti il ​​miocolattone nel 40% dei pazienti con ulcera di Buruli confermata dalla PCR (6 su 15) come il tipo di lesione, il sito di campionamento (distanza dal sito di infezione) e la durata del trattamento. Infine, forniamo qui la prima dimostrazione che l'organismo umano può generare un'efficace risposta umorale che coinvolge la produzione di anticorpi che riconoscono il miocolattone durante M. ulcerans infezione.

Fig. 5 Rilevazione di Ig cutanee che si legano al micolattone nelle lesioni dei pazienti con diagnosi di ulcera di Buruli.

I pozzetti sono stati rivestiti con mycolactone e gli anticorpi che si legano al mycolactone nella piastra sono stati riconosciuti dagli anticorpi secondari coniugati con HRP. Il CDTUB di Pobè (Benin) ha fornito campioni di biopsia da pazienti con ulcera di Buruli sospetta e / o confermata dalla PCR. Nei pazienti con ulcera di Buruli confermata dalla PCR, sono state eseguite biopsie su lesioni attive. Pertanto, non è stato possibile identificare i pazienti che successivamente manifestano una guarigione spontanea. Il limite di rilevazione era un'assorbanza di 0,150. **P <0,05 (Mann Whitney U test). Gruppo dell'ulcera di Buruli, n = 15; gruppo di controllo, n = 19. OD, densità ottica.

DISCUSSIONE

L'ulcera del buruli è una malattia tropicale trascurata che rimane la terza malattia micobatterica più comune al mondo. Questa malattia della pelle debilitante è causata da M. ulcerans, che produce una tossina lipidica, il micolattone, il principale fattore di virulenza del bacillo. Senza trattamento, le lesioni possono evolvere in ulcere cutanee croniche. Tuttavia, queste gravi lesioni possono guarire spontaneamente, come osservato nel 5% dei casi, suggerendo che i meccanismi per contrastare gli effetti di M. ulcerans può svilupparsi nell'host. Nonostante lo sviluppo di modelli animali, i meccanismi del processo di guarigione spontanea rimangono poco chiari. In precedenza avevamo mostrato (i) l'assenza di una firma di risposta cellulare immunitaria sistemica e (ii) un debole coinvolgimento della risposta immunitaria cellulare locale nel passaggio dall'infezione acuta a quella cronica (8). Questi risultati evidenziano le conseguenze locali della malattia, osservate con altri approcci (7, 29). Recenti studi istologici hanno dimostrato che le cellule B si accumulano in gruppi intorno al sito di M. ulcerans infezione (10). Sono stati osservati infiltrati di cellule B in condizioni infiammatorie croniche della pelle, tra cui la leishmaniosi cutanea e la dermatite atopica (30, 31). Il dibattito sul ruolo pro o antinfiammatorio delle cellule B della pelle continua, ma queste cellule hanno dimostrato di essere coinvolte nella risoluzione dell'infiammazione cutanea in un modello murino di infiammazione simile alla psoriasi (32). Inoltre, oltre a produrre localmente anticorpi, è stato dimostrato che le cellule B svolgono un ruolo nel processo di guarigione delle ferite (33).

In questo contesto, abbiamo usato il nostro modello murino di guarigione spontanea per studiare la risposta umorale in tutte le fasi M. ulcerans infezione, compresa la guarigione spontanea. Abbiamo dimostrato la presenza di cellule B che producono anticorpi durante l'infezione e il loro aumento del numero durante l'infezione, raggiungendo un picco durante le prime fasi della guarigione spontanea (il passaggio dall'ulcerazione alla guarigione). Abbiamo rilevato Igs in grado di riconoscere la tossina lipidica di M. ulcerans, mycolactone, in tutte le fasi dell'infezione. Queste Ig sono state trovate nella pelle dei topi infetti ma non nei loro sieri. Forniamo anche la prima dimostrazione della presenza di queste Ig nei campioni di biopsia di pazienti con ulcera di Buruli. Nessun anticorpo anti-micolattone è mai stato rilevato nel siero di pazienti. Collettivamente, questi risultati evidenziano l'esistenza di una firma umorale distinta in risposta a M. ulcerans infezione, con la produzione specifica di pelle di anticorpi contro il miocolattone.

Sembra probabile che la guarigione spontanea osservata nei topi FVB / N sia innescata da fattori genetici dell'ospite. In particolare, i topi FVB / N presentano modifiche di due elementi coinvolti nella risposta immunitaria: (i) una carenza nella secrezione del componente 5 del complemento e (ii) un polimorfismo NLRP. Tuttavia, abbiamo precedentemente osservato che i topi AKR, che ospitano la prima di queste modifiche, (dati non mostrati) e i topi BALB / c (8), che ospitano la seconda mutazione, hanno caratteristiche simili ai topi C57BL / 6, senza guarigione spontanea. Questo ci ha portato a studiare il coinvolgimento della risposta immunitaria mediata dagli anticorpi nel processo di guarigione spontanea. Le Ig specifiche prodotte localmente e in grado di riconoscere M. ulcerans i componenti, incluso il miocolattone in particolare, possono contribuire al controllo dell'infezione osservata durante la guarigione spontanea. Abbiamo studiato questa possibilità, valutando la capacità delle sottoclassi di IgG di riconoscere M. ulcerans componenti. Abbiamo taggato una sottoclasse specifica di Ig, IgG2a, che è nota per diffondersi facilmente nella pelle (23). È stato riportato che questa sottoclasse è altamente efficace nella neutralizzazione delle esotossine batteriche, come la tossina difterica, l'enterotossina B e Bacillus anthracisTossina associata34), è stato prodotto solo nel modello di guarigione spontanea e sembra essere la firma di questo modello in termini di riconoscimento del miocolattone. Abbiamo anche scoperto che le IgG riconoscono M. ulcerans i componenti che sono stati isolati dalla pelle dei topi FVB / N sono stati in grado di neutralizzare l'attività tossica del micolattone. Nessun altro anticorpo neutralizzante il miocolattone è stato identificato in nessun altro modello murino.

La neutralizzazione delle tossine batteriche è una parte importante della risposta immunitaria umorale alle infezioni batteriche (34). I nostri risultati suggeriscono quindi che la neutralizzazione del miocolattone può essere la chiave del processo di guarigione spontanea dell'ulcera di Buruli. Abbiamo precedentemente dimostrato che l'ambiente tissutale nei topi FVB / N durante la guarigione spontanea ha indotto un passaggio alla riduzione della produzione di micolattone da M. ulcerans, nonostante cariche batteriche simili. Questo interruttore potrebbe probabilmente essere all'origine della capacità degli anticorpi cutanei di neutralizzare il rimanente micolattone, portando al controllo della risposta infiammatoria acuta e al miglioramento della riparazione dei tessuti, come abbiamo precedentemente osservato (8). Infine, il fenomeno della neutralizzazione può bloccare l'attività del miocolattone in vari modi: Probabilmente sarebbe più difficile per il micolattone collegato a un anticorpo accedere o inibire bersagli intracellulari noti, come il translocon Sec61, (i) se il complesso anticorpo-micolattone non può attraversare le membrane o (ii) se l'anticorpo ostacola il legame del micolattone. È quindi ragionevole presumere che (iii) gli anticorpi neutralizzanti possano aiutare ad eliminare la tossina indirizzandoli alle cellule fagocitiche.

L'esistenza di anticorpi anti-micolattone apre nuove entusiasmanti prospettive di innovazioni nella diagnosi, nel trattamento e nello sviluppo di vaccini in risposta alla sfida scientifica lanciata dall'Organizzazione mondiale della sanità. Al momento non esiste un semplice strumento diagnostico adatto all'uso nelle aree rurali dei paesi in via di sviluppo. Questa situazione è particolarmente deplorevole, poiché le prime fasi dell'ulcera di Buruli possono essere trattate localmente, mentre il trattamento delle fasi successive richiede un ampio intervento chirurgico in ospedali più grandi, con periodi di ricovero più lunghi, a spese molto maggiori. Lo sviluppo di un nuovo strumento diagnostico, come un test basato sulla produzione di anticorpi monoclonali, potrebbe essere più appropriato per queste regioni endemiche. Inoltre, estrapolando dall'uso di anticorpi neutralizzanti per ampliare lo spettro di trattamento per veleni tossici, gli anticorpi neutralizzanti il ​​miocolattone potrebbero anche essere potenzialmente utili nelle strategie per il trattamento dell'ulcera di Buruli.

MATERIALI E METODI

Dichiarazione etica per esperimenti su animali e uso di tessuti umani

Tutti gli esperimenti sugli animali sono stati condotti conformemente alle linee guida nazionali (articoli da R214-87 a R214-90 del “codice rurale” francese) e linee guida europee (direttiva 2010/63 / UE del Parlamento europeo e del Consiglio del 22 settembre 2010 su la protezione degli animali utilizzati a fini scientifici). Tutti i protocolli sono stati approvati dal comitato etico della regione della Loira, con il protocollo n. APAFIS8904. I topi sono stati alloggiati in condizioni specifiche esenti da agenti patogeni nella casa degli animali dell'Ospedale universitario di Angers, in Francia (accordo A 49 007 002). L'uso di campioni di biopsia di pazienti a scopo di ricerca è stato approvato dal comitato di ricerca del governo del Benin (Ministero della Salute, Repubblica del Benin, accordo numero 2893).

M. ulcerans sforzo e inoculazione

M. ulcerans il ceppo 01G897 è stato originariamente isolato da pazienti della Guyana francese dal team di batteriologia dell'Angers Hospital (35) e conservato nel nostro laboratorio da questo momento. È stata preparata una sospensione batterica, come precedentemente descritto (8, 22) e la sua concentrazione è stata regolata su 2 × 105 bacilli acido-resistenti / ml per un'inoculazione di 1 × 104 bacilli in 50 μl nelle code di topi consanguinei C57BL / 6 e FVB / N di 6 settimane (topi Janvier, Le Genest Saint Isle, Francia) e BALB / c (Charles River Laboratories, Saint-Germain-Nuelles, Francia ).

Mycolactone

Il malese M. ulcerans Il ceppo 1615 era originariamente isolato dalla biopsia della pelle umana dalla Malesia (36) e somministrato da P. Piccolo laboratorio nel 2005. Il ceppo è stato coltivato su terreno solido 7H10 integrato con OADC al 10% (acido oleico, destrosio, catalasi; Difco, Becton-Dickinson) a 30 ° C per 45 giorni. Il micolattone A / B è stato quindi purificato da batteri interi, come precedentemente descritto (37). Il micolattone è stato diluito ad una concentrazione di 3 mg / ml in etanolo assoluto e conservato al buio in provette di vetro ambrato a -20 ° C.

Preparazione del tessuto del topo e campionamento del siero

I campioni di pelle di topi infetti con lesioni visibili (con arrossamento, edema, ulcera, necrosi o guarigione) sono stati eliminati (abbiamo rimosso 1 cm di tessuto cutaneo intorno alla lesione) e frantumati in soluzione salina tamponata con fosfato (PBS) integrata con EDTA cOmplete -free cocktail (Roche), con un TissueRuptor (QIAGEN). Le sospensioni risultanti sono state centrifugate a 3500g per 10 minuti a 4 ° C. I surnatanti sono stati conservati a -80 ° C. I campioni di sangue sono stati raccolti mediante puntura retro-orbitale in ogni fase clinica dell'infezione prima dell'escissione della coda. Il sangue è stato centrifugato a 1500g per 10 minuti per isolare il siero, che è stato recuperato e conservato a -80 ° C.

Preparazione di tessuti per biopsia umana

I campioni di biopsia cutanea sono stati forniti dal Centre de Diagnostic et de Traitement de la Lèpre et de l'Ulcère de Buruli (CDTLUB) di Pobé (Benin). I campioni di biopsia sono stati frantumati in PBS integrato con inibitori della proteasi (cocktail senza EDTA completo, Roche), con un TissueRuptor (QIAGEN), come descritto per i tessuti di topo. Le sospensioni risultanti sono state centrifugate a 3500g per 10 minuti a 4 ° C. I supernatanti risultanti sono stati conservati a -80 ° C.

Analisi quantitativa della PCR

Le pelli di coda di topi infetti sono state asportate e immediatamente poste in RNAlater (QIAGEN) e conservate a -20 ° C. Skin tissues were crushed and homogenized with a TissueRuptor (QIAGEN), and total RNA was then purified with the RNeasy fibrous tissue midi kit (QIAGEN). The first-strand complementary DNA was synthesized from 750 ng of RNA with the M-MLV reverse transcriptase (Invitrogen). Quantitative PCR was performed to quantify the levels of IgM, IgA, and IgG mRNA. Specific gene expression was calculated by the relative expression method (using actin as the calibrator). The sequences of the primers and probes used are provided in table S1.

Quantification of proteins and Igs

Total protein levels were determined with a colorimetric assay (Protein Assay Dye Reagent), according to the manufacturer’s instructions, with Dye Reagent Concentrate Refill (5000006, Bio-Rad) and a standard curve (bovine gamma globulin, kit 1, 50000001, Bio-Rad). Mouse tissue samples were normalized to identical protein concentrations before testing. IgA, IgM, and IgG were quantified in crushed tissue samples and mouse sera by ELISA kit from eBioscience, according to the manufacturer’s recommendations (Mouse IgA Ready-SET-Go, 88-50450; Mouse IgM Ready-SET-Go, 88-50470; Mouse IgG Ready-SET-Go, 88-50400).

Ig purification

Tail skins from infected mice were excised and crushed with metallic beads and a TissueRuptor (QIAGEN) in an equal volume of PBS supplemented with proteases inhibitor (cOmplete EDTA-free cocktail, Roche) and protein A/G IgG Binding Buffer (Thermo Fisher Scientific). The resulting suspensions were centrifuged at 8000g for 45 min at 4°C. Ig were then purified with a NAb protein A/G spin column (Thermo Fisher Scientific), followed by a NAb protein L spin column (Thermo Fisher Scientific), according to the manufacturer’s instructions.

Detection of antibodies directed against M. ulcerans lysate by ELISA

M. ulcerans strain 01G897 lysate was prepared as previously described (8). M. ulcerans lysate (0.5 μg), diluted in 100 μl of sodium bicarbonate buffer (50 mM (pH 9.6)), was immobilized in 96-well ELISA plates (Nunc-Immuno Plates, MaxiSorp 456537, Thermo Fisher Scientific) by overnight incubation at 4°C. The coated plates were washed four times with 0.05% Tween 20 in PBS and were then saturated by incubation with 5% skimmed milk powder in PBS for 2 hours at room temperature. The plates were washed a further four times and were then incubated with crushed tissue samples with normalized protein contents in 1% skimmed milk powder in PBS for 2 hours at room temperature. After four washes, antibodies directed against M. ulcerans lysate were detected with horseradish peroxidase (HRP)–conjugated secondary antibodies diluted 1:500 in 1% skimmed milk powder in PBS. The plates were incubated with the secondary antibodies (table S1) for 1 hour at room temperature and were then washed four times. The KPL SureBlue TMB Microwell Peroxidase Substrate was used for secondary antibody detection, and 1 M H2SO4 was added to stop the reaction. Absorbance was measured at λ = 450 nm (with a reference at λ = 570 nm) (Multiskan Ascent, Thermo Fisher Scientific); results are expressed in optical density units.

Detection of mycolactone-binding antibodies

ELISA was performed to detect antibodies directed against mycolactone present in human tissues, mouse cutaneous tissues, and mouse sera. Mycolactone A/B (3 ng) in absolute ethanol was immobilized in 96-well plates (Nunc-Immuno Plates, MaxiSorp 456537, Thermo Fisher Scientific) by evaporating off the ethanol for approximately 2 hours in the dark; coated plates were stored at −20°C in the dark for several weeks. They were incubated overnight at 4°C with 5% skimmed milk powder in PBS. The protein concentrations of mouse tissue samples were normalized, mouse serum samples were diluted 10-fold, and human samples were diluted twofold. The plates were washed three times in 0.05% Tween 20 in PBS and were then incubated with diluted samples for 2 hours at room temperature. The plates were washed four times and incubated with HRP-conjugated secondary antibodies (goat anti-mouse IgG1, goat anti-mouse IgG2a, goat anti-mouse IgG2b, goat anti-mouse IgG3, and goat anti-mouse IgG/IgA/IgM (H + L)) (diluted 1:1000 in 1% skimmed milk in PBS for 2 hours at room temperature) (table S1). Bound antibodies were revealed using the SureBlue TMB Microwell Peroxidase Substrate (KPL) used for secondary antibody detection, and 1 M H2SO4 was added to stop the reaction. Absorbance was measured at 450 nm and was expressed in optical density units.

Neutralizing activity assay

CD4+ T cells were isolated from the spleens of C57BL/6 mice by magnetic sorting (MACS technology kit 130-104-454), according to the manufacturer’s instructions (Miltenyi Biotec). The purity of CD4+ T cell preparations was determined by flow cytometry, with phycoerythrin-conjugated anti-CD4 monoclonal antibody (eBioscience) and fluorescein isothiocyanate–conjugated anti-CD3ε monoclonal antibody (eBioscience). CD4+ T cells (200,000 cells per well; 100 μl per well) were used to seed 96-well plates. Purified IgG from infected tissue of five mice was diluted in RPMI 1640 (Lonza) supplemented with 10% fetal calf serum (Eurobio), 2 mM glutamine, streptomycin (10 U/ml), and penicillin (100 U/ml) (Lonza). Under some conditions, these were mixed with mycolactone A/B (8 ng/ml) in a 10:1 ratio in a tube and incubated at 37°C with continuous stirring for 45 min. Fetal calf serum was added to the preparation at a final concentration of 10%, followed by phorbol 12-myristate 13-acetate (10 ng/ml) and 1 nM ionomycin. This preparation (100 μl per well) was then added to CD4+ T cells. Cells were incubated for 6 hours at 37°C under an atmosphere containing 5% CO2, and supernatants were collected and stored at −20°C. IL-2 and IFN-γ were quantified by ELISA (eBioscience), according to the manufacturer’s instructions (mouse IL-2 Ready-SET-Go, 88-7024; mouse IFN-γ Ready-SET-Go, 88-7314).

Immune cell isolation and flow cytometry analysis

Tail skin was excised from three mice. Tissues were digested with the Multi Tissue Dissociation kit 1 from Miltenyi Biotec (reference 130-110-201), according to the manufacturer’s instructions. A four-color staining method was used to identify B cell subsets: CD45+, CD19+, B220+, and CD138+ cells were labeled with APC (allophycocyanin) cyanidine7 anti-CD45 (BD Biosciences), phycoerythrin anti-CD19 (BD Biosciences), (phycoerythrin-cyanidine7) anti-CD45R/B220 (BD Biosciences), and BB515 anti-CD138 (BD Biosciences) antibodies; dead cells were excluded from the analysis by staining with 7AAD (7-amino actinomycin D) (Miltenyi Biotec). Flow cytometry analysis was performed on a MACSQuant analyzer. Results were analyzed with FlowLogic software.

Immunohistology

Tails from infected mice were excised and immediately fixed by incubation in 4% paraformaldehyde for 24 hours. Tissues were then embedded in paraffin and cut into 5-mm-thick sections. Hematoxylin phloxine saffron staining was performed according to the manufacturer’s protocol. Immunohistochemical staining was performed with an anti-CD138 polyclonal antibody (Thermo Fisher Scientific ref. no. 36-2900) diluted 1:250 according to the manufacturer’s protocol.

Statistical analysis

The data, presented as means and SE, were analyzed with GraphPad Prism 5.0 software (GraphPad Soſtware, San Diego, CA, USA). Different pathological stages in each mouse strain were compared in Kruskal-Wallis tests with Dunn’s multiple comparison test. FVB/N and C57BL/6 (as well as BALB/c for the ulcerative stage) mice were compared, at each clinical stage, with Mann-Whitney U tests. Patients with buruli ulcer and controls were analyzed in Mann-Whitney U tests. A Student’s t test was used to compare flow cytometry data.

SUPPLEMENTARY MATERIALS

Supplementary material for this article is available at http://advances.sciencemag.org/cgi/content/full/6/9/eaax7781/DC1

Supplementary Materials and Methods

Table S1. HRP-conjugated secondary antibodies used in this study.

Table S2. Primer sequences used in this study.

Fig. S1. Macroscopic appearance of lesions in FVB/N and C57BL/6 mice infected with M. ulcerans.

Fig. S2. Ig gene expression in the cutaneous tissues of mice during the course of M. ulcerans infection.

Fig. S3. Detection of cutaneous IgG binding to M. ulcerans lysate by quantitative ELISA.

Fig. S4. Cutaneous IgG2a and IgG2b binding mycolactone from C57BL/6, FVB/N, and BALB/c mice at the ulcerative stage.

Fig. S5. Quantification of local B1-like subset of B cells in the skin during M. ulcerans infection.

Fig. S6. Markers of murine B cell subsets used for flow cytometry analysis.

References (38, 39)

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial license, which permits use, distribution, and reproduction in any medium, so long as the resultant use is not for commercial advantage and provided the original work is properly cited.

Acknowledgments: We thank all members of the SCAHU and PACEM platforms and Lore Dubesset for technical assistance. Funding: This work was supported by INSERM, Atip Avenir program, Fondation Raoul Follereau–France, Agence Nationale de la Recherche (ANR) BU_SPONT_HEAL project (InfectEra project) and MYCOPARADOX ANR project, Angers University (REPAIR project), Société Française de Dermatologie, and the Pays de la Loire region (STARTER project). J.M., L.A., and A.A. acknowledge support from the Laboratoire d’Excellence Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases (grant no. ANR-10-LABX-62-IBEID) and the ANR under the “Investments for the Future” program (grant no. ANR-10-IAHU-01). A.A. acknowledges support from the Fondation pour la Recherche Médicale (grant no. DMI20091117308). Author contributions: M.F., L.A., A.A., and E.M. conceived and designed the experiments. M.F., A.P., J.M., M.R.-S., A.D., L.E., J.-P.S.-A., A.C., and E.M. performed the experiments. M.F., A.P., J.M., F.K., M.R.-S., Y.D., P.J., J.-P.S.-A., A.C., F.A., L.A., A.A., and E.M. performed data analysis. M.F., J.M., F.K., M.R.-S., F.A., Y.D., P.J., L.A., A.A., and E.M. wrote the paper. Competing interests: The authors declare that they have no competing interests. Data and materials availability: All data needed to evaluate the conclusions in the paper are present in the paper and/or the Supplementary Materials. Additional data related to this paper may be requested from the authors.

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Mercato globale degli inibitori alfa TNF per classe di farmaci (Adalimumab, Certolizumab Pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab), per analisi pipeline (Fase I, Fase II, Fase III), Per regioni (Nord America, Europa, Asia del Pacifico, Resto del mondo ): Previsioni globali fino al 2025

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Questo rapporto di ricerca di mercato include una segmentazione dettagliata del mercato globale degli inibitori del TNF alfa per classe di farmaci (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab), analisi della pipeline (fase I, fase II e fase III) e regioni (Nord America, Europa, Asia-Pacifico e Resto del mondo).

Panoramica delle ricerche di mercato globali sugli inibitori alfa TNF:
Il rapporto di ricerche di mercato di Infoholic prevede che il mercato globale degli inibitori del TNF alfa crescerà ad un CAGR del 3,6% durante il periodo di previsione 2019-2025. Gli inibitori del TNF, noti anche come bloccanti del TNF, farmaci anti-TNF e terapie biologiche, sono un gruppo di farmaci usati per trattare condizioni infiammatorie, tra cui l'artrite reumatoide, l'artrite giovanile, l'artrite psoriasica, la spondilite anchilosante, la malattia infiammatoria intestinale (Croitis e colite ulcerosa ) e la psoriasi. I farmaci riducono l'infiammazione e possono fermare lo sviluppo della malattia prendendo di mira una sostanza che causa l'infiammazione, il fattore di necrosi tumorale (TNF)

Il mercato sta assistendo alla perdita di brevetti in Europa per vari farmaci di successo, con conseguente comparsa di biosimilari. Nell'aprile 2019, Eticovo, un biosimilare tra Samsung Bioepis e Amgen's Enbrel (etanercept), ha ricevuto l'approvazione della FDA. Nel novembre 2018, la FDA ha approvato Hyrimoz sviluppato da Sandoz, un biosimilare del farmaco di successo Humira di AbbVie, che sarà lanciato sul mercato statunitense entro il 2023. Attualmente, solo cinque inibitori del TNF approvati, ad esempio, adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab e infliximab , controlla il mercato. L'ampia applicazione di questi farmaci per numerose malattie autoimmuni garantisce una crescita costante del mercato durante il periodo di previsione 2019-2025.

I principali attori che operano in questo campo, ovvero AbbVie Inc., Amgen Inc., Johnson & Johnson e Celgene Corporation, stanno generando la maggior parte delle entrate nel mercato globale degli inibitori alfa TNF.

Secondo l'analisi di Infoholic Research, il Nord America rappresentava la quota maggiore del mercato globale degli inibitori alfa TNF nel 2018 e manterrà una posizione elevata durante il periodo di previsione. Il Nord America è seguito dall'Europa, con una quota di mercato superiore al 20% nel 2018.

Per classe di farmaci:
• Adalimumab
• Certolizumab Pegol
• Etanercept
• Golimumab
• Infliximab
Nel 2018, il segmento adalimumab ha rappresentato la quota maggiore e si prevede che cresca a un CAGR a metà singola cifra durante il periodo di previsione. L'aumentata efficacia clinica e l'elevata preferenza da parte dei medici per il trattamento di gravi malattie reumatiche hanno reso il segmento il maggiore azionista nel 2018. Si prevede che Golimumab crescerà a un CAGR elevato durante il periodo di previsione 2019-2025.

Analisi della pipeline:
• Fase I
• Fase II
• Fase III
Molte aziende stanno facendo enormi investimenti per sviluppare prodotti ed entrare nel mercato non appena i prodotti biologici perdono i loro brevetti. Tra i vari inibitori del TNF alfa, adalimumab ha il maggior numero di studi clinici in corso, seguiti da certolizumab pegol.
Per regioni:
• Nord America
• Europa
• Asia Pacifico
• Resto del mondo
Basato sulla geografia, il Nord America ha dominato il mercato nel 2018 con una quota di mercato superiore al 60% e si prevede che mantenga questa posizione durante il periodo di previsione. Si prevede che l'Europa crescerà a un CAGR elevato durante il periodo di previsione. La crescente accettazione dei biosimilari e i crescenti investimenti nella ricerca e sviluppo di nuovi farmaci rendono l'Europa la regione in più rapida crescita durante il periodo di previsione.

Analisi competitiva della ricerca di mercato sugli inibitori globali del TNF alfa: Il mercato sta crescendo a un ritmo costante, cioè a un CAGR del 3,6% durante il periodo di previsione 2019-2025. Nuovi lanci di farmaci, approvazioni di prodotti, partnership strategiche e collaborazioni sono tra le strategie significative adottate dai leader di mercato per mantenere la loro posizione di leadership. Ad esempio, a luglio 2019, la FDA statunitense ha approvato HADLIMA di Samsung Bioepis, un riferimento biosimilare HUMIRA, per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile, la malattia di Crohn adulta, l'artrite psoriasica, la spondilite anchilosante, la colite ulcerosa, l'artrite reumatoide e la psoria della placca. Nel marzo 2019, la FDA degli Stati Uniti ha approvato l'iniezione di Cimzia per il trattamento della spondiloartrite assiale non radiografica (nr-axSpA) negli adulti, con segni distinti di gonfiore che lo rendono il primo trattamento approvato dalla FDA che soddisfa i bisogni insoddisfatti di nr-axSpA; e nel maggio 2018, il farmaco è stato approvato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave.

La crescente incidenza di malattie autoimmuni croniche ha portato al crescente lancio di biosimilari a livello globale. Nel maggio 2019, Fresenius Kabi ha lanciato l'IDACIO biosimilare IDACIO in Germania. Nel maggio 2019, Janssen ha lanciato Simponi Autoinjector in Giappone e i farmaci sono distribuiti da Mitsubishi Tanabe. Inoltre, altri importanti fornitori si stanno concentrando sull'investimento enorme in attività di ricerca e sviluppo per sviluppare nuovi farmaci per ottenere una quota elevata nel mercato.
Fornitori chiave:
• AbbVie Inc.
• Novartis AG
• Amgen Inc.
• Johnson & Johnson
• Celgene Corporation
• Assistenza sanitaria cellulare
• Samsung Bioepis Co. Ltd.
• Apogenix
• 3SBIO Inc.
• Shanghai CP Guojian Pharmaceutical Co. Ltd.
Fatti competitivi chiave:
• UCB Biopharma S.P.R.L. sta conducendo una sperimentazione clinica di fase 3 in 15 centri in Germania per studiare “Efficacia e sicurezza di certolizumab pegol (CZP) rispetto a un comparatore attivo e placebo in soggetti con psoriasi a placche (PSO) (CIMPACT)”.

• A livello globale, oltre il 95% degli studi clinici su certolizumab è condotto da UCB Pharma.
• Nel luglio 2018, Mylan ha siglato un accordo di licenza di brevetto con AbbVie sul biosimilare Humira proposto da Mylan. Secondo i termini dell'accordo, AbbVie concederà a Mylan le licenze esclusive sulle proprietà intellettuali di Humira il 31 luglio 2023 negli Stati Uniti e in altri paesi esclusa l'Europa.

Vantaggi: il rapporto fornisce dettagli completi sul sottosegmento del mercato globale degli inibitori dell'alfa TNF. Pertanto, le principali parti interessate possono conoscere le principali tendenze, i driver, gli investimenti, le iniziative dei giocatori verticali e le iniziative del governo nei confronti del segmento farmaceutico nei prossimi anni, insieme ai dettagli delle società pureplay che entrano nel mercato. Inoltre, il rapporto fornisce dettagli sulle principali sfide che avranno un impatto sulla crescita del mercato. Inoltre, il rapporto fornisce dettagli completi sulle principali opportunità commerciali per le principali parti interessate al fine di espandere la propria attività e acquisire le entrate in specifici settori verticali e analizzare prima di investire o espandere l'attività in questo mercato.

Key Takeaways:
• Comprendere le potenziali opportunità di mercato con dimensioni precise del mercato e dati previsionali.
• Analisi di mercato dettagliate incentrate sulla crescita del settore degli inibitori dell'alfa TNF.
• Fattori che influenzano la crescita del mercato degli inibitori alfa del TNF.
• Approfondita analisi competitiva di venditori dominanti e di puro gioco.
• Analisi delle previsioni del settore degli inibitori alfa del TNF nelle regioni sviluppate e in via di sviluppo.
• Informazioni chiave relative ai principali segmenti del mercato degli inibitori alfa TNF.
• Le ultime analisi dell'andamento del mercato che incidono sul comportamento di acquisto dei consumatori.

Azionisti principali:
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Sommario

1 Outlook del settore 10
1.1 Panoramica del settore 10
1.1.1 Driver globale per la domanda farmaceutica 11
1.1.2 Gasdotto R&S nell'industria farmaceutica 11
1.1.3 Principali farmaci farmaceutici per vendite ($ milioni) 11
1.2 Tendenze del settore 12
1.3 Mercato totale indirizzabile 13
1.4 Tendenze del mercato dei farmaci per immunoterapia 13
2 Schema del rapporto 15
2.1 Ambito del rapporto 15
2.2 Riepilogo report 15
2.3 Metodologia della ricerca 16
2.4 Presupposti per la segnalazione 16
3 Istantanea del mercato 18
3.1 Definizione del mercato – Ricerca Infoholic 18
3.2 Mercato indirizzato segmentato (SAM) 18
3.3 Tendenze del mercato degli inibitori alfa di TNF 18
3.4 Mercati correlati 19
3.4.1 Farmaci oncologici 19
3.4.2 Prodotti biologici 20
3.4.3 Biosimilari 20
4 Prospettive di mercato 22
4.1 Segmentazione del mercato 22
4.2 Analisi PEST 23
4.3 Porter 5 (Five) Forces 24
5 Caratteristiche del mercato 25
5.1 DRO – Dinamiche di mercato globali degli inibitori alfa TNF 25
5.1.1 Driver 25
5.1.1.1 Aumentare la prevalenza della malattia autoimmune cronica 25
5.1.1.2 Ricerca costante per sviluppare prodotti biologici basati sugli obiettivi 26
5.1.2 Opportunità 26
5.1.2.1 Sviluppo continuo di biosimilari 26
5.1.2.2 Aumentare le opportunità nei mercati emergenti 27
5.1.3 Limitazioni 27
5.1.3.1 Processo complesso di sviluppo di farmaci 27
5.1.3.2 Scadenza del brevetto 28
5.2 DRO – Analisi dell'impatto 29
5.3 Principali stakeholder 30
6 Prodotto: dimensioni e analisi del mercato 31
6.1 Panoramica 31
6.2 Adalimumab 32
6.3 Certolizumab Pegol 36
6.4 Etanercept 38
6.5 Golimumab 42
6.6 Infliximab 43
7 Analisi della pipeline: dimensioni e analisi del mercato 47
7.1 Panoramica 47
7.2 Fase I 47
7.3 Fase II 51
7.4 Fase III 54
8 regioni: dimensioni e analisi del mercato 66
8.1 Panoramica 66
8.2 Nord America 67
8.2.1 Panoramica 67
8.2.2 US 72
8.2.3 Canada e altri 75
8.3 Europa 77
8.3.1 Panoramica 77
8.3.2 UK 82
8.3.3 Germania 83
8.3.4 Russia e Ucraina 84
8.3.5 Turchia 85
8.4 Asia Pacifico 86
8.4.1 Panoramica 86
8.4.2 India 91
8.4.3 Pakistan 92
8.4.4 Indonesia 92
8.4.5 Thailandia 93
8.5 Resto del mondo 93
8.5.1 Panoramica 93
8.5.2 Messico 98
8.5.3 Brasile 98
8.5.4 Medio Oriente e Africa 99
9 Paesaggio competitivo 100
10 Profilo del fornitore 102
10.1 AbbVie Inc. 102
10.1.1 Panoramica 102
10.1.2 Entrate geografiche 105
10.1.3 Focus aziendale 105
10.1.4 Analisi SWOT 106
10.1.5 Strategie aziendali 106
10.2 Novartis AG 107
10.2.1 Panoramica 107
10.2.2 Unità di business 112
10.2.3 Entrate geografiche 113
10.2.4 Focus aziendale 113
10.2.5 Analisi SWOT 114
10.2.6 Strategie aziendali 114
10.3 Amgen Inc. 115
10.3.1 Panoramica 115
10.3.2 Entrate geografiche 120
10.3.3 Focus aziendale 120
10.3.4 Analisi SWOT 121
10.3.5 Strategie aziendali 121
10.4 Johnson & Johnson 122
10.4.1 Panoramica 122
10.4.2 Business Unit 126
10.4.3 Entrate geografiche 127
10.4.4 Focus aziendale 127
10.4.5 Analisi SWOT 128
10.4.6 Strategie aziendali 128
10.5 Celgene Corporation 129
10.5.1 Panoramica 129
10.5.2 Entrate geografiche 132
10.5.3 Focus aziendale 132
10.5.4 Analisi SWOT 133
10.5.5 Strategie aziendali 133
11 aziende da tenere d'occhio per 134
11.1 Apogenix 134
11.1.1 Panoramica 134
11.2 Celltrion Healthcare 135
11.2.1 Panoramica 135
11.3 Samsung Bioepis Co. Ltd. 136
11.3.1 Panoramica 136
11.4 3SBio Inc. 138
11.4.1 Panoramica 138
11.5 Shanghai CP Guojian Pharmaceutical Co. Ltd. 139
11.5.1 Panoramica 139
Allegato 140
Abbreviazioni 140

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MISSISSAUGA 24 febbraio 2020 (Thomson StreetEvents) – Trascrizione modificata di Bausch Health Companies Inc teleconferenza o presentazione degli utili mercoledì 19 febbraio 2020 alle 13:00:00 GMT

* Arthur J. Shannon

Bausch Health Companies Inc. – Vicepresidente senior e responsabile IR e comunicazioni

* Joseph C. Papa

Bausch Health Companies Inc. – CEO e presidente del consiglio di amministrazione

* Paul S. Herendeen

Bausch Health Companies Inc. – Vicepresidente esecutivo e CFO

* David A. Amsellem

* Terence C. Flynn

Evercore ISI Institutional Equities, Research Division – Senior MD & Senior Analyst of Equity Research

Buona giornata e benvenuti alla teleconferenza sui risultati finanziari del quarto trimestre e dell'intero anno 2019 di Bausch. (Istruzioni per l'operatore) Questo evento è in fase di registrazione.

Vorrei ora rivolgere la conferenza a Arthur Shannon, Senior Vice President Investor Relations e Global Communications. Per favore prosegui.

Arthur J. Shannon, Bausch Health Companies Inc. – Senior VP e Head of IR & Communications (2)

Grazie Alicia. Buongiorno a tutti e benvenuti alla nostra Conference Call sui risultati finanziari del quarto trimestre e dell'intero anno 2019. Alla chiamata odierna partecipano il presidente e l'amministratore delegato, Joe Papa; e Chief Financial Officer, Sig. Paul Herendeen. Oltre a questo webcast live, una copia della presentazione di diapositive di oggi e un replay di questa conference call saranno disponibili sul nostro sito Web nella sezione Investor Relations.

Prima di iniziare, vorremmo ricordarti che la nostra presentazione oggi contiene informazioni previsionali. Ti chiediamo di dedicare un momento alla lettura della legenda delle dichiarazioni previsionali all'inizio della nostra presentazione in quanto contiene informazioni importanti. Questa presentazione contiene misure finanziarie non GAAP. Per ulteriori informazioni su queste misure, fare riferimento alla diapositiva 2 della presentazione.

Le riconciliazioni non GAAP sono riportate nell'appendice della presentazione pubblicata sul nostro sito Web. Infine, l'orientamento finanziario in questa presentazione è efficace solo oggi. La nostra politica è in genere di non aggiornare le linee guida fino al trimestre successivo e di non aggiornare o affermare le linee guida se non attraverso una divulgazione pubblica ampiamente diffusa.

Detto questo, è mio piacere consegnare la chiamata a Joe Papa.

Joseph C. Papa, Bausch Health Companies Inc. – CEO e Chairman of the Board (3)

Grazie Art e grazie a tutti al telefono per esserti unito a noi oggi. Rivediamo rapidamente gli argomenti che tratteremo oggi. Inizierò con un breve riassunto dei punti salienti della nostra azienda del 2019 prima di passare la chiamata a Paul Herendeen, il nostro CFO. Paul ci guiderà attraverso i risultati finanziari del quarto trimestre e dell'intero anno e fornirà la nostra guida per il 2020. Esaminerò quindi i punti salienti e i catalizzatori del segmento prima di aprire la linea per le domande.

A partire dalla diapositiva 4. Nel 2019, il nostro tema era quello di offendere o concentrarci sulla promozione della crescita organica nelle nostre attività principali. Ora abbiamo realizzato 8 trimestri consecutivi di crescita organica e il 2019 è stato il nostro primo anno intero di crescita dei ricavi segnalati dal 2015. Bausch Health è cresciuta organicamente del 4% nel 2019 e i ricavi sono aumentati del 3%.

Il nostro più grande segmento, B + L / International, ha realizzato il suo terzo anno consecutivo di crescita organica dei ricavi a metà singola cifra. Per la prima volta Salix ha registrato ricavi per oltre 2 miliardi di dollari per l'intero anno. Abbiamo generato $ 1,5 miliardi di liquidità dalle operazioni. Abbiamo aumentato gli investimenti in ricerca e sviluppo del 14% rispetto al 2018. E abbiamo utilizzato circa $ 1,1 miliardi di contanti per pagare circa $ 900 milioni di debiti e finanziare circa $ 250 milioni di acquisizioni o prodotti di licenza. Il pivot offensivo includeva anche il lancio di nuovi prodotti e la loro crescita, ei nostri nuovi prodotti continuano a crescere.

In primo luogo, dopo il lancio di Thermage FLX nell'Asia del Pacifico, il franchising Thermage ha registrato una crescita organica del 73% rispetto al 2018. Questo eccezionale tasso di crescita ha reso Thermage una delle 10 migliori franchising di Bausch Health nel 2019. LUMIFY ha raggiunto una quota di mercato settimanale di circa il 43% nel 2019, è il prodotto n. 1 raccomandato dai medici nella categoria allevia il rossore.

TRULANCE TRxs è cresciuto del 31% (sic) (30%) anno su anno e abbiamo migliorato la posizione di accesso al mercato per circa 35 milioni di vite da quando abbiamo acquistato il prodotto nel primo trimestre del 2019.

DUOBRII è stato un altro straordinario. I TRx settimanali sono cresciuti del 25% dal terzo al quarto trimestre del 2019 e ora abbiamo raggiunto un accesso commerciale del 63%.

Nel complesso, l'intero team Bausch Health di 22.000 dipendenti ha mantenuto la nostra promessa di commettere reati nel 2019 e ha dimostrato la durabilità della nostra attività, che è cresciuta sia organicamente che attraverso acquisizioni strategiche. Grande sforzo da parte di tutto il team Bausch Health.

Paul ti guiderà attraverso il quarto trimestre e i risultati dell'intero anno in maggiore dettaglio. Quindi, con quello, lo consegnerò a Paul.

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Paul S. Herendeen, Bausch Health Companies Inc. – Executive VP & CFO (4)

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Grazie Joe. Molto da coprire. Proverò ad andare veloce. Buon trimestre e un buon anno. Un approccio leggermente diverso in questo trimestre. Inizierò con la diapositiva 5, un riepilogo delle variazioni delle entrate per segmento e per le principali unità di business sia per il quarto trimestre che per l'intero anno 2019. Successivamente, scenderò dal conto economico di primo livello per il trimestre e fornirò alcune osservazioni su l'intero anno prima di passare alla nostra guida per il 2020.

Un rapido promemoria, quando parliamo di crescita organica, ciò significa escludere l'impatto delle variazioni dei tassi di cambio, l'impatto delle attività cedute e cessate nei periodi dell'anno precedente e l'impatto delle attività acquisite.

Va bene. Diapositiva 5. Nel trimestre, abbiamo registrato una crescita organica del 4% rispetto al quarto trimestre del 2018. Ricordiamo che lo scorso anno abbiamo preso provvedimenti per ridurre le scorte di canali detenute presso i grossisti e che hanno avuto l'effetto di ridurre le entrate del quarto trimestre del 18 di un stimato $ 76 milioni. Quindi questo è un vento in poppa per noi in questo trimestre. Escludendo l'impatto della contrazione delle scorte, abbiamo comunque registrato una crescita organica dei ricavi di livello superiore di oltre l'1%. C'erano molte parti in movimento, ma molte cose buone all'interno di ciascuno dei nostri segmenti.

Cominciamo con Salix in quanto ha contribuito maggiormente alla crescita organica dei ricavi nel trimestre, con un aumento organico del 17% sulla continua forte performance di XIFAXAN, con un aumento del 29%. RELISTOR, in crescita del 29%, e PLENVU hanno anch'essi contribuito alla crescita. Abbiamo perso l'esclusività per APRISO nel trimestre e questo, combinato con la continua erosione generica di UCERIS, ha compensato parte della crescita. Pur non essendo un fattore di crescita organica, le vendite di TRULANCE sono ammontate a $ 18 milioni nel trimestre e i TRx riempiti sono aumentati del 69% rispetto al quarto trimestre del '18. Un trimestre forte da Salix per concludere un grande anno, registrando una crescita organica del 13% delle entrate per l'intero anno rispetto al 2018 nonostante i LOE.

I ricavi del segmento B + L / International sono aumentati organicamente del 3% nel trimestre, guidati da Global Consumer, più il 7% organicamente in forza di LUMIFY negli Stati Uniti e dei nostri marchi globali di soluzioni per lenti a contatto, renu e Biotrue multiuso. Global Surgical ha registrato un aumento organico del 5% nel trimestre in termini di forza nei materiali di consumo per la parte posteriore dell'occhio e le IOL enVista. Global Vision Care ha registrato un aumento organico del 4% nel trimestre in termini di forza nelle lenti mensili in silicone ULTRA idrogel, le nostre lenti AQUALOX Daily SiHy in Giappone e le lenti Biotrue ONEday. La nostra attività farmaceutica internazionale è stata sostanzialmente piatta rispetto al quarto trimestre del '18, mentre Global Ophtho Rx è diminuita organicamente del 2% poiché la crescita di VYZULTA e PROLENSA è stata più che compensata dal declino della famiglia del marchio LOTEMAX a causa dell'erosione generica.

Per tutto l'anno, B + L / International è cresciuta organicamente del 5%, in linea con la nostra convinzione che questo segmento diversificato e duraturo possa offrire nel tempo una crescita a metà singola cifra. Tutte e 5 le business unit di B + L / International hanno registrato una crescita organica dei ricavi per l'anno, guidata da Global Consumer, in crescita organica del 6% in forza di LUMIFY negli Stati Uniti e delle nostre vitamine per gli occhi a livello globale; seguito da Global Vision Care, in crescita organica del 7%, con contributi delle nostre lenti Biotrue ONEday, delle nostre lenti mensili ULTRA e delle nostre lenti AQUALOX Daily SiHy in Giappone.

La nostra attività farmaceutica internazionale è cresciuta organicamente del 5% in forza in Russia, Egitto e Canada. Global Ophtho Rx ha registrato un aumento organico del 2%. A differenza del trimestre, per l'intero anno, la crescita di VYZULTA, PROLENSA e un portafoglio dei nostri marchi oftalmici internazionali hanno superato la resistenza LOE di LOTEMAX. Il segmento Ortho Dermatologics è diminuito organicamente dell'1% nel quarto trimestre del '19 rispetto al '18, poiché la crescita spettacolare nel nostro settore dell'estetica globale, Solta, che è cresciuta del 42%, ha quasi superato il calo del 18% della dermatologia medica.

Nel settore Solta, la piattaforma Thermage è ora saldamente tra i primi 10 prodotti per l'intera azienda e ha contribuito in modo significativo alla crescita dell'intera azienda. LOE ha svolto un ruolo importante nel declino trimestrale del derma medico, principalmente la crema Elidel e Zovirax. Il saldo dei prodotti promossi nel derma medico, tra cui DUOBRII, JUBLIA, SILIQ e BRYHALI, è cresciuto rispetto al quarto trimestre del 2018. È praticamente la stessa storia per il segmento Ortho Derm per l'intero anno, forte crescita da Global Solta, oltre al 45% organicamente per l'anno, più che compensato dal declino della dermatologia medica.

Per l'intero anno, il derm medico è stato il nostro business più colpito dalle LOE, con un calo di $ 121 milioni in meno rispetto al 2018. Tra i lati positivi, JUBLIA è stato uno dei 15 principali contribuenti alla crescita dei ricavi a livello aziendale nel 2019 rispetto al '18. Poiché l'impatto dei LOE è moderato in questo segmento, JUBLIA, insieme ai nostri marchi in fase di crescita, sono DUOBRII, SILIQ e BRYHALI, costituiscono il nucleo del nostro portafoglio di derm medici e le basi per un ritorno atteso alla crescita in questo settore nel 2020.

Infine, il segmento Diversified, che è diminuito organicamente del 5% nel trimestre, in quanto i LOE sono stati un freno di $ 29 milioni sul business neuro. La nostra attività di generici è cresciuta organicamente del 3% nel trimestre con le versioni generiche autorizzate dei nostri prodotti a marchio che hanno perso l'esclusività, principalmente UCERIS, APRISO, LOTEMAX ed Elidel, fornendo la maggior parte di tale crescita. Per l'intero anno, Diversified è sceso organicamente del 5%, poiché la crescita dell'11% del nostro business dei generici ha compensato parte della resistenza alla crescita LOE di $ 116 milioni nel nostro business neuro. I ricavi totali dell'azienda per l'anno sono cresciuti organicamente del 4%, con il 2% derivante dal miglioramento dei prezzi di vendita netti realizzati e il 2% dall'aumento del volume.

Passa alla diapositiva 6, il sommario P&L per il trimestre. Il nostro margine lordo nel trimestre è stato del 71,4%, in calo di circa 20 punti base rispetto al quarto trimestre del 2018, principalmente a causa delle maggiori cancellazioni di inventario nel quarto trimestre del 19 rispetto al trimestre dell'anno precedente. Si noti che per l'intero anno, il nostro margine lordo è stato del 72,7%, favorevole di 80 punti base rispetto al 2018, con un mix di un grande driver, in particolare ha influenzato la crescita di XIFAXAN ma anche dai miglioramenti associati alle nostre attività di Project CORE. La nostra guida finale per l'intero anno per il margine lordo è stata di circa il 73%.

Le spese di vendita e pubblicità nel trimestre sono aumentate – o sfavorevoli su base valutaria costante del 6% rispetto al 4 ° trimestre 2018 a causa dell'aggiunta di TRULANCE al portafoglio Salix e dei maggiori costi di A&P in Vision Care per supportare i nuovi lanci e nel settore farmaceutico internazionale per lancio di prodotti, in particolare in Canada e Russia. Le spese di G&A rettificate su base valutaria costante sono state sfavorevoli dell'8% nel trimestre rispetto al quarto trimestre del '18, a causa dell'aumento del costo delle iniziative di sviluppo aziendale e dei costi IT più elevati in corso mentre continuiamo a lavorare per migliorare i nostri sistemi operativi globali.

Voglio sottolineare che nel quarto trimestre del 2019, il tasso di esecuzione G&A rettificato è – è al di sopra di quello che mi aspetterei in media che il tasso di gestione trimestrale sarà nel 2020. Il tasso di esecuzione G&A rettificato per il futuro è probabilmente tra i 163 milioni di dollari che ha visto nel quarto trimestre e la media di $ 140 milioni nei primi 3 trimestri del 2019. La ricerca e sviluppo è diminuita nel trimestre, favorevole del 5% su base valutaria costante. Non vorrei leggere molto in questo perché è solo il modo in cui i tempi delle spese sono diminuiti in entrambi i periodi. Per l'intero anno, la ricerca e sviluppo è cresciuta del 15% su base valutaria costante a $ 471 milioni, leggermente al di sotto della nostra guida finale del 2019 per ricerca e sviluppo di $ 480 milioni. Ancora una volta, solo il momento in cui sono diminuite le spese. Come vedremo quando arriverò all'orientamento 2020, intendiamo impegnare più capitale nelle attività di ricerca e sviluppo.

L'EBITDA rettificato nel trimestre è stato di $ 898 milioni, in crescita del 5% rispetto al trimestre dell'anno precedente su base valutaria costante. Un trimestre solido che ci ha permesso di registrare un EBITDA rettificato di $ 3,571 miliardi per l'intero anno, che è stato più il 4% su base valutaria costante dal 2018 e appena al di sotto della fascia alta della nostra gamma di orientamento finale per il 2019.

Passando alla diapositiva 7. Penso che valga la pena dare un'occhiata a come abbiamo fatto nel 2019 rispetto al punto medio della nostra guida originale del 2019, che era di $ 8,4 miliardi di ricavi e $ 3,425 miliardi di EBITDA rettificato. Le nostre entrate effettive per il 2019 sono state di $ 201 milioni al di sopra del punto medio della guida originale con un risultato favorevole in funzione di 4 cose: l'acquisizione di TRULANCE ha aggiunto $ 55 milioni; i ricavi delle attività LOE sono stati più di $ 53 milioni; la nostra attività di base è stata favorevole di $ 115 milioni; e compensando le variazioni dei buoni nei tassi FX, i ricavi hanno ridotto le entrate di circa $ 22 milioni.

L'EBITDA rettificato è stato di $ 146 milioni al di sopra del punto medio della nostra guida originale. FX non ha avuto alcun impatto. TRULANCE non ha avuto alcun impatto. Le migliori entrate LOE hanno generato un profitto di $ 36 milioni. Le migliori prestazioni di base hanno aggiunto $ 71 milioni di profitti, mentre gli investimenti in ricerca in R&S e SG&A sono stati entrambi leggermente superiori alla nostra visione originale. Il principale fattore singolo nel miglioramento dell'EBITDA rettificato è stato il nostro margine lordo che si è attestato a 120 punti base meglio di quanto inizialmente previsto, che ha generato un rialzo di circa $ 100 milioni.

Il punto della storia è che con il passare degli anni abbiamo avuto una buona fortuna con gli asset LOE. Ma la maggior parte dei risultati migliori è arrivata dalle nostre unità commerciali che promuovono prestazioni migliori nelle nostre attività di base, dalle nostre attività di Project CORE per migliorare le reti lorde e dai nostri incessanti sforzi per migliorare l'efficienza della nostra catena di approvvigionamento. Un buon anno

Passando alla diapositiva 8, il riepilogo del flusso di cassa. La nostra liquidità netta fornita dalle attività operative nel 2019 è stata di $ 1,501 miliardi, la fascia bassa della nostra gamma prevista in quanto abbiamo aumentato le scorte di alcuni prodotti chiave e API per garantire un'offerta ininterrotta. Tieni presente che alla fine dell'anno avevamo a disposizione $ 3,244 miliardi di liquidità, poiché alla fine di dicembre abbiamo completato un'offerta di $ 2,5 miliardi di titoli non garantiti e non avevamo ancora applicato tali proventi al pagamento del contenzioso statunitense in materia di titoli, ovvero $ 1,21 miliardi, e il pagamento anticipato di altri debiti per $ 1,24 miliardi. Al netto di tali importi e delle relative commissioni, la nostra liquidità operativa a fine anno era di circa $ 750 milioni.

Analogamente, nella diapositiva 9, la liquidità e il debito sul nostro bilancio a fine anno sono gonfiati a causa dei tempi dell'aumento del debito di $ 2,5 miliardi e dell'utilizzo di tali proventi netti. Ci penso così. Pro forma per la distribuzione di tali fondi, il nostro debito netto a fine anno sarebbe stato di circa $ 24,2 miliardi. La risoluzione del caso dei titoli statunitensi ci ha riportato indietro nei nostri progressi riducendo il quanto del nostro debito e migliorando i nostri rapporti di leva finanziaria, ma era assolutamente la cosa giusta da fare per quantificare e risolvere una significativa incertezza a strapiombo.

A parte un attimo, proprio la scorsa settimana, abbiamo iniziato il processo di richiamo di altri $ 100 milioni di capitale in obbligazioni. Intendiamo continuare a ridurre sistematicamente il nostro debito verso il basso.

Un'ultima cosa in bilancio. Durante il trimestre, ci siamo accumulati per la risoluzione del caso di drop of stock negli Stati Uniti, altri casi correlati e contenziosi e indagini in corso. L'accantonamento totale è stato di $ 1,39 miliardi ed è incluso in GAAP Altre entrate e uscite nel nostro conto economico. A scanso di equivoci, escludiamo questa spesa dal calcolo dell'EBITDA rettificato e dell'utile netto adjusted.

Infine, e alle diapositive per me, a partire dalla diapositiva 10, che mostra la nostra guida per il 2020. La nostra guida alle entrate per il 2020 è un intervallo da $ 8,65 miliardi a $ 8,85 miliardi e ciò rappresenta un intervallo di crescita compreso tra l'1% e il plus 3% alle attuali tariffe FX. Le nostre linee guida sull'EBITDA rettificato sono comprese tra 3,5 e 3,65 miliardi di dollari, il che rappresenta un intervallo di crescita compreso tra meno il 2% e più il 2% ai tassi FX correnti.

Voglio coprire gli altri elementi della nostra guida su questa diapositiva prima di parlare di come pensare a tali ricavi e tassi di crescita degli utili per il 2020. Le spese amministrative e amministrative regolate sono state di $ 2,5 miliardi nel 2019 e stiamo guidando a circa $ 2,6 miliardi per il 2020. L'incremento di circa $ 100 milioni o del 4% è superiore a quello che potrebbe essere dato che guardiamo al 2021 e al 2022.

Nel nostro piano 2020, abbiamo razionalizzato OpEx in diverse unità di business, ma abbiamo anche allocato risorse di vendita, pubblicità e promozionali incrementali ad alcune unità per supportare prodotti e prodotti di lancio nelle fasi di lancio, inclusi obiettivi Daily SiHy, LUMIFY, DUOBRII e Thermage. In G&A, stiamo continuando a costruire la nostra organizzazione e infrastruttura IT globale, e questo ha un costo, aumentando i nostri G&A adeguati nel 2020 rispetto al 2019. Mentre avanziamo nel 2021 e nel 2022, dovremmo essere in grado di sostenere la crescita di SGAV inferiore a quello della crescita dei ricavi.

Stiamo guidando a circa $ 500 milioni in R&S per il 2020, in aumento di circa $ 30 milioni dal 2019. Se torni al 2017, il nostro investimento in ricerca e sviluppo è stato di $ 361 milioni. Negli ultimi anni, abbiamo creato l'organizzazione e le infrastrutture di ricerca e sviluppo per supportare un volume maggiore di prodotti per sostenere ciascuna delle nostre attività principali. Ciò include la riduzione dell'intensità di investimento in alcune aree, aumentando nel contempo gli impegni in altre aree in cui eravamo stati sotto-investiti per un certo numero di anni, e in particolare GI, B + L Surgical e Ophtho Rx. Mentre un aumento del 6% in R&S riduce la nostra crescita degli utili e degli utili a breve termine, è la cosa giusta da fare per migliorare le nostre prospettive per realizzare una crescita organica a lungo termine. Per gli interessi passivi, stiamo guidando a $ 1,55 miliardi, in calo rispetto a $ 1,6 miliardi nonostante l'aggiunta di $ 1,21 miliardi di debito per finanziare il regolamento dell'azione di titoli statunitensi.

La nostra aliquota fiscale sugli utili rettificati è stata del 7,8% nel 2019. Prevediamo che tale aliquota sia all'incirca la stessa, all'incirca l'8%, nel 2020. Verso la fine della pagina, notiamo che stiamo guidando le spese in conto capitale nel 2020 di circa $ 300 milioni. In passato, ho affermato che il nostro CapEx allo stato stazionario potrebbe essere compreso tra $ 160 milioni e $ 175 milioni all'anno e che l'aumento nel 2019 è dovuto principalmente agli investimenti in relazione all'iniziativa quotidiana di lenti in silicone idrogel e alla nostra costituzione sistemi IT globali.

Nel corso del tempo, abbiamo stabilito che gli investimenti insufficienti, in particolare nella nostra catena di approvvigionamento, negli ultimi anni richiedono maggiori investimenti nel 2020 e oltre. Riteniamo attualmente che dopo circa 300 milioni di dollari di investimenti nel 2020, probabilmente vedremo diminuire i requisiti di CapEx nel 2021 e di nuovo nel 2022. Il nostro stato stazionario di qualche anno potrebbe essere più vicino a 225 milioni di CapEx all'anno.

Considerazioni potenziali, pietre miliari e accordi di licenza sono stati pari a $ 58 milioni nel 2019 e stiamo guidando a circa $ 100 milioni nel 2020. L'aumento è correlato a una pietra miliare prevista per le vendite su RELISTOR e ai pagamenti relativi ai diritti recentemente acquisiti su XIPERE e NOV03.

Infine, Ristrutturazione e altro. Nel 2019, questi articoli hanno totalizzato $ 52 milioni. Nel 2020, stiamo guidando a $ 75 milioni, sottolineando che questo elemento rappresenta la nostra stima dei costi di ristrutturazione, l'integrazione di alcuni sistemi e il regolamento di casi legali e indagini.

Passando alla diapositiva 11, il ponte dai risultati effettivi del 2019 alla nostra guida per il 2020. Innanzitutto, concentrati sull'impatto LOE. Prevediamo un rallentamento della crescita di $ 275 milioni dal paniere di attività LOE nel 2020. La buona notizia qui è che siamo finalmente vicini a lasciare alle spalle l'impatto del grande secchio di LOE. Nel 27 (sic) (2017) contro il '16, la resistenza alla crescita è stata di $ 486 milioni; nel '18 contro il '17, era $ 289 milioni; nel '19 contro il '18, erano $ 360 milioni. Negli ultimi 3 anni, la nostra crescita dei ricavi è stata trainata da oltre $ 1,1 miliardi di resistenza LOE.

Nel 2020, prevediamo che la resistenza si ridurrà a $ 275 milioni. Ed ecco la parte buona. Ciò si basa sul fatto che realizziamo entrate per il paniere LOE di $ 237 milioni nel 2020. E mentre tale importo diminuirà nel 2021 rispetto al 2020, la resistenza sarà sostanzialmente ridotta. Non abbiamo aggiunto nuovi LOE al paniere LOE nel 2020. E guardando nel periodo dal '21 al '23, prevediamo che l'impatto dei futuri beni LOE sarà abbastanza gestibile.

Le prestazioni di base di oltre 100 – mi scusi $ 415 milioni sono influenzate in modo negativo da alcune cose che ho chiamato durante la nostra ultima chiamata e alcune altre degne di nota. In primo luogo, vi è la parte non ricorrente dei miglioramenti delle reti lorde che abbiamo visto nel 2019, in particolare nel terzo trimestre, che sono un freno alla crescita del 2020. Successivamente, la traiettoria – è la traiettoria di Glumetza. Glumetza era stato un grande performer nei primi 3 trimestri del 2019, prima che ci avvertissimo. È caduto quasi a metà nel quarto trimestre e si prevede che tenderà al ribasso da lì nei prossimi trimestri.

Successivamente, e uno che non avevo precedentemente chiamato per te, abbiamo avuto prestazioni eccezionali nel nostro settore dei farmaci generici nel 2019 con importanti contributi dalle versioni generiche autorizzate di UCERIS ed Elidel. Con il lancio di versioni più generiche di questi prodotti, vedremo un calo significativo delle entrate per le nostre AG nel 2020. Pensa alle AG come a noi che allunghiamo la coda dei marchi che perdono l'esclusività. Va bene, ma sta andando via.

Un altro pezzetto di colore. Le prestazioni di base avrebbero potuto essere migliori, ma la nostra guida include una stima di un significativo vento contrario sulla nostra regione di Asia Pac, in particolare la Cina, associata alla situazione del coronavirus. La nostra guida alle entrate include un impatto di circa 50 milioni di coronavirus. Questa è una stima e vedremo come andrà a finire nel 2020. Ovviamente, ciò ha influito anche sulla nostra guida EBITDA modificata. Pertanto, questi elementi fanno parte del motivo per cui la crescita delle entrate nel 2020 implicita nell'orientamento è compresa tra l'1% e il 3% ai tassi di cambio correnti.

Passando al ponte EBITDA nella parte inferiore della pagina, gli impatti su valuta, LOE e R&S sono autoesplicativi. Nell'ambito delle prestazioni di base, stiamo assorbendo circa $ 100 milioni o un aumento del 4% in SG&A. E l'impatto del coronavirus sulle nostre aspettative di entrate influisce anche sul nostro EBITDA rettificato. Tutti questi elementi insieme sono alla base dei tassi di crescita EBITDA rettificati impliciti che i nostri intervalli di orientamento sono inferiori a quelli del nostro tasso di crescita dei ricavi.

Questo è tutto per me. Di nuovo a te, Joe.

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Joseph C. Papa, Bausch Health Companies Inc. – CEO e presidente del consiglio di amministrazione (5)

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Grazie Paul. Nella diapositiva 12, ci sono molte informazioni, ma il messaggio importante da evidenziare è che ora abbiamo consegnato 3 anni consecutivi di crescita organica delle entrate a metà cifra per B + L / International. B + L / International è cresciuto del 6% nel 2017, del 4% nel 2018 e del 5% nel 2019.

Passando alla diapositiva 13. Global Vision Care è stata una forte performance e voglio evidenziare 2 prodotti che sono stati i driver chiave della crescita in questo settore: le lenti a contatto Biotrue ONEday e ULTRA. Abbiamo mostrato ricavi riportati a 5 anni per ciascuno nel grafico dalla parte inferiore della diapositiva 13. A sinistra, dal 2015 al 2019, le lenti Biotrue ONEday hanno registrato un tasso di crescita annuale composto del 22% e le entrate organiche sono aumentate del 23% nel 2019 A destra, gli obiettivi ULTRA hanno avuto un CAGR del 32% negli ultimi 5 anni e sono cresciuti organicamente del 24% nel 2019. Abbiamo definito le pietre miliari che hanno guidato la crescita incrementale, tra cui il lancio di obiettivi per astigmatismo, presbiopia ed estensione indossare.

Le elevate prestazioni sottolineano la durata di questi prodotti e la forza del marchio Bausch + Lomb. Stiamo assistendo a una maggiore quota di mercato negli Stati Uniti Vision Care. Questa attività ha guadagnato 1,6 punti di condivisione all'11% di quota unitaria per il mese di dicembre 2019 contro una quota del 9,4% a dicembre 2018. Infine, prevediamo di lanciare le nostre lenti giornaliere in idrogel di silicone negli Stati Uniti entro la fine dell'anno. Le lenti in silicone idrogel sono uno dei segmenti in più rapida crescita nel mercato delle lenti a contatto.

Passando alla diapositiva 14 per un aggiornamento su Global Consumer. Voglio evidenziare 2 franchising. In primo luogo, il nostro portafoglio di vitamine dell'occhio più venduto negli Stati Uniti, Ocuvite e PreserVision, è cresciuto organicamente del 4% nel 2019 e ha avuto un CAGR di circa il 7% dal 2015 al 2019. E in secondo luogo, LUMIFY, il primo medico raccomandato dal categoria di alleviamento di arrossamenti, ha registrato vendite per $ 63 milioni nel 2019 e ha raggiunto una quota di mercato settimanale di circa il 43%.

Nella diapositiva 15, abbiamo messo in evidenza le prestazioni di enVista nella nostra attività di chirurgia globale. La famiglia di lenti intraoculari o IOL di enVista sono lenti trasparenti e artificiali che i chirurghi oculari usano per sostituire le lenti naturali di una persona quando diventa troppo torbida a causa di una cataratta. enVista è cresciuto organicamente del 36% nel 2019. Il grafico seguente mostra i ricavi riportati da enVista negli ultimi 5 anni, che sono cresciuti a un CAGR del 22%.

Abbiamo anche lanciato un enVista toric nel 2019, che abbiamo mostrato in basso a destra. Guardando al catalizzatore 2020, prevediamo di lanciare una piattaforma di lenti intraoculari con profondità di messa a fuoco estesa nel 2020. Con l'introduzione di questa piattaforma, entreremo nel segmento IOL premium al di fuori degli Stati Uniti. Infine, prevediamo di lanciare una IOL precaricata piattaforma iniettori per IOL enVista nel secondo trimestre del 2020.

Passiamo ora alla diapositiva 16. Prima di esaminare i punti salienti di Salix, desidero esaminare 2 aggiornamenti.

In primo luogo, dopo aver esaminato il nostro portafoglio IG alla luce delle opportunità di mercato, abbiamo deciso di aumentare l'attenzione promozionale su XIFAXAN e TRULANCE e abbiamo interrotto la promozione di DOPTELET e LUCEMYRA. Inoltre, abbiamo recentemente ricevuto la notifica che Norwich Pharmaceuticals ha presentato un ANDA per compresse rifaximin da 550 milligrammi. Alfasigma e Bausch Health presenteranno denuncia contro Norwich, sostenendo la violazione di brevetti e scateneranno un periodo di approvazione di 30 mesi. Rimaniamo fiduciosi nella forza dei 23 brevetti che coprono XIFAXAN e continueremo a difendere vigorosamente la nostra proprietà intellettuale.

Il grafico a destra mostra la crescita di XIFAXAN TRx negli ultimi 9 trimestri. Come puoi vedere, TRxs è cresciuto del 7% dal 2017 al 2018 e dell'8% dal 2018 al 2019. In particolare per IBS-D, TRxs è cresciuto del 15% nel 2019 rispetto al '18.

Passando ora a RELISTOR, TRxs è cresciuto del 6% nel 2019. E a partire dal 2020, abbiamo recentemente migliorato la posizione di accesso al mercato orale di RELISTOR per oltre 50 milioni di vite.

Finalmente TRULANCE. I TRx sono cresciuti di oltre il 30% nel 2019. E dall'acquisizione, abbiamo migliorato la posizione di accesso al mercato per circa 35 milioni di vite. Stiamo registrando progressi nel mercato a marchio IBS-C, in cui la nuova quota di mercato di TRULANCE Rx è cresciuta – dal 3,9% al 6,4% nel 2019.

Alla diapositiva 17, Ortho Dermatologics. In primo luogo, DUOBRII TRx è aumentato del 25% nel quarto trimestre rispetto al terzo trimestre, e siamo molto soddisfatti di questo lancio. Come mostrato nella tabella in basso a sinistra, entro 2 quarti dal lancio, DUOBRII sta catturando circa il 40% dei nuovi pazienti che iniziano con un prodotto di psoriasi topica o orale con marchio di prima linea. Quando si guarda DUOBRII contro questi 3 concorrenti elencati, riteniamo che offra una prospettiva sull'opportunità di DUOBRII e sui potenziali risparmi che potrebbero derivare dal ritardare la necessità di iniziare i pazienti con un trattamento biologico.

Inoltre, sono lieto di dire che DUOBRII è ora al 63% di accesso commerciale per gli Stati Uniti. E guadagniamo – man mano che otteniamo una copertura incrementale, prevediamo di ridurre il supporto dei coupon e prevediamo che le reti lorde miglioreranno nel tempo. È importante sottolineare che il prezzo medio di vendita è aumentato dal terzo trimestre e abbiamo chiuso l'anno con un ASP più elevato. Ci stiamo chiaramente muovendo nella giusta direzione. Siamo molto entusiasti dell'opportunità per DUOBRII, principalmente perché, per la prima volta, possiamo offrire ai pazienti con psoriasi un prodotto topico con un corticosteroide ad alta potenza che possono trattare fino alla clearance piuttosto che essere limitati per un certo periodo di tempo.

Passando ora a SILIQ. TRxs è cresciuto del 100% nel 2019 rispetto all'anno precedente e abbiamo raggiunto un accesso commerciale del 67%. I BRXHALI TRx sono aumentati del 60% nella seconda metà del 2019 rispetto alla prima metà e BRYHALI ha ora un accesso commerciale del 71%. Riteniamo che tassi di accesso dal 60% al 70% dimostrino che l'assistenza gestita riconosce il valore e l'efficacia dei nostri prodotti per la psoriasi nel contribuire a migliorare la vita dei pazienti.

A destra, evidenziamo un nuovo modello di pagamento in contanti per i nostri prodotti di dermatologia su prescrizione negli Stati Uniti, ora disponibile online su Dermatology.com. Telemedicina ed e-commerce sono disponibili sulla piattaforma da ieri. Prodotti iconici come Retin-A saranno disponibili su Dermatology.com e nuovi prodotti come ALTRENO. La piattaforma è stata lanciata con un portafoglio di 15 prodotti e prevediamo di espandere il numero di prodotti con pagamento in contanti nel tempo. Riteniamo che Dermatology.com abbia il potenziale per soddisfare le esigenze dei pazienti e contribuire a far crescere la nostra attività in dermatologia.

Passando alla diapositiva 18. La nostra attività estetica, Global Solta, è cresciuta organicamente del 42% nel quarto trimestre del 2019 rispetto al quarto trimestre del 2018 e del 45% nell'intero anno, guidata dall'espansione globale di Thermage FLX. Thermage è una terapia a radiofrequenza non invasiva che può affrontare la scienza dell'invecchiamento della pelle. Puoi vedere la tendenza nel grafico a sinistra con un CAGR del 46% dal 2017. Guardando al 2020 oltre, prevediamo di vedere una continua espansione globale per Thermage FLX, compresa l'espansione geografica nell'UE.

Nella diapositiva 19, puoi vedere che abbiamo un buon numero di programmi di sviluppo in fase avanzata in ciascuno dei nostri 4 segmenti di business. Abbiamo aumentato gli investimenti in R&S nel 2019 rispetto al 2018 e abbiamo assegnato una percentuale maggiore del nostro budget in R&S a Bausch + Lomb e Salix su base annuale. Il lancio di nuovi prodotti guiderà la nostra crescita futura e siamo lieti di avere una pipeline attiva in fase avanzata di nuovi programmi innovativi con il potenziale per espandere il nostro portafoglio di salute degli occhi, IG e dermatologia.

Ho parlato di alcuni dei programmi lungo la strada, ma voglio evidenziarne un paio in modo più dettagliato. Prima di passare alla Slide 20, all'inizio del 2018, abbiamo identificato i Significant Seven come fattori chiave per la crescita futura. Questi 7 prodotti sono cresciuti collettivamente del 68% nel 2019. Mentre siamo soddisfatti di quella crescita, limitandoci a 7 prodotti ed escludendo prodotti di crescita come Biotrue, ULTRA, PreserVision, enVista IOL, Thermage, Aplenzin, TRULANCE e XIFAXAN non ci dà quadro completo dei driver attesi della nostra crescita futura delle entrate. Di conseguenza, continueremo a registrare i ricavi per i nostri primi 10 prodotti per ogni azienda e in generale per Bausch Health, ma non segnaleremo più i ricavi combinati per i Significant Seven.

Let's turn to Slide 20 for additional detail on our promising late-stage programs in GI and eye health. Amiselimod is a late-stage oral compound that targets the S1P receptor, which plays an important role in autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease. Approximately 1.6 million Americans currently suffer from IBD and as many as 70,000 new patients are diagnosed in the U.S. annually. We entered into an exclusive licensing agreement with Mitsubishi to develop and commercialize amiselimod in April 2019.

In January 20, we completed an FDA-approved cardiovascular clinical trial protocol that compared amiselimod to placebo and moxifloxacin. The primary endpoint demonstrated that amiselimod had no effect on QT interval prolongation and no other secondary safety signals were identified. We expect to initiate a multi-arm, randomized, placebo-controlled Phase II study in 2020 in ulcerative colitis for amiselimod.

On Slide 21, we highlight NOV03, which we recently licensed in for the U.S. and Canada. NOV03 is a nonaqueous eye drop for the treatment of Dry Eye. The prescription Dry Eye market represents a great opportunity with 6.8% of the U.S. adult population projected to have diagnosed Dry Eye disease, and prevalence will increase with age.

If approved, NOV03 will be the first new prescription treatment for Dry Eye disease with a mechanism of action that is different from currently available products. A Phase II study has already been completed, which showed significant and clinically meaningful improvements in both signs and symptoms of Dry Eye disease. There's a Phase III study underway, and we expect to initiate a second Phase III study later this year.

To wrap up, on Slide 22, we have provided an overview of the 2020 vision for our 3 core businesses which includes both a look back and what has driven performance and a look ahead to what is coming into focus for 2020.

First, Bausch + Lomb. We expect mid-single-digit growth to continue for 2020 based on 5 years of organic revenue growth for ULTRA, Biotrue and Ocuvite and PreserVision and new products like LUMIFY and VYZULTA. Looking ahead, we see significant opportunities in the SiHy launch in the U.S., in EU and the rest of the world, the ramp-up of our enVista IOL platform and the expected launch of an extended depth of focus for the IOL platform.

Next, in Salix, while absorbing the headwinds from APRISO and Glumetza in 2020, our GI business will be based on 2 years of high single TRx growth for XIFAXAN, increased market share for TRULANCE and double-digit growth driven by market access for our RELISTOR oral business. In 2020, we are planning to look forward to also PLENVU ramp-up, continued development of new formulations and indications for rifaximin and pipeline expansions, including dolcanatide and amiselimod.

Third, Ortho Dermatologics, we expect this business to return to growth in 2020 based on a 73% organic revenue growth for Thermage franchise, weekly DUOBRII TRx growth and increased commercial access, driving improved gross-to-nets and the continued ramp of launch products, including SILIQ, BRYHALI and ALTRENO.

Looking ahead, we seek opportunity in building out the cash pay model with more products, telemedicine and e-commerce and the launch of ARAZLO. Finally, we continue to expect to deliver on our 3-year CAGRs on a constant currency basis. And for the midpoint of 2019 guidance, we expect revenue to grow at 4% to 6% CAGR and adjusted EBITDA to grow at 5% to 8% CAGR.

With that, operator, let's open up the line for questions.

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Questions and Answers

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Operator (1)

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(Operator Instructions) The first question today comes from Terence Flynn of Goldman Sachs.

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Terence C. Flynn, Goldman Sachs Group Inc., Research Division – MD (2)

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Maybe 2 for me. Just wondering, at a high level, what's embedded in your 2020 guidance for net pricing across the portfolio. How that compares to 2019?

And then on SiHy, the launch in Japan. I was wondering any details you can share on market share. And then how we should think about pricing and positioning as you approach the U.S. launch?

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Joseph C. Papa, Bausch Health Companies Inc. – CEO & Chairman of the Board (3)

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Okay. Let me start on our pricing — net pricing. Our expectation is that we'll have somewhere in that 2% range, approximately. That's very consistent with what we saw in our 2019 information. Net pricing was approximately 2%. We expect it to be something comparable to that. Now there will be some variation between the product A and product B, but on balance there.

In terms of the SiHy market share, again in Japan, we're pleased with our initial launch in Japan. There were some issues that we had to deal with as we launched a new product, but on balance, we're pleased with what we've seen in terms of that launch. And as Paul said in previous quarters, importantly, as we looked at the Japan market, we believe the SiHy market as a percentage of Japan is about 15% and is growing by about 31%, so — the SiHy market that is. So we think it's an important contributor to growth and will be an important contributor for a long time and also as we launch here in the U.S. later this year. The U.S. is a little smaller percentage of total market in the U.S. It's less than, I think, 13%, but we also see it growing quickly. So we're excited about what that means for us.

We probably aren't going to say anything about pricing yet on the SiHy Daily, but I think you can think that will be competitive with the other products out in the marketplace in the U.S. SiHy Daily business.

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Operator (4)

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(Operator Instructions) The next question comes from David Amsellem of Piper Sandler.

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David A. Amsellem, Piper Sandler & Co., Research Division – MD & Senior Research Analyst (5)

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I wanted to focus on XIFAXAN. And looking at the IQVIA retail data is in January, it looks like the growth trajectory of prescriptions is a little more muted compared to 2019. So I'm wondering if there's any indication that the franchise is maturing in any way. And how should we think about the trajectory of volumes for both IBS and AG as we move more into 2020?

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Joseph C. Papa, Bausch Health Companies Inc. – CEO & Chairman of the Board (6)

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Sicuro. I'll start with that one. We always see some normal variation in the early year, especially as patients have the donut hole questions and different reimbursement challenges as we start the year. So we don't see anything specifically happening there that is unusual relative to what we've seen in the past.

I think as you think about trajectory, I mean if you — one of the comments I made was talking about XIFAXAN specifically relative to IBS-D. I remind you that within IBS-D, we were growing, I think, it was mid-double digits. Somewhere around 15%. And importantly, we believe the opportunity there is still very significant for us with XIFAXAN.

Remember that the IBS-D category, for example, has about 9 — I'm sorry, has about 12 million antispasmodic prescriptions. And as we've looked at that, we're less than, let's call it, 10% of that business. Therefore, we believe we've got a great product for IBS-D patients, where, with an episodic treatment, you can potentially get these patients to just move off of these products like the antispasmodics like BENTYL dicyclomine and actually get relief from — long-term relief for use of XIFAXAN. So we're going to continue to promote that area, and we continue to expect to see that growth going on into the future to be clear.

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Operator (7)

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The next question comes from Ken Cacciatore of Cowen and Company.

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Kenneth Charles Cacciatore, Cowen and Company, LLC, Research Division – MD & Senior Research Analyst (8)

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Congratulations on all the progress. I know from time to time, you're asked about splitting or selling some of the businesses. But I was wondering, as you get more credit for your performance and the underlying value of all the entity and everything that you're doing, your equity is clearly responding. So I just wanted to know, strategically, how do you view your equity? Is this something that you would think about using to deleverage? Is it something you're thinking about in terms of maybe larger acquisitions? Just wanted to get your thoughts on that.

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Paul S. Herendeen, Bausch Health Companies Inc. – Executive VP & CFO (9)

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Sì. Thanks for the question, Ken. It's Paul. Sì. Our equity has responded. It kind of opens the door to potentially using that equity in some way. I'd say that, for now, I mean, we have a great deal of runway to continue to run our businesses and using equity to reduce our leverage and just be — based on the quantum of our debt and what it would take in order to make a meaningful change, probably not the path we go down.

Now using equity in the context of a value generative transaction, obviously, would have to be the right transaction and something we were incredibly excited about, but we would indeed consider that. I want to touch on because it's interesting. We haven't heard the question as often about splitting the company up over the last, I'd say, several months as the stock has performed better. But I think when you look longer term, the trend — the overall trend in financial markets is for a preference on the part of investors for pure plays. And we own a bunch of great businesses that are today together, and I think that they are stronger — we are stronger with those businesses together today in light of our capital structure.

But as we look down the road, some day down the road, there may be opportunities to pursue more pure plays with respect to one or more of our businesses. But that's just something that's down the road.

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Operator (10)

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The next question comes from Umer Raffat of Evercore.

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Umer Raffat, Evercore ISI Institutional Equities, Research Division – Senior MD & Senior Analyst of Equity Research (11)

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I have 2, if I may. One for you, Joe — maybe both for you, Joe. Okay. So you clearly characterize the pivot to be offense and the EBITDA growth of 5% to 8%. But in light of the guidance for this year and in light of our raising investor debate on whether the base business is truly a growth business in the first place, I'm curious, do you feel strongly that the 5% to 8% CAGR is achievable? Especially this year, tracks at the midpoint of the guidance?

And secondly, I was very curious about the S1P1 press release you guys put out in January, not only because I could still never find the trial online anywhere. So I was curious where it was actually done. And — but also, it seemed to me that the issue with the drug was cardiovascular adverse events and not exactly a QT signal. So I was curious that FDA asked you to do a QT study as a clearing event for larger trials.

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Joseph C. Papa, Bausch Health Companies Inc. – CEO & Chairman of the Board (12)

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Okay. So I'll start on the first part of the question of what we're thinking about pivot to offense and guidance, but I'm going to also turn it over to Paul who's worked his way through that. And then I'll comment on the S1P modulator.

So the simple answer to your question on the CAGRs, are we confident? The answer is yes. We continue to look at that revenue guidance of 4% to 6% growth and then the 5% to 8% on the EBITDA as something that is achievable, and I'm going to let Paul comment more about that specifically. But the simple answer is yes. And Paul, do you want to make some specific comments, and then I'll come back on the amiselimod?

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Paul S. Herendeen, Bausch Health Companies Inc. – Executive VP & CFO (13)

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Yes, sure. I mean — and thanks for the question because we — Umer, because we do get this question a fair amount. Joe said in his remarks, so let's refresh what we meant when we said 4% to 6% and 5% to 8%. It was off the midpoint of our original 2019 guidance at constant currency. If you adjust that, you would could come up with a range of targets for 2022 in order to meet that CAGR in the range of, say, circa $9.4 billion to $9.95 billion in revenue, $3.9 billion to $4.29 billion for adjusted EBITDA. Yes, we continue to believe that we can and will produce revenue and adjusted EBITDAs in that range. I mean, that's our current belief. Obviously, not a forecast or a bit of guidance that we take lightly. It is fully supported by our bottoms-up long-term view of what we think we can do with each of our businesses.

I want to point out because people lose sight of this, and say it was off the midpoint of 2019 guidance. I spent some time in my prepared remarks talking about how we did in 2019 relative to that original midpoint. We did better so that helps us along the road. I think people are going to look at our revenue — forecast revenue off of our guidance range of plus 1% to plus 3% and adjusted EBITDA minus 2% to plus 2%, say, gee, you're not on track. And say, first of all, we've said this a million times, it's not linear. And we are focused on where we need to be in 2022 in order to be able to achieve those targets that we set for ourselves, and we remain confident that we can achieve those targets.

The good news is we had a great 2019. The bad news is part of that was through LOEs that continued on. We're delighted to have earned the profit and have generated the cash from those LOEs, but that goes away. And so that's a bit of a growth track for us in 2020. Net-net, we are on track.

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Joseph C. Papa, Bausch Health Companies Inc. – CEO & Chairman of the Board (14)

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On the second part of your question, Umer, on the S1P modulator, amiselimod, the trial that we did was an FDA-approved protocol that we had gone and had the FDA approve the protocol. So we had that in place. We wanted to solve that question or answer that question so that we were assured that there was no QT elongation issue. As you know, other products in this category have had that problem. And we wanted to make sure that, that was not going to happen with this product.

We had belief that it wasn't, but we finished — we wanted to finish the definitive trial for amiselimod to get to that answer. So that is the reason we did it. There was no request or anything. It was just — we had asked and had that as part of the information that we acquired when we received the product from Mitsubishi on amiselimod. So I think that answers that part of the question.

On the rest of it, we will publish this trial. It has not been published yet, but it will be published and presented in a poster session in the not-too-distant future. And I think that was the other part of the question.

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Operator (15)

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The next question comes from Gregg Gilbert of SunTrust.

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Gregory Daniel Fraser, SunTrust Robinson Humphrey, Inc., Research Division – Research Analyst (16)

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It's Greg Fraser on for Gregg Gilbert. On XIFAXAN, can you comment on payer coverage for the IBS indication and whether there's any room for improvement there? And can you also please comment on your initiatives to drive higher growth for the HE indication?

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Joseph C. Papa, Bausch Health Companies Inc. – CEO & Chairman of the Board (17)

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Sicuro. We have very strong coverage for XIFAXAN. Overall, it's 98.7%. HE is a little bit stronger, but at that level, it's essentially universal coverage. I mean, we've got very strong coverage on XIFAXAN. There is some variation from plan A to plan B, but we're very pleased with that.

On the question of HE, our view is that we are going to continue to try to improve the compliance and adherence to the product. We have great data that says that if a patient stays compliant with XIFAXAN, you can reduce rehospitalization for hepatic encephalopathy. And if we're able to do that, obviously, we could save the healthcare system a tremendous amount of dollars. So that's our plan and our focus, and we continue to go out and share that data with plans so that they can help lower the cost.

Our fundamental belief, though, is that as healthcare plans, and there's mergers where the medical and the pharmaceutical comes together, we believe we're going to have even more traction on that as we look at the opportunity to not only lower the total cost of the patient from the point of view of both the drug cost and the cost of rehospitalization, et cetera.

So that's our plan, and that's how we've been working on it. We think it's going to be important for patients going into the future with hepatic encephalopathy. And you may recall from our previous comments, we're even looking at trying to get to some of these patients before the actual hepatic encephalopathy by going after some clinical trial evidence that we see in patients who have cirrhosis. So a lot more work. Stay tuned to that for the future.

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Operator (18)

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The next question comes from Jason Gerberry of Bank of America.

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Jason Matthew Gerberry, BofA Merrill Lynch, Research Division – MD in US Equity Research (19)

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So a quick question on XIFAXAN. I think previously, in September, you communicated around a 10% to 12% range of growth with minimal contribution from Project CORE. I just wanted to confirm if that's still the fundamental outlook.

And then just on the Significant Seven, is the change in disclosure more or less, hey, this isn't indicative of our broader pipeline value? Or is there a diminished outlook as it pertains to the $1 billion target end of 2022?

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Joseph C. Papa, Bausch Health Companies Inc. – CEO & Chairman of the Board (20)

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Paul, why don't you take the first part of that?

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Paul S. Herendeen, Bausch Health Companies Inc. – Executive VP & CFO (21)

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Sì. Sì. On the first part of that, I think what we said was we kind of continue to believe that XIFAXAN would — in 2020 versus 2019 that the way — best way to forecast that would be to think about TRxs in growth and use as a proxy for unit growth. And I think we continue to believe that, that can be in the high single digits. And to that, you need to add a couple hundred basis points of net price increase. And the reason it's only a couple hundred basis points is that nonrecurring part of the revenue that we saw in 2019 related to the nondurable part of the improvements in gross-to-nets. Some of it is reflected in absolutely improved net selling price increases that we've realized in '19, but some of it is — it just goes away and becomes kind of a growth headwind.

So net-net, I think we pretty much said high single-digits units and a couple hundred basis points of growth, so circa 10%.

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Joseph C. Papa, Bausch Health Companies Inc. – CEO & Chairman of the Board (22)

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On the second part of your question on Significant Seven, the way we looked at it is if you go back historically, in 2018 — early 2018, we identified 7 products that we felt were the key growth drivers for us. And as we thought about that, we had great success. This year, it was up 68%, achieved $269 million and expect to see it continue to grow to be clear going forward.

But what we felt is that that's going to leave out some really important growth drivers like XIFAXAN, like TRULANCE, like Thermage, like Biotrue, ULTRA, PreserVision, enVista, Aplenzin. And we really came up with a group of not 7, but actually, I could be fair to say, so close to 15 products that are clear drivers for our future. Now we're not going to comment specifically about those. But my point was that there are some big opportunities there for the future relative to where we saw the future of this business.

And specifically, you get a product like XIFAXAN, our largest product growing double digits, it really is a meaningful contributor. And you can't leave that out of the equation as you're thinking about the future for our business. So that was really the issue. It was — no concerns about our expectations for the future on that one.

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Operator (23)

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The next question comes from Chris Schott of JP Morgan.

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Christopher Thomas Schott, JP Morgan Chase & Co, Research Division – Senior Analyst (24)

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Maybe — first question was maybe one for Paul and just following up with the potential for a split and some of those comments you made on investor appetite for pure plays. I think you mentioned that's a trend to think about down the road. But just maybe a little more color on what you'd need to see to enable a split. Is this simply just a matter of getting leverage to a lower level? Or is there something fundamentally we need to think about in the businesses before you would consider maybe separating out into individual kind of units as compared to the portfolio you have today?

My second question was just a quick one on the second XIFAXAN filer. Just any color about this filer relative to Sandoz as you think about the defense of that franchise over time?

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Paul S. Herendeen, Bausch Health Companies Inc. – Executive VP & CFO (25)

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Sì. Chris, thanks for the question. I'll obviously take the first one. Leverage, I would say our level of leverage today is a — makes — it would make it challenging to pursue something where we spin out one of our entities or whatever. It's not impossible, but it would make it a fairly significant challenge. That is the primary thing that we'd sit there and say, it becomes more clear for us with the passage of time. And again, I don't think I'm saying anything here that's groundbreaking.

A pure play is a thing. I mean, people love pure play. We get it. We own businesses that are very attractive and very attractive in their own right. As we're sitting here today and for the near term, we continue to believe that we are, based on our cap structure, stronger together. And we'll continue to evaluate opportunities for providing that pure play as we go forward.

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Joseph C. Papa, Bausch Health Companies Inc. – CEO & Chairman of the Board (26)

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On the second part of your question, new XIFAXAN filer, as I mentioned in my comments, that company is Norwich. My understanding, although we don't have all the information yet, is they filed specifically on both the IBS-D and HE. Our belief is that we have 23 patents. So when we initially settled with the largest generic company, Teva, we had 22 patents. We have now supplemented that with another patent. So we have 23 patents. So we feel very strong about our intellectual property position relative to this filing. And we don't see anything specifically different from this — from what they filed versus what Teva filed.

So we continue to believe we've got a strong intellectual property position. So no other specifics — any differences that we've observed.

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Operator (27)

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The last question comes from Akash Tewari of Wolfe Research.

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Akash Tewari, Wolfe Research, LLC – Director of Equity Research & Senior Research Analyst (28)

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So look, if we take into account the $275 million LOE impact, the roughly $160 million kind of inventory true-up accrual benefit you had in 2019 that we might not necessarily carry over, it looks like you need over $500 million in new product sales year-over-year to kind of hit the midpoint of your guidance on reps. Can you walk us through where that growth is coming from?

I'm assuming maybe like $150 million is on XIFAXAN, but what's the contribution on the Significant Seven? What's the contribution on Thermage, et cetera, et cetera? Any color would be really appreciated.

And then just a bit on the cash flow. There was a bit of dip in Q4. I'd love a bit more color on what happened. And then how we should think about it in 2020. It looks like your 2020 cash flow from operations is $1.5 billion, which is a bit lower than what I had expected. So if there's any color on that, we'd really appreciate it.

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Joseph C. Papa, Bausch Health Companies Inc. – CEO & Chairman of the Board (29)

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Okay. I'm going to start, but Paul — we're going to — there were quite a few questions there. We're going to have to take pieces here.

I think the fundamental first question is, where can we grow and how can we grow in 2020 and beyond? And what I would simply go back to is that as we look at our business, we think the overall B + L/International business is going to grow at that mid-single-digit rate. I think your characterization of XIFAXAN growing ballpark 10%, I think that's a fair characterization. Solta, I think you saw the growth that we experienced with Solta in 2019. We clearly think that, that's a great opportunity. And then the final area I'd say is the derm returning to growth is a really important message. If you think about our business, the B + L business, the Salix business have been important to us, but we've had a headwind with dermatology.

As that dermatology grows, especially with some of the new programs, new products like DUOBRII plus the Derm.com — Dermatology.com contribution to our business, we think are all going to be important parts of that growth for the future. And obviously, we got less LOEs versus we had in the past. But Paul, anything you want to add to that portion or talk a little bit about cash flow with them?

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Paul S. Herendeen, Bausch Health Companies Inc. – Executive VP & CFO (30)

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Well, sure. I mean, I actually — I do want to talk about the kind of the growth, where is it going to come from. First is, I think you stated a number on the kind of an inventory issue that was well above what it really was. In 2019, the '18, the aggregate amount that it was kind of a onetimer, if you will, of us taking those wholesale inventories down was $76 million. A big number in the quarter, a couple of hundred basis points of volume growth that was based on that relative — basically what was a relative expansion, although it was not an expansion at all. And for the year, yes, it was also baked into our year versus 2018, but not as big a factor on a total revenue base of $8.6-odd billion.

If you look at the bridge on Slide 11 of our presentation, that $415 million of increase in coming from what we call base performance is obviously net of any pipeline things that would have come up. So that bridge shows you, I think, how we will get to in the aggregate at a company-wide basis, how we'll get to within our revenue guidance.

With respect to cash flow, I mean, I don't want to start with 2019 because, as I said in my prepared remarks, we were at $1.501 billion. So just at the low end of our guidance range. And to be super clear, that is for cash generated from operations, and that's on a GAAP basis.

The primary difference between us at being $1.5 billion and being $1.55 billion or $1.6 billion was that we did at the end of the year have more inventory than we had perhaps been thinking about when we started the year. And that was based on specific decisions that we took to increase inventories, both finished goods and of API for key products to ensure that we had consistency of supply. You'll get our balance sheet later this year. You'll see the increase in our inventory at the end of the year, and that was a primary driver.

Looking ahead to 2020, we have all the factoids that you essentially need to make — come up with a forecast for cash flow from ops. You've got our adjusted EBITDA from the guidance range. You've got our interest expense. You've got restructuring and other. You've got recent milestones and license agreements. You have a pretty good idea what our taxes will be based on our guidance there. And the 1 wildcard is working capital. We will grow in 2020, 2019. And accordingly, that growth, if you assume we're currently at the right level of adjusted working capital, which I would comment on in a minute, that you would add some working capital.

So you'll do that math and you're going to come out somewhere near $1.5 billion. That's the way the math works out. I mean, the pieces that you can't see or can't forecast as well as we can is the interaction or the impact of accruals and other things that are very difficult to forecast. But I think the length — the $1.5 billion will be consistent. I mean, interesting if you look at the history, in 2018, it was $1.501 billion. In 2019, it was $1.501 billion. And we're guiding to $1.5 billion in 2020. It's what we expect today. It could be more than that, but we'll just have to wait and see how that year plays out.

On my last comment, I said about inventory and working capital. I want to provide additional texture. Over time, we are going to drive our inventory balance down. We made some progress, and we've now taken some strategic steps that have moved us in the opposite direction. Longer term, we will be able to unlock cash from our balance sheet by better managing our inventory balances. It's — we're not seeing it in 2019. And I'm essentially telling you we're not going to see it in a significant way in 2020. Stop there.

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Joseph C. Papa, Bausch Health Companies Inc. – CEO & Chairman of the Board (31)

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Okay. Let me just thank everyone for joining us, and we'll see you soon as we will be on the road for the next few months at the various healthcare conferences. Thank you, everyone, for joining. Have a great day, everyone.

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Operator (32)

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The conference has now concluded. Thank you for attending today's presentation. You may now disconnect.

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Bene, si scopre che non solo abbiamo bisogno di alimenti ricchi di nutrienti per avere corpi sani, ma dobbiamo anche mangiarli per capelli sani. Mentre le pubblicità televisive ti dicono che una formula speciale in un certo tipo di shampoo o olio lo farà, mangiare vitamine è l'opzione migliore per una crescita più rapida dei capelli. È molto più facile da integrare nella tua routine (a meno che tu non sia un orso in letargo che non mangia quotidianamente).

Che aspetto ha una dieta ricca di nutrienti? Dovrebbe essere composto da tutte le 13 vitamine essenziali che possono aiutare a mantenere la salute dei capelli. Le vitamine essenziali includono vitamina A, C, D, E, nonché il gruppo del complesso B.

Ci sono alcuni avvertimenti quando si tratta di una crescita più rapida dei capelli. Inutile dire che non esiste un trattamento “taglia unica per tutti” per la caduta dei capelli. Se il tuo bestie può far crescere i capelli più velocemente di te, non significa che dovrebbe essere lo stesso per te. In secondo luogo, nessuna prova supporta l'idea di singole vitamine che incoraggiano i capelli a crescere più velocemente.

Il segreto per risolvere ENTRAMBE questi problemi è includere una combinazione di aggiunta di integratori e regolazione della dieta per garantire che includa le giuste dosi di nutrienti essenziali come il ferro. I ricercatori hanno condotto una serie di studi su come le vitamine D ed E potrebbero supportare la crescita dei capelli, insieme alle vitamine del complesso B. Quando non mangi queste vitamine, le carenze causano la caduta dei capelli, quindi è importante consumarne abbastanza per ridurre la possibilità di perdere i capelli.

Quanto tempo ci vuole per vedere i risultati dalle vitamine dei capelli?

Prima di iniziare, sappi che possono essere necessari circa 3 mesi per iniziare a vedere i risultati o fino a 6 mesi per vedere i risultati completi. Infatti, potresti riscontrare carenze nel presentarsi come spargimento eccessivo. Ma poi quando le cellule ciliate iniziano a crescere con buone vitamine, di solito inizierai a vedere i risultati entro 6-12 settimane, che è il periodo di tempo di un ciclo di crescita naturale dei capelli.

In questo articolo, forniamo informazioni sulle migliori vitamine per capelli per una crescita più rapida dei capelli per prevenire il diradamento e la caduta dei capelli.

Le migliori vitamine per capelli per una crescita più rapida dei capelli:

Vitamina A

Tutte le cellule del corpo hanno bisogno di vitamina A per la crescita, compresi i capelli. La vitamina A, è una vitamina di fondamentale importanza per la salute dei capelli.

La vitamina A aiuta anche le ghiandole della pelle a produrre sebo che è una secrezione oleosa della nostra pelle che idrata il cuoio capelluto e mantiene sani i follicoli piliferi. Il sebo favorisce la circolazione dell'ossigeno sul cuoio capelluto e rafforza i follicoli piliferi migliorando la crescita dei capelli e prevenendone la rottura. Non sorprende quindi che una carenza di vitamina A possa portare a A) capelli secchi e B) perdita di capelli.

Tuttavia, una recensione del 2017 ha mostrato che l'assunzione di quantità in eccesso può avere effetti negativi, inclusa la perdita di capelli. Quindi, consuma solo la quantità raccomandata perché di più non è meglio quando si tratta di vitamina A.

Gli alimenti ricchi di vitamina A includono: carote, zucca, patate dolci, spinaci, olio di fegato di merluzzo, peperone rosso dolce, piselli dagli occhi neri, albicocche, cavolo e cavolo, mentre prodotti animali come latte, uova e yogurt inoltre sono ricchi di vitamina A.

Vitamina B7

La vitamina B7 o la biotina scompone le proteine ​​per espellere gli aminoacidi essenziali per rafforzare i capelli. Carenze di biotina o vitamina B7, in particolare, possono portare alla caduta dei capelli. Secondo una recensione del 2019, i ricercatori hanno esaminato 18 studi su persone con carenza di biotina. In otto di questi studi, l'integrazione della vitamina biotina ha combattuto la maggior parte dei sintomi di perdita di capelli.

La biotina è una vitamina del complesso B ed è importante per la crescita dei capelli. Mentre la ricerca mostra che una carenza di biotina è una delle cause della perdita di capelli, l'attuale relazione tra biotina e crescita dei capelli è ancora un po 'un mistero. Le vitamine del gruppo B sono ben note per aiutare a creare i globuli rossi, che svolgono un ruolo importante nella crescita dei capelli perché trasportano ossigeno e sostanze nutritive al cuoio capelluto e ai follicoli piliferi.

L'uso e il consumo di alimenti ricchi di biotina per la crescita dei capelli inverte i danni causati da acconciature, acqua clorata e sole. Il consumo regolare di compresse di vitamine della biotina per la crescita dei capelli provoca anche capelli voluminosi e lucenti.

La biotina si trova naturalmente in molti alimenti, tra cui: spinaci, cereali integrali, broccoli, mandorle, patate dolci, cavolfiore, funghi, formaggio, arachidi, noci, carne, frutti di mare, tuorli d'uovo, cereali, latte, sardine, avocado, lamponi, banane, mandorle e verdure a foglia verde scure.

Vitamina C

La vitamina C è una vitamina per la crescita dei capelli che crea una proteina chiamata collagene che è parte integrante della struttura dei capelli poiché produce antiossidanti e combatte i radicali liberi. Inoltre, la vitamina C previene l'invecchiamento dei capelli. La vitamina C aiuta anche il corpo ad assorbire il ferro, un minerale essenziale per la crescita dei capelli. Alcuni dei benefici positivi della vitamina C è che agisce come antiossidante e previene i danni dei radicali liberi. Lo stress da radicali liberi colpisce le cellule del follicolo pilifero, l'invecchiamento precoce e il conseguente danno (inclusa la caduta dei capelli) possono iniziare a manifestarsi con l'età.

La vitamina C è diffusa in una varietà di alimenti tra cui: cavoletti di Bruxelles, broccoli, cavolfiori, agrumi, fragole, peperoni, spinaci, cime di rapa, cavoli, pomodori, zucca invernale, guaiave, ribes nero, timo, limone e prezzemolo.

Vitamina D

La perdita dei capelli è collegata a carenze di vitamine legate alla crescita come la vitamina D. Nel 2019, una recensione ha trovato un legame tra la mancanza di vitamina D nel corpo e l'alopecia. L'alopecia, un nome scientifico per la perdita di capelli, è una condizione che può portare a una grave perdita di capelli e i sondaggi condotti nella revisione del 2019 hanno mostrato che le persone con alopecia areata avevano livelli più bassi di vitamina D nel sangue.

Tuttavia, in uno studio del 2016 sui dati del sondaggio dello studio sulla salute degli infermieri, sono stati raccolti dati di 55.929 donne negli Stati Uniti, ma i ricercatori non hanno trovato una connessione diretta tra l'assunzione totale di vitamina D e la caduta dei capelli. Oltre a ciò, c'erano meno prove che suggeriscono persino che la vitamina D può portare alla ricrescita dei capelli. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche per confermare la verità sulla vitamina D per la crescita dei capelli.

Sebbene la vitamina D possa non avere collegamenti diretti con la crescita dei capelli, sicuramente previene gli effetti dei bassi livelli di vitamina D. L'Ufficio degli integratori alimentari raccomanda agli adulti di assumere 600 unità internazionali o 15 microgrammi (mcg) di vitamina D al giorno. Tuttavia, molte persone non rientrano in questo requisito. Infatti, statisticamente alcuni studi dimostrano che oltre 1 miliardo di persone in tutto il mondo ha una carenza di vitamina D, quindi assicurati di assumere la dose giornaliera di vitamina D.

Vitamina D dal sole:

Soprannominata la “vitamina del sole o del sole”, la vitamina D può creare nuovi follicoli piliferi e alcuni pensano che abbiano un ruolo nella produzione dei capelli. Il tuo corpo produce vitamina D attraverso il contatto con i raggi del sole, oppure puoi ottenerlo da pesci grassi, olio di fegato di merluzzo e alcune varietà di funghi. Tuttavia, molte persone non ricevono abbastanza vitamina D su base giornaliera.

Quindi, l'esposizione al sole può anche aiutare. Il corpo umano produce vitamina D quando entriamo in contatto diretto con i raggi del sole. Indossare la protezione solare per la protezione della pelle è fondamentale se si prevede di assumere la vitamina D in questo modo.

Vitamina D dai supplementi:

Le persone che assumono un integratore dovrebbero farlo con un pasto che contenga un buon grasso. Questo assorbirà parte della vitamina D. Sì, le vitamine sono importanti ma, alcuni minerali sono importanti anche per la crescita dei capelli, tra cui ferro, zinco e iodio. La mancanza di ferro è la carenza nutrizionale più comune in tutto il mondo e più connessa alla caduta dei capelli in numerosi studi. Quindi puoi assumere integratori di ferro anche con una dieta a base di pesce grasso.

Alcuni modi naturali per ottenere più vitamina D includono il consumo: formaggio, latte fortificato a basso contenuto di grassi, succo d'arancia, mandorla, pesce come salmone o pesce spada, olio di fegato di merluzzo, ostriche, tuorlo d'uovo, funghi, latte di soia, farina d'avena, cereali.

In tutti i casi, quando si integra con vitamina D, è necessario prestare attenzione. La vitamina D è liposolubile e si accumula nei tessuti adiposi a livelli pericolosi. L'ingestione di vitamina D in eccesso può portare a troppo calcio nel sangue, che può causare affaticamento e problemi ai reni.

Vitamina E

La vitamina E fa circolare l'ossigeno sul cuoio capelluto rafforzando i follicoli piliferi. Aspira l'umidità, evitando che il fusto del capello si asciughi e appaia opaco. Ecco perché la vitamina E è vista come una delle migliori vitamine per capelli per una crescita più rapida dei capelli. Alcune persone persino strofinano l'olio di vitamina E direttamente sulla pelle o sul cuoio capelluto, credendo che accelererà la rigenerazione cellulare, ma la scienza non lo supporta ancora.

Ma questo è ciò che la scienza supporta quando si tratta di vitamina E: in una recensione del 2019, le persone con alopecia avevano concentrazioni significativamente più basse di vitamina E nel sangue rispetto a quelle senza la condizione. I risultati di uno studio clinico del 2010 hanno anche scoperto che l'uso di integratori di tocotrienolo presenti nella vitamina E ha migliorato la salute dei capelli delle persone con alopecia. Questi integratori hanno anche contribuito a prevenire la caduta dei capelli.

Ottenere la vitamina E dagli integratori:

La vitamina E può essere acquistata in forma di capsule e come liquido.

I prodotti alimentari che contengono vitamina E includono: germe di grano, cavolo, spinaci, semi di girasole, avocado, mandorle, arachidi, nocciole, broccoli, olio di semi di girasole, olio di semi di soia, mango, kiwi, pistacchio, olive e albicocche sott'aceto

Altri rimedi per la caduta dei capelli:

Sì, le vitamine e altri nutrienti del cibo sono importanti per la salute dei capelli, ma puoi anche seguire questi cambiamenti nello stile di vita:

  • Ridurre l'uso di gel per capelli, asciugare e raddrizzare i capelli e spazzolare i capelli quando sono bagnati.
  • Ridurre lo stress impegnandosi in almeno 150 minuti di esercizio da moderato a intenso a settimana, cioè solo 30 minuti di esercizio ogni 5 giorni della settimana, secondo le raccomandazioni dell'American Heart Association (AHA). Ridurre lo stress può anche aiutare a migliorare la forza e l'aspetto dei capelli.
  • Bevi da sei a otto bicchieri d'acqua ogni giorno.
  • Guarda la tua dieta.
  • Tirare costantemente indietro i capelli per una coda di cavallo o un panino alto o usando alcune tecniche di acconciatura può aggravare l'alopecia.

Cose da considerare prima di acquistare vitamine e integratori per la crescita dei capelli:

1. Scopri le vitamine per la crescita dei capelli e cosa fanno

Le vitamine e i minerali chiave che agiscono per la crescita dei capelli sono le vitamine A, B, C, E, D, oltre a minerali e proteine ​​come acido folico, niacina, ferro, zinco, acidi grassi omega-3, tiamina, riboflavina, calcio e pochi altri.

Nel regno delle vitamine per la crescita dei capelli, molti si chiedono se dovrebbero sprecare soldi per così tante vitamine. Le persone chiedono anche: “Non posso ottenere gli stessi risultati con un multivitaminico?”

La risposta è che ci sono molti integratori per la crescita dei capelli, pillole e vitamine sul mercato. Ma i multivitaminici non sono progettati per la crescita di capelli (e unghie) in genere per includere la giusta quantità di vitamine e minerali ritenuti essenziali per i capelli sani. Tuttavia, fai attenzione ai prodotti inferiori che non fanno altro che sovraccaricarti di determinate vitamine e minerali senza fare molto per i capelli.

2. Leggi l'etichetta

È facile dire che dovremmo leggere l'etichetta di tutto ciò che acquistiamo, ma in realtà è un'altra cosa farlo quando si è di fretta. Fai del tuo meglio per leggere l'etichetta di qualsiasi integratore per la crescita dei capelli prima di acquistare. Per uno, potrebbe esserci un ingrediente a cui sei allergico o che altrimenti non ti fa bene. Dovresti evitare integratori non naturali o prodotti chimicamente. Anche le fonti organiche e gli integratori a base vegetale sono buoni, perché le cellule li assorbono più facilmente.

3. Leggi anche gli ingredienti

Dopo aver letto l'etichetta, sapere quali ingredienti sono buoni per te. Abbiamo già discusso importanti vitamine per la crescita dei capelli, ma dovresti anche cercare estratti come biotina, bacche di palmetto, neem, olio di ricino, gambo e foglia di bambù, olio di semi di lino, olio di borragine, alghe e altri. Non che questi ingredienti debbano essere presenti in ogni bottiglia esaminata, ma sappi solo che sono utili per la crescita dei capelli. Una grande proteina presente nei capelli è la cheratina che è ottima per la crescita dei capelli.

4. Parla con il tuo medico

Alcune carenze nutrizionali sono comuni, come ferro, calcio, vitamina A, vitamina B12, magnesio, quindi consulta il tuo medico per scoprire se potresti averne uno. Inoltre, può fornirti utili informazioni sulla caduta dei capelli. Ad esempio, quando stavo perdendo i capelli come un cane, il mio dermatologo mi ha chiesto se avevo la febbre virale? Quando ho detto di sì, mi ha immediatamente assicurato che la mia perdita di capelli era il risultato della ricostruzione del mio corpo. Sono cresciuto di nuovo capelli lunghi e spessi in 4 mesi.

5. Costo

Costoso non significa necessariamente meglio per qualsiasi prodotto, compresi gli integratori per la crescita dei capelli. L'importante è trovare un integratore che funzioni e si adatti al tuo budget.

6. Leggi le recensioni, sia buone che cattive

Quindi, se non sai già che ci sono molte persone che rivendicano grandi cose su un prodotto, ma è solo perché vengono pagate per farlo. Ecco perché è importante leggere anche quelli negativi. Dopo aver letto una recensione, hai una buona idea di quali prodotti producono risultati e quali persone usano da un po 'di tempo.

Pensieri finali

La caduta dei capelli può o meno essere grave. Se si verificano capelli che cadono a chiazze, può essere un segno di una condizione di salute di base come la psoriasi, la dermatite e il cancro della pelle, l'alopecia areata, lo stress e alcuni trattamenti medici. D'altra parte, potrebbe essere la mancanza di un buon cibo ricco di vitamine equilibrato. Quindi, se sei preoccupato per la perdita dei capelli, visita un dermatologo per determinare cosa sta causando i loro problemi di crescita dei capelli.

Inoltre, tieni presente che il taglio regolare dei capelli può mantenerlo sano. Il taglio dei capelli elimina le doppie punte e alleggerisce il peso dei capelli, riducendo così l'impatto sulle radici, che crescono dal cuoio capelluto. Quindi, un cuoio capelluto sano è fondamentale per la crescita dei capelli sani.

Alla fine, due fattori tendono ad influenzare la maggior parte dei casi di caduta dei capelli: ormoni e genetica. Anche se acquisti le migliori vitamine per capelli per una crescita più rapida dei capelli, non puoi superare la genetica e i tuoi ormoni. Ma queste vitamine sono state studiate per promuovere la crescita dei capelli in coloro che sono carenti.