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Il rapporto di attività di mercato di consegna di droghe topiche di dermatologia globale Rx evidenzia le dimensioni del mercato, le tendenze mutevoli regionali, le nuove prospettive emergenti per il tasso di crescita del mercato e la stima del valore della produzione dal 2019 al 2028. Questo rapporto di ricerche di mercato è un'indagine minuziosa dello scenario attuale del mercato e delle stime future che copre diverse dinamiche di mercato. Il rapporto serve all'analisi della quota di mercato globale, della segmentazione, della stima della crescita dei ricavi e delle aree geografiche del mercato. Il rapporto fornisce analisi dall'alto verso il basso e la stima di vari fattori relativi al mercato che svolgono un ruolo chiave nel processo decisionale migliore. Il documento commerciale del Global Rx Dermatology Topical Drug Delivery Market è una grande risorsa che fornisce i dettagli tecnici e finanziari attuali e futuri del settore.

Il mercato globale della consegna di farmaci per dermatologia Rx globale dovrebbe raggiungere 40.646,26 milioni di USD entro il 2026 da 29.475,18 milioni di USD nel 2018, crescendo a un CAGR del 4,2% nel periodo di previsione dal 2019 al 2026.

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Analisi competitiva:

Alcuni dei principali attori che operano in questo mercato sono Galderma Laboratories, LP, Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc., Pfizer Inc., LEO Pharma A / S, GlaxoSmithKline plc., ALLERGAN, Bayer AG, 3M, Bausch Health Companies Inc., The Lubrizol Corporation, Cipla Inc., Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. tra gli altri.

Global Rx Dermatology Topical Drug Delivery Il rapporto di ricerca sull'analisi di mercato contiene numerosi verticali di settore come profilo aziendale, dati di contatto del produttore, specifiche del prodotto, ambito geografico, valore della produzione, strutture di mercato, sviluppi recenti, analisi dei ricavi, quote di mercato e volume di vendita possibile di l'azienda. Un team di analisti entusiasti, ricercatori qualificati e esperti previsionali lavorano meticolosamente per generare questo tipo di report di mercato. Descrive i valori CAGR (tasso di crescita annuale composto) e le sue fluttuazioni per il periodo di previsione specifico. Per ottenere informazioni di mercato fruibili per costruire con facilità strategie di business sostenibili e orientate al denaro, questo rapporto di ricerca sul mercato della consegna topica di farmaci per dermatologia globale Rx è un'ottima opzione.

Mercato globale di consegna di farmaci topici dermatologici per tipo di prodotto (semisolido, liquido, solido), applicazione (infezioni della pelle, dermatite, antiaging, acne, iperpigmentazione, rosacea, tumore della pelle, psoriasi, onicomicosi, altri), categoria (marchiato, generico ), Geografia (Nord America, Europa, Asia-Pacifico, Sud America, Medio Oriente e Africa) – Tendenze e previsioni del settore fino al 2026

I farmaci topici svolgono un ruolo importante nella terapia delle malattie dermatologiche. I farmaci per dermatologia topica incorniciano una grande percentuale di prodotti nel mercato dei farmaci. Questi prodotti sono fabbricati attraverso processi di produzione specializzati come riempimento di volume preciso, miscelazione su larga scala, riscaldamento e imballaggio.

La somministrazione topica di farmaci può essere effettuata nel corpo attraverso percorsi oftalmici, rettali, vaginali e cutanei come vie topiche. Nel settore della dermatologia, la pelle svolge un ruolo importante nella somministrazione di farmaci topici per il trattamento delle malattie della pelle nei pazienti. I preparati topici vengono applicati sulla pelle per effetti superficiali, locali o sistemici. Le formulazioni topiche includono ingredienti terapeuticamente attivi che aiutano a trattare le malattie della pelle nei pazienti.

Il rilascio topico di farmaci è uno dei modi più efficaci di rilascio di farmaci in quanto fornisce risultati terapeutici ottimali. A poco a poco, il sistema topico di consegna dei farmaci è diventato sempre più importante nell'industria farmaceutica. La risposta farmacologica, sia l'effetto terapeutico desiderato sia l'effetto indesiderato indesiderato di un farmaco dipendono dalla concentrazione del farmaco nel luogo di azione, che a sua volta dipende dalla forma di dosaggio e dall'entità dell'assorbimento del farmaco nel sito di azione. Nel settore della dermatologia, molecola di farmaco applicata sulla pelle che penetra principalmente attraverso il percorso intercellulare tortuoso e continuo. Questi prodotti sono disponibili in diverse forme come unguenti, creme, lozioni, gel e altri che hanno la capacità di essere assorbiti nel corpo e mostrano rispettivamente la risposta positiva nella guarigione della ferita.

Segmentazione: Mercato globale della consegna di farmaci per dermatologia Rx globale

Il mercato globale della consegna di farmaci topici dermatologici Rx è segmentato in base al tipo di prodotto, all'applicazione e alla categoria.

  • Sulla base del tipo di prodotto, il mercato è segmentato in solido, liquido e semisolido. Il solido è sottosegmentato in polvere e altri. Il liquido viene suddiviso in soluzione, emulsione, sospensione, lozione e altri. Semisolid è sottosegmentato in creme, gel, unguenti, pasta, altri.
    • Nel dicembre 2016, Pfizer Inc. ha ricevuto l'approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il prodotto chiamato EUCRISATM (crisaborole) unguento al 2%. È un nuovo inibitore topico non steroideo della fosfodieterasi-4 (PDE-4). È usato per il trattamento della dermatite atopica da lieve a moderata (AD). Con questo lancio del prodotto l'azienda ha costruito un patrimonio nel settore dell'infiammazione e dell'immunologia.
  • Sulla base dell'applicazione, il mercato è segmentato in acne, dermatite, psoriasi, infezioni della pelle, antiaging, cancro della pelle, iperpigmentazione, onicomicosi, rosacea, altri.
    • Nel marzo 2017, Galderma Laboratories, L.P., produttori del marchio Cetaphil hanno lanciato sette nuovi prodotti per la cura della pelle del viso. Con questo lancio dei prodotti il ​​portafoglio Cetaphil dell'azienda è aumentato. La società ha ora un'ampia gamma di soluzioni specializzate per i pazienti con problemi di pelle, tra cui idratazione e altri.
  • Sulla base della categoria, il mercato è segmentato in generico e marchiato.
    • Nel febbraio 2016, Allergan plc ha ricevuto un'approvazione per il suo prodotto ACZONE (dapsone) Gel, 7,5% dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. Questo prodotto è un nuovo trattamento topico di prescrizione che è utile per il trattamento dell'acne nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Il prodotto ha aiutato il paziente a trattare facilmente l'acne che alla fine ha contribuito ad aumentare le entrate.

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Recenti sviluppi:

  • Nell'aprile 2016, Allergan plc ha acquisito Topokine Therapeutics, Inc. con un pagamento anticipato di 85,8 milioni di USD ed è stato idoneo a ricevere pietre miliari potenziali di sviluppo e commercializzazione fino a 260,0 milioni di USD.
  • Nel febbraio 2019, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. ha concluso un accordo di licenza e distribuzione esclusiva per la formulazione topica di onicomicosi nella Repubblica popolare cinese. Secondo l'accordo Kaken Pharmaceutical Co., Ltd., ha fornito il diritto esclusivo per lo sviluppo e la commercializzazione del Prodotto in RPC e questo ha portato a un'elevata generazione di entrate.
  • Nell'aprile 2019, The Lubrizol Corporation ha lanciato il suo nuovissimo modificatore di reologia 2 in 1 multifunzionale, polimero Carbopol Style 2.0. Il prodotto ha i benefici per la cura della pelle come l'aspetto liscio lucido, le texture uniche e altro. Con questo lancio è aumentato il portafoglio di prodotti dell'azienda che ha comportato una maggiore generazione di entrate.
  • Nell'agosto 2018, Cipla INC. Ha ricevuto l'approvazione finale per la nuova domanda abbreviata di farmaci (ANDA) per Diclofenac Sodium Topical Gel, 1% dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti (US FDA). Per questo motivo l'azienda ha aumentato il proprio portafoglio di prodotti e una forte posizione sul mercato, specialmente nel campo della dermatologia.
  • Nel novembre 2010, 3M ha rilanciato la linea Cavilon Professional Skin Care. Questo prodotto ha aiutato a prevenire danni alla pelle da umidità, attrito e traumi adesivi. Il portafoglio di prodotti dell'azienda è aumentato per quanto riguarda la dermatologia archiviata e quindi le entrate sanitarie.

Opportunità:

BASSA PENETRAZIONE BIOLOGICA:

I biologici sono i farmaci che sono fatti da proteine ​​animali o umane che hanno la capacità di trattare rispettivamente le malattie. Hanno la capacità di trattare il numero di malattie come la psoriasi, l'artrite psoriasica, altri tipi di artrite e malattie infiammatorie intestinali. A causa della bassa attività dei farmaci biologici nel trattamento di eventuali malattie del derma, i farmaci topici stanno superando il mercato a fini terapeutici e quindi la sua domanda è in aumento sul mercato.

AUMENTO DEL CONCORSO CHE GUIDA AD ALTI INVESTIMENTI IN R&S PER INNOVARE NUOVI PRODOTTI:

La malattia della pelle negli ultimi tempi è una delle principali malattie tra le persone per le quali sono disponibili trattamenti. Uno dei trattamenti avanzati è il sistema topico di rilascio del farmaco in cui la pelle svolge un ruolo importante poiché il farmaco viene applicato sulla pelle che ha la capacità di trattare le aree colpite. Numero di aziende ha preso l'iniziativa nel fornire alta qualità di prodotti o farmaci per il trattamento delle malattie della pelle. Ciò comporta il processo di innovazione nella ricerca farmaceutica. L'aumento del numero di malattie richiede un trattamento adeguato per il quale i farmaci topici svolgono attualmente un ruolo importante. Di conseguenza, molte aziende hanno aumentato le proprie strutture di ricerca e sviluppo al fine di fornire i farmaci che saranno ritenuti un fattore importante per guidare il mercato in futuro.

AUMENTO DI FUSIONI E ACQUISIZIONI:

Le industrie farmaceutiche probabilmente subiscono la maggior parte dell'attività di fusione e acquisizione (M&A) rispetto a qualsiasi altra industria che coinvolge il numero di operazioni e la spesa in denaro. Questa attività è necessaria a causa dell'aumento dello sviluppo di un nuovo farmaco nell'industria farmaceutica. Ad esempio, a luglio 2018, Leo Pharma ha acquisito un'unità globale di dermatologia su prescrizione di Bayer AG (Germania) a un prezzo non divulgato. Lo scopo di questa acquisizione era di espandere il loro prodotto nei farmaci per la pelle. Leo Pharma sviluppa ulteriormente l'attività di dermatologia su prescrizione con questa acquisizione. L'aumento delle acquisizioni e delle fusioni aiuta le aziende a rafforzare i propri ricavi insieme a strutture di ricerca e sviluppo e produzione e questo ultimo aiuto nella crescita di un particolare mercato.

MERCATO EMERGENTE:

L'elevata accessibilità per i pazienti sta portando a maggiori investimenti da parte del settore privato. Molte aziende si stanno concentrando sull'intraprendere sviluppi strategici per aumentare la loro presenza nelle economie emergenti. Insieme a questo, l'invecchiamento della popolazione e l'aumento del reddito disponibile contribuiranno alla crescita del mercato. Il mercato di consegna di farmaci topici ha una grande opportunità in quanto questa piattaforma ha nuovi elementi che sono stati incorporati per il trattamento di malattie della pelle e delle mucose. Le condizioni della pelle stanno aumentando in tutto il mondo, che alla fine richiede un trattamento. Aumentare la consapevolezza delle malattie della pelle è anche un fattore che sta aiutando il mercato a crescere in futuro.

sfide:

EFFETTI COLLATERALI:

L'effetto collaterale dei farmaci si verifica nell'uomo a causa dell'uso a lungo termine dei farmaci. Ci sono alcuni effetti collaterali che possono verificarsi nel corpo del paziente dopo aver consumato farmaci topici. Ad esempio, il consumo a lungo termine di corticosteroidi può causare difetti alla nascita nel feto. I farmaci topici possono fornire un trattamento migliore ma a parte questo anche il prodotto ha effetti collaterali. Ciò accade a causa dell'uso eccessivo di trattamenti topici che aumentano il rischio di effetti collaterali sia cutanei che sistemici e quindi ostacolano la crescita del mercato.

RICHIAMO DEL PRODOTTO:

Negli ultimi anni, il numero di richiami di prodotti nel mercato topico della consegna di droghe è aumentato enormemente. Questi richiami di prodotti possono verificarsi a causa di inadempienze come difetti di progettazione o di fabbricazione che possono essere negoziati con la sicurezza, l'efficacia e la purezza del farmaco o dei dispositivi di consegna del farmaco da parte di un'azienda produttrice di farmaci. Ad esempio, a luglio 2016, GlaxoSmithKline (Regno Unito) ha annunciato il richiamo dell'unguento Bactroban e della crema Bactroban a causa della presenza di contaminazione durante la produzione; queste formulazioni sono state usate localmente per le infezioni della pelle. Inoltre, a giugno 2016, il cerotto per emicrania di Teva Phamaceutical chiamato Zecuity è stato ricordato per aver riportato gravi ustioni e potenziali cicatrici permanenti. Il richiamo dei prodotti influisce sui ricavi dell'azienda e, in definitiva, sul mercato particolare.

Nota: se hai esigenze particolari, faccelo sapere e ti offriremo il rapporto come desideri.

Informazioni sulla ricerca di mercato di Data Bridge:

Data Bridge Market Research si è presentata come una società di ricerca e consulenza di mercato non convenzionale e neoterica con un livello di resilienza senza precedenti e approcci integrati. Siamo determinati a scoprire le migliori opportunità di mercato e promuovere informazioni efficienti per far prosperare il tuo business sul mercato. Data Bridge si impegna a fornire soluzioni adeguate alle complesse sfide aziendali e avvia un processo decisionale senza sforzo.

Contatto:

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PRINCETON, N.J. & ALAMEDA, California – (BUSINESS WIRE) – 20 aprile 2020–

Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY) ed Exelixis, Inc. (NASDAQ: EXEL) hanno annunciato oggi che CheckMate -9ER, uno studio chiave di Fase 3 che sta valutando Opdivo® (nivolumab) in combinazione con CABOMETYX ® (cabozantinib) rispetto a sunitinib nel carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico precedentemente non trattato (RCC), ha raggiunto il suo endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione (PFS) all'analisi finale, nonché gli endpoint secondari della sopravvivenza globale (OS) in un pre – analisi intermedia specifica e tasso di risposta obiettiva (ORR).

I profili di sicurezza di Opdivo e CABOMETYX osservati nello studio riflettono i profili di sicurezza noti dei componenti di immunoterapia e inibitori della tirosina chinasi nell'RCC di prima linea.

“I risultati dello studio cardine CheckMate -9ER dimostrano chiaramente che la combinazione di cabozantinib più nivolumab offre un beneficio clinicamente significativo nelle misure di efficacia chiave della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale per i pazienti con carcinoma renale non trattati in precedenza”, ha affermato il dott. Toni Choueiri, Direttore del Lank Center for Genitourinary Oncology presso il Dana-Farber Cancer Institute e Jerome e Nancy Kohlberg Professore di medicina presso la Harvard Medical School. “La valutazione preliminare dei dati mostra che la combinazione di una dose di 40 mg di cabozantinib più nivolumab ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole. Se approvata, questa combinazione può diventare un'importante nuova opzione di prima linea per i pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico. Non vediamo l'ora di presentare risultati dettagliati in un prossimo congresso. ”

“I risultati positivi ottenuti dalla valutazione della prova di fase 3 CheckMate -9ER Opdivo in combinazione con CABOMETYX basarsi sulla nostra comprensione di Opdivo basati su regimi e non vediamo l'ora di lavorare con le autorità sanitarie globali per aiutare a portare questo nuovo regime di combinazione a pazienti precedentemente non trattati, una popolazione che, nonostante i recenti progressi, ha bisogno di ulteriori opzioni terapeutiche che estendano la sopravvivenza “, ha affermato Brian Lamon, Ph .D., Responsabile dello sviluppo, tumori genito-urinari, Bristol Myers Squibb. Vorremmo ringraziare i pazienti che hanno partecipato a questo studio, così come gli investigatori e il personale del sito per la loro perseveranza durante lo svolgimento di questo studio e nel fornire questo importante risultato per i pazienti nel mezzo della pandemia di COVID-19 “.

“Dato il crescente numero di dati che lo dimostrano CABOMETYX potrebbe creare un ambiente tumorale più immuno-permissivo che possa migliorare la risposta agli inibitori del checkpoint immunitario, abbiamo atteso con impazienza i risultati per la combinazione di cabozantinib e nivolumab nel carcinoma a cellule renali non trattato in precedenza “, ha affermato Gisela Schwab, MD, presidente, sviluppo del prodotto e affari medici e ufficiale medico capo, Exelixis. “Siamo lieti che lo studio abbia raggiunto il suo endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione, nonché gli endpoint secondari della sopravvivenza globale e il tasso di risposta obiettiva, dimostrando un consistente beneficio per la combinazione in pazienti con carcinoma a cellule renali non precedentemente trattati. Attendiamo con impazienza la nostra continua collaborazione con Bristol Myers Squibb mentre lavoriamo per la presentazione delle domande di regolamentazione nel prossimo futuro. “

Le aziende prevedono di presentare i risultati dettagliati di CheckMate -9ER per la presentazione in una prossima conferenza medica. Maggiori informazioni su questo studio sono disponibili su ClinicalTrials.gov.

Informazioni su CheckMate -9ER

CheckMate -9ER è uno studio di fase 3 in aperto, randomizzato, multinazionale che valuta pazienti con carcinoma renale avanzato o metastatico non trattato in precedenza. I pazienti sono randomizzati 1: 1 a Opdivo e CABOMETYX o sunitinib. L'endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR). L'analisi di efficacia primaria sta confrontando la combinazione di doppietti rispetto a sunitinib in tutti i pazienti randomizzati. Il processo è sponsorizzato da Bristol Myers Squibb e Ono Pharmaceutical Co e co-finanziato da Exelixis, Ipsen e Takeda Pharmaceutical Company Limited.

Informazioni sul carcinoma a cellule renali

Il carcinoma a cellule renali (RCC) è il tipo più comune di carcinoma renale negli adulti, con oltre 140.000 decessi in tutto il mondo ogni anno. L'RCC è circa il doppio comune negli uomini rispetto alle donne, con i più alti tassi di malattia in Nord America ed Europa. A livello globale, il tasso di sopravvivenza a cinque anni per quelli con diagnosi di carcinoma renale metastatico o avanzato è del 12,1%.

Bristol Myers Squibb: Advancing Cancer Research

A Bristol Myers Squibb, i pazienti sono al centro di tutto ciò che facciamo. L'obiettivo della nostra ricerca sul cancro è aumentare la qualità, la sopravvivenza a lungo termine e rendere possibile la cura. Sfruttiamo la nostra profonda esperienza scientifica, tecnologie all'avanguardia e piattaforme di scoperta per scoprire, sviluppare e fornire nuovi trattamenti per i pazienti.

Basandosi sul nostro lavoro di trasformazione e retaggio in ematologia e immuno-oncologia che ha cambiato le aspettative di sopravvivenza per molti tumori, i nostri ricercatori stanno avanzando una pipeline profonda e diversificata attraverso molteplici modalità. Nel campo della terapia con cellule immunitarie, questo include agenti di registrazione delle cellule T CAR per numerose malattie e una pipeline in fase iniziale in crescita che espande gli obiettivi e le tecnologie di terapia cellulare e genica. Stiamo sviluppando terapie antitumorali dirette ai principali percorsi biologici utilizzando la nostra piattaforma di omeostasi proteica, una capacità di ricerca che è stata la base delle nostre terapie approvate per il mieloma multiplo e diversi composti promettenti nello sviluppo precoce e medio. I nostri scienziati stanno prendendo di mira diverse vie del sistema immunitario per indirizzare le interazioni tra tumori, microambiente e sistema immunitario per espandere ulteriormente i progressi che abbiamo fatto e aiutare più pazienti a rispondere al trattamento. La combinazione di questi approcci è la chiave per offrire nuove opzioni per il trattamento del cancro e affrontare il crescente problema della resistenza all'immunoterapia. Forniamo innovazione internamente e in collaborazione con università, governo, gruppi di difesa e società di biotecnologia, per contribuire a rendere la promessa di medicinali trasformativi una realtà per i pazienti.

Di Opdivo®

Opdivo è un inibitore del checkpoint immunitario programmato per la morte-1 (PD-1) progettato per sfruttare in modo univoco il sistema immunitario del corpo e contribuire a ripristinare la risposta immunitaria antitumorale. Sfruttando il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro, Opdivo è diventata un'opzione di trattamento importante per più tumori.

Opdivo Il principale programma di sviluppo globale si basa sulle competenze scientifiche di Bristol Myers Squibb nel campo dell'immuno-oncologia e comprende una vasta gamma di studi clinici in tutte le fasi, inclusa la fase 3, in una varietà di tipi di tumore. Ad oggi, il Opdivo il programma di sviluppo clinico ha curato oltre 35.000 pazienti. Il Opdivo gli studi hanno contribuito a comprendere meglio il ruolo potenziale dei biomarcatori nella cura dei pazienti, in particolare per quanto riguarda i benefici dei pazienti Opdivo attraverso il continuum dell'espressione PD-L1.

Nel luglio 2014, Opdivo è stato il primo inibitore del checkpoint immunitario PD-1 a ricevere l'approvazione normativa in qualsiasi parte del mondo. Opdivo è attualmente approvato in oltre 65 paesi, tra cui Stati Uniti, Unione Europea, Giappone e Cina. Nell'ottobre 2015, la società Opdivo e Yervoy il regime di combinazione è stata la prima combinazione di Immuno-Oncologia a ricevere l'approvazione normativa per il trattamento del melanoma metastatico ed è attualmente approvata in oltre 50 paesi, tra cui gli Stati Uniti e l'Unione europea.

Informazioni su CABOMETYX ®

Negli Stati Uniti, le compresse di CABOMETYX sono approvate per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato e per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare precedentemente trattati con sorafenib. I tablet CABOMETYX hanno anche ricevuto le approvazioni normative nell'Unione Europea, in Giappone e in altri paesi e regioni in tutto il mondo. Nel 2016, Exelixis ha concesso a Ipsen diritti esclusivi per la commercializzazione e l'ulteriore sviluppo clinico di cabozantinib al di fuori degli Stati Uniti e del Giappone. Nel 2017, Exelixis ha concesso diritti esclusivi a Takeda Pharmaceutical Company Limited per la commercializzazione e l'ulteriore sviluppo clinico di cabozantinib per tutte le indicazioni future in Giappone. Exelixis detiene i diritti esclusivi per lo sviluppo e la commercializzazione di cabozantinib negli Stati Uniti.

INDICAZIONI APPROVATE DALLA FDA USA PER OPDIVO ®

OPDIVO ® (nivolumab) come singolo agente è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.

OPDIVO ® (nivolumab), in combinazione con YERVOY ® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.

OPDIVO ® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) con progressione su o dopo chemioterapia a base di platino. I pazienti con aberrazioni del tumore genomico EGFR o ALK devono presentare una progressione della malattia in terapia approvata dalla FDA per queste aberrazioni prima di ricevere OPDIVO.

OPDIVO ® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico a piccole cellule (SCLC) con progressione dopo chemioterapia a base di platino e almeno un'altra linea di terapia. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo e alla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

OPDIVO ® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato (RCC) che hanno ricevuto una precedente terapia anti-angiogenica.

OPDIVO ® (nivolumab), in combinazione con YERVOY ® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato (RCC) avanzato o a rischio ridotto, precedentemente non trattato.

OPDIVO ® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato o progredito dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe (HSCT) e brentuximab vedotin o dopo 3 o più linee di terapia sistemica che include HSCT autologo . Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta globale. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

OPDIVO ® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose ricorrente o metastatico della testa e del collo (SCCHN) con progressione della malattia durante o dopo la terapia a base di platino.

OPDIVO ® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che hanno progressione della malattia durante o dopo chemioterapia contenente platino o che hanno progressione della malattia entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia contenente platino. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta del tumore e alla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

OPDIVO ® (nivolumab), come singolo agente, è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici (di età pari o superiore a 12 anni) con instabilità microsatellitica elevata (MSI-H) o carcinoma del colon-retto metastatico difettoso (dMMR) che è progredito in seguito al trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo e alla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

OPDIVO ® (nivolumab), in associazione con YERVOY ® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con instabilità microsatellitica elevata (MSI-H) o con difetti di riparazione non corrispondenti (dMMR) metastatico (dMMR) CRC) che è progredito a seguito del trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo e alla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

OPDIVO ® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) che sono stati precedentemente trattati con sorafenib. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta del tumore e alla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

OPDIVO ® (nivolumab) è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma con coinvolgimento di linfonodi o malattia metastatica sottoposti a resezione completa.

IMPORTANTI INFORMAZIONI SULLA SICUREZZA

ATTENZIONE: REAZIONI AVVERSE MEDIE IMMUNITE

YERVOY può provocare reazioni avverse immuno-mediate gravi e fatali. Queste reazioni immuno-mediate possono coinvolgere qualsiasi sistema di organi; tuttavia, le reazioni avverse immunomediate gravi più comuni sono enterocolite, epatite, dermatite (inclusa necrolisi epidermica tossica), neuropatia ed endocrinopatia. La maggior parte di queste reazioni immuno-mediate si è manifestata inizialmente durante il trattamento; tuttavia, una minoranza si è verificata settimane o mesi dopo l'interruzione di YERVOY.

Valutare i pazienti per segni e sintomi di enterocolite, dermatite, neuropatia ed endocrinopatia e valutare le sostanze chimiche cliniche tra cui test di funzionalità epatica (LFT), livello di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e test di funzionalità tiroidea, al basale e prima di ogni dose.

Interrompere permanentemente YERVOY e iniziare la terapia sistemica con corticosteroidi ad alte dosi per gravi reazioni immunomediate.

Polmonite immuno-mediata

OPDIVO può causare polmonite immuno-mediata. Sono stati segnalati casi fatali. Monitorare i pazienti per segni con imaging radiografico e per sintomi di polmonite. Somministrare corticosteroidi per polmonite di grado 2 o più grave. Interrompere permanentemente per il Grado 3 o 4 e sospendere fino alla risoluzione per il Grado 2. Nei pazienti in trattamento con monoterapia OPDIVO si sono verificati casi fatali di polmonite immuno-mediata. La polmonite immunomediata si è verificata nel 3,1% (61/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nel 6% (25/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma a cellule renali trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nel 4,4% (24/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nell'1,7% (2/119) dei pazienti.

In Checkmate 205 e 039, la polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, si è verificata nel 6,0% (16/266) dei pazienti trattati con OPDIVO. La polmonite immunomediata si è verificata nel 4,9% (13/266) dei pazienti trattati con OPDIVO: Grado 3 (n = 1) e Grado 2 (n = 12).

Colite immuno-mediata

OPDIVO può causare colite immuno-mediata. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di colite. Somministrare corticosteroidi per grado 2 (di durata superiore a 5 giorni), 3 o 4 coliti. Sospendere la monoterapia con OPDIVO per il grado 2 o 3 e interrompere definitivamente per il grado 4 o la colite ricorrente al momento del riavvio di OPDIVO. Quando somministrato con YERVOY, sospendere OPDIVO e YERVOY per il grado 2 e interrompere definitivamente per il grado 3 o 4 o colite ricorrente. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, la colite immuno-mediata si è verificata nel 2,9% (58/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, la colite immuno-mediata si è verificata nel 26% (107/407) dei pazienti, inclusi tre casi fatali. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si è verificata una colite immuno-mediata nel 10% (52/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la colite immuno-mediata si è verificata nel 7% (8/119) dei pazienti.

In uno studio di fase 3 separato su YERVOY 3 mg / kg, si è verificata enterocolite immuno-mediata grave, grave, pericolosa per la vita o fatale (diarrea di ≥7 feci al di sopra del basale, febbre, ileo, segni peritoneali; grado 3-5) 7%) pazienti. In tutti i pazienti trattati con YERVOY in quello studio (n = 511), 5 (1%) hanno sviluppato perforazione intestinale, 4 (0,8%) sono deceduti a causa di complicanze e 26 (5%) sono stati ricoverati in ospedale per grave enterocolite.

È stata segnalata infezione / riattivazione del citomegalovirus (CMV) in pazienti con colite immuno-mediata refrattaria ai corticosteroidi. In caso di colite da corticosteroidi refrattari, considerare la ripetizione del workup infettivo per escludere eziologie alternative. L'aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo alla terapia con corticosteroidi, o la sostituzione della terapia con corticosteroidi, deve essere presa in considerazione nella colite immuno-mediata refrattaria ai corticosteroidi se si escludono altre cause.

Epatite immuno-mediata

OPDIVO può causare epatite immuno-mediata. Monitorare i pazienti per esami del fegato anormali prima e periodicamente durante il trattamento. Somministrare corticosteroidi per aumenti delle transaminasi di grado 2 o superiori. Per i pazienti senza HCC, trattenere OPDIVO per il grado 2 e interrompere definitivamente OPDIVO per il grado 3 o 4. Per i pazienti con HCC, trattenere OPDIVO e somministrare corticosteroidi se l'AST / ALT rientra nei limiti normali al basale e aumenta fino a> 3 e fino a 5 volte il limite superiore del normale (ULN), se AST / ALT è> 1 e fino a 3 volte ULN al basale e aumenta a> 5 e fino a 10 volte ULN, e se AST / ALT è> 3 e fino a 5 volte ULN al basale e aumenta a> 8 e fino a 10 volte l'ULN. Interrompere definitivamente OPDIVO e somministrare corticosteroidi se AST o ALT aumentano a> 10 volte l'ULN o la bilirubina totale aumenta> 3 volte l'ULN. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, l'epatite immuno-mediata si è verificata nell'1,8% (35/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nel 13% (51/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nel 7% (38/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nell'8% (10/119) dei pazienti.

In Checkmate 040, l'epatite immuno-mediata che richiede corticosteroidi sistemici si è verificata nel 5% (8/154) dei pazienti trattati con OPDIVO.

In uno studio di fase 3 separato su YERVOY 3 mg / kg, si è verificata un'epatotossicità grave, pericolosa per la vita o fatale (aumenti di AST o ALT> 5 volte l'ULN o aumenti di bilirubina totale> 3 volte l'ULN; grado 3-5) in 8 (2 %) pazienti , con insufficienza epatica fatale nello 0,2% e ricovero in ospedale nello 0,4%.

Neuropatie immuno-mediate

In uno studio di fase 3 separato su YERVOY 3 mg / kg, sono stati riportati 1 caso di sindrome di Guillain-Barré fatale e 1 caso di neuropatia motoria periferica grave (grado 3).

Endocrinopatie immuno-mediate

OPDIVO può causare ipofisite immuno-mediata, insufficienza surrenalica immuno-mediata, disturbi autoimmuni della tiroide e diabete mellito di tipo 1. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di ipofisite, segni e sintomi di insufficienza surrenalica, funzionalità tiroidea prima e periodicamente durante il trattamento e iperglicemia. Somministrare la sostituzione ormonale come indicato clinicamente e corticosteroidi per ipofisite di grado 2 o superiore. Trattenere per Grado 2 o 3 e interrompere definitivamente per ipofisite di Grado 4. Somministrare corticosteroidi per insufficienza surrenalica di grado 3 o 4. Trattenere per il grado 2 e interrompere definitivamente per l'insufficienza surrenalica di grado 3 o 4. Somministrare la terapia ormonale sostitutiva per l'ipotiroidismo. Avviare la gestione medica per il controllo dell'ipertiroidismo. Sospendere OPDIVO per Grado 3 e interrompere definitivamente per iperglicemia di Grado 4.

Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, l'ipofisite si è verificata nello 0,6% (12/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, si è verificata ipofisite nel 9% (36/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si è verificata ipofisite nel 4,6% (25/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si è verificata ipofisite immuno-mediata nel 3,4% (4/119) dei pazienti. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, l'insufficienza surrenalica si è verificata nell'1% (20/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 5% (21/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 7% (41/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 5,9% (7/119) dei pazienti. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 9% (171/1994) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nel 2,7% (54/1994) dei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 22% (89/407) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nell'8% (34/407) dei pazienti che hanno ricevuto questa dose di OPDIVO con YERVOY. Nei pazienti con CCR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si sono verificati ipotiroidismo o tiroidite con conseguente ipotiroidismo nel 22% (119/547) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nel 12% (66/547) dei pazienti che hanno ricevuto questa dose di OPDIVO con YERVOY. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, ipotiroidismo o tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 15% (18/119) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nel 12% (14/119) dei pazienti. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, il diabete si è verificato nello 0,9% (17/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, il diabete si è verificato nell'1,5% (6/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, il diabete si è verificato nel 2,7% (15/547) dei pazienti.

In uno studio di fase 3 separato su YERVOY 3 mg / kg, endocrinopatie immuno-mediate gravi o potenzialmente letali (che richiedono ospedalizzazione, intervento medico urgente o interferenze con le attività della vita quotidiana; Grado 3-4) si sono verificate in 9 (1,8%) pazienti. Tutti e 9 i pazienti presentavano ipopituitarismo e alcuni avevano endocrinopatie concomitanti aggiuntive come insufficienza surrenalica, ipogonadismo e ipotiroidismo. Sei dei 9 pazienti sono stati ricoverati in ospedale per gravi endocrinopatie.

Nefrite immuno-mediata e disfunzione renale

OPDIVO può causare nefrite immuno-mediata. Monitorare i pazienti per aumento della creatinina sierica prima e periodicamente durante il trattamento. Somministrare corticosteroidi per aumento della creatinina sierica di grado 2-4. Sospendere OPDIVO per Grado 2 o 3 e interrompere definitivamente per aumento della creatinina sierica di Grado 4. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nell'1,2% (23/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, la nefrite immuno-mediata e la disfunzione renale si sono verificate nel 2,2% (9/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nel 4,6% (25/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nell'1,7% (2/119) dei pazienti.

Dermatite e reazioni avverse cutanee immuno-mediate

OPDIVO può causare eruzione cutanea immuno-mediata, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), alcuni casi con esito fatale. Somministrare corticosteroidi per eruzioni cutanee di grado 3 o 4. Trattenere per il grado 3 e interrompere definitivamente per l'eruzione di grado 4. Per sintomi o segni di SJS o TEN, sospendere OPDIVO e rivolgersi al paziente per cure specialistiche per la valutazione e il trattamento; se confermato, interrompere definitivamente. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, nel 9% (171/1994) dei pazienti si è verificata un'eruzione immunomediata. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, si è verificata un'eruzione immunomediata nel 22,6% (92/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si è verificata un'eruzione immunomediata nel 16% (90/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si è verificata un'eruzione cutanea immuno-mediata nel 14% (17/119) dei pazienti.

In uno studio di fase 3 separato su YERVOY 3 mg / kg, dermatite immunomediata grave, pericolosa per la vita o fatale (ad es. Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o eruzione cutanea complicata da ulcerazione cutanea a tutto spessore o necrotica, bollosa o manifestazioni emorragiche; Grado 3-5) si sono verificati in 13 (2,5%) pazienti. 1 paziente (0,2%) è deceduto a causa di necrolisi epidermica tossica. 1 paziente aggiuntivo ha richiesto il ricovero per dermatite grave.

Encefalite immuno-mediata

OPDIVO può causare encefalite immuno-mediata. La valutazione dei pazienti con sintomi neurologici può includere, ma non solo, la consultazione con un neurologo, una risonanza magnetica cerebrale e una puntura lombare. Sospendere OPDIVO in pazienti con segni o sintomi neurologici di nuova insorgenza da moderati a gravi e valutare di escludere altre cause. Se si escludono altre eziologie, somministrare corticosteroidi e interrompere definitivamente OPDIVO per l'encefalite immuno-mediata. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, l'encefalite si è verificata nello 0,2% (3/1994) dei pazienti. L'encefalite limbica fatale si è verificata in un paziente dopo 7,2 mesi di esposizione nonostante l'interruzione di OPDIVO e la somministrazione di corticosteroidi. L'encefalite si è verificata in un paziente in trattamento con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg (0,2%) dopo 1,7 mesi di esposizione. L'encefalite si è verificata in un paziente con RCC in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg (0,2%) dopo circa 4 mesi di esposizione. L'encefalite si è verificata in un paziente mCRC MSI-H / dMMR (0,8%) in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg dopo 15 giorni di esposizione.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

In base alla gravità della reazione avversa, interrompere definitivamente o sospendere OPDIVO, somministrare corticosteroidi ad alte dosi e, se appropriato, iniziare la terapia ormonale sostitutiva. Attraverso studi clinici con OPDIVO in monoterapia o in combinazione con YERVOY, le seguenti reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative, alcune con esito fatale, si sono verificate in <1,0% dei pazienti trattati con OPDIVO: miocardite, rabdomiolisi, miosite, uveite, irite, pancreatite, e abducens paresi nervosa, demielinizzazione, polimialgia reumatica, neuropatia autoimmune, sindrome di Guillain-Barré, ipopituitarismo, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, gastrite, duodenite, sarcoidosi, necrotizzazione istiocitica e linfadenite, linfadenite cronica, disfunzione motoria, disfunzione motoria, disfunzione, carenza sindrome miastenica.

Se l'uveite si verifica in combinazione con altre reazioni avverse immuno-mediate, prendere in considerazione una sindrome simile a Vogt-Koyanagi-Harada, che è stata osservata in pazienti in trattamento con OPDIVO e potrebbe richiedere un trattamento con steroidi sistemici per ridurre il rischio di perdita permanente della vista.

Reazioni all'infusione

OPDIVO può causare gravi reazioni all'infusione, che sono state riportate in <1,0% dei pazienti negli studi clinici. Interrompere OPDIVO in pazienti con reazioni all'infusione di grado 3 o 4. Interrompere o rallentare la velocità di infusione nei pazienti con Grado 1 o 2. Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia come infusione di 60 minuti, nel 6,4% (127/1994) dei pazienti si sono verificate reazioni correlate all'infusione. In uno studio separato in cui i pazienti hanno ricevuto OPDIVO in monoterapia come infusione di 60 minuti o infusione di 30 minuti, si sono verificate reazioni correlate all'infusione rispettivamente nel 2,2% (8/368) e nel 2,7% (10/369) dei pazienti. Inoltre, lo 0,5% (2/368) e l'1,4% (5/369) dei pazienti, rispettivamente, hanno manifestato reazioni avverse entro 48 ore dall'infusione che hanno portato a un ritardo nella dose, all'interruzione permanente o alla sospensione di OPDIVO. Nei pazienti in trattamento con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg ogni 3 settimane, si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 2,5% (10/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 5,1% (28/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 4,2% (5/119) dei pazienti.

Complicanze del trapianto di cellule staminali ematopoietiche alogene

Complicazioni fatali e altre gravi possono verificarsi in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima o dopo il trattamento con un anticorpo bloccante il recettore PD-1. Le complicanze correlate al trapianto comprendono la malattia da trapianto iperacuta contro l'ospite (GVHD), la GVHD acuta, la GVHD cronica, la malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo condizionamento a intensità ridotta e la sindrome febbrile che richiede steroidi (senza una causa infettiva identificata). Queste complicazioni possono verificarsi nonostante la terapia tra blocco PD-1 e HSCT allogenico.

Seguire attentamente i pazienti per l'evidenza di complicanze correlate al trapianto e intervenire prontamente. Considerare i benefici rispetto ai rischi del trattamento con un anticorpo bloccante il recettore PD-1 prima o dopo un HSCT allogenico.

Tossicità embrio-fetale

Sulla base dei loro meccanismi d'azione, OPDIVO e YERVOY possono causare danni al feto quando somministrati a donne in gravidanza. Consiglia alle donne in gravidanza il potenziale rischio per un feto. Consigliare alle donne in età fertile di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con un regime contenente OPDIVO o YERVOY e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di OPDIVO.

Aumento della mortalità nei pazienti con mieloma multiplo quando OPDIVO viene aggiunto a un analogo talidomide e desametasone

Negli studi clinici su pazienti con mieloma multiplo, l'aggiunta di OPDIVO a un analogo talidomidico più desametasone ha determinato un aumento della mortalità. Il trattamento di pazienti con mieloma multiplo con un anticorpo bloccante PD-1 o PD-L1 in combinazione con un analogo talidomidico più desametasone non è raccomandato al di fuori degli studi clinici controllati.

lattazione

Non è noto se OPDIVO o YERVOY siano presenti nel latte materno. Poiché molti farmaci, compresi gli anticorpi, vengono escreti nel latte materno e a causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi nei lattanti da un regime contenente OPDIVO, si consiglia alle donne di interrompere l'allattamento durante il trattamento. Consigliare alle donne di interrompere l'allattamento durante il trattamento con YERVOY e per 3 mesi dopo la dose finale.

Reazioni avverse gravi

In Checkmate 037, si sono verificate gravi reazioni avverse nel 41% dei pazienti trattati con OPDIVO (n = 268). Le reazioni avverse di grado 3 e 4 si sono verificate nel 42% dei pazienti in trattamento con OPDIVO. The most frequent Grade 3 and 4 adverse drug reactions reported in 2% to <5% of patients receiving OPDIVO were abdominal pain, hyponatremia, increased aspartate aminotransferase, and increased lipase. In Checkmate 066, serious adverse reactions occurred in 36% of patients receiving OPDIVO (n=206). Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 41% of patients receiving OPDIVO. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were gamma-glutamyltransferase increase (3.9%) and diarrhea (3.4%). In Checkmate 067, serious adverse reactions (74% and 44%), adverse reactions leading to permanent discontinuation (47% and 18%) or to dosing delays (58% and 36%), and Grade 3 or 4 adverse reactions (72% and 51%) all occurred more frequently in the OPDIVO plus YERVOY arm (n=313) relative to the OPDIVO arm (n=313). The most frequent (≥10%) serious adverse reactions in the OPDIVO plus YERVOY arm and the OPDIVO arm, respectively, were diarrhea (13% and 2.2%), colitis (10% and 1.9%), and pyrexia (10% and 1.0%). In Checkmate 017 and 057, serious adverse reactions occurred in 46% of patients receiving OPDIVO (n=418). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, pulmonary embolism, dyspnea, pyrexia, pleural effusion, pneumonitis, and respiratory failure. In Checkmate 032, serious adverse reactions occurred in 45% of patients receiving OPDIVO (n=245). The most frequent serious adverse reactions reported in at least 2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, dyspnea, pneumonitis, pleural effusions, and dehydration. In Checkmate 025, serious adverse reactions occurred in 47% of patients receiving OPDIVO (n=406). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were acute kidney injury, pleural effusion, pneumonia, diarrhea, and hypercalcemia. In Checkmate 214, serious adverse reactions occurred in 59% of patients receiving OPDIVO plus YERVOY and in 43% of patients receiving sunitinib. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were diarrhea, pyrexia, pneumonia, pneumonitis, hypophysitis, acute kidney injury, dyspnea, adrenal insufficiency, and colitis; in patients treated with sunitinib, they were pneumonia, pleural effusion, and dyspnea. In Checkmate 205 and 039, adverse reactions leading to discontinuation occurred in 7% and dose delays due to adverse reactions occurred in 34% of patients (n=266). Serious adverse reactions occurred in 26% of patients. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥1% of patients were pneumonia, infusion-related reaction, pyrexia, colitis or diarrhea, pleural effusion, pneumonitis, and rash. Eleven patients died from causes other than disease progression: 3 from adverse reactions within 30 days of the last OPDIVO dose, 2 from infection 8 to 9 months after completing OPDIVO, and 6 from complications of allogeneic HSCT. In Checkmate 141, serious adverse reactions occurred in 49% of patients receiving OPDIVO (n=236). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, dyspnea, respiratory failure, respiratory tract infection, and sepsis. In Checkmate 275, serious adverse reactions occurred in 54% of patients receiving OPDIVO (n=270). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were urinary tract infection, sepsis, diarrhea, small intestine obstruction, and general physical health deterioration. In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO with YERVOY, serious adverse reactions occurred in 47% of patients. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were colitis/diarrhea, hepatic events, abdominal pain, acute kidney injury, pyrexia, and dehydration. In Checkmate 040, serious adverse reactions occurred in 49% of patients (n=154). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were pyrexia, ascites, back pain, general physical health deterioration, abdominal pain, and pneumonia. In Checkmate 238, Grade 3 or 4 adverse reactions occurred in 25% of OPDIVO-treated patients (n=452). The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in ≥2% of OPDIVO-treated patients were diarrhea and increased lipase and amylase. Serious adverse reactions occurred in 18% of OPDIVO-treated patients.

Common Adverse Reactions

In Checkmate 037, the most common adverse reaction (≥20%) reported with OPDIVO (n=268) was rash (21%). In Checkmate 066, the most common adverse reactions (≥20%) reported with OPDIVO (n=206) vs dacarbazine (n=205) were fatigue (49% vs 39%), musculoskeletal pain (32% vs 25%), rash (28% vs 12%), and pruritus (23% vs 12%). In Checkmate 067, the most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO plus YERVOY arm (n=313) were fatigue (62%), diarrhea (54%), rash (53%), nausea (44%), pyrexia (40%), pruritus (39%), musculoskeletal pain (32%), vomiting (31%), decreased appetite (29%), cough (27%), headache (26%), dyspnea (24%), upper respiratory tract infection (23%), arthralgia (21%), and increased transaminases (25%). In Checkmate 067, the most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO arm (n=313) were fatigue (59%), rash (40%), musculoskeletal pain (42%), diarrhea (36%), nausea (30%), cough (28%), pruritus (27%), upper respiratory tract infection (22%), decreased appetite (22%), headache (22%), constipation (21%), arthralgia (21%), and vomiting (20%). In Checkmate 017 and 057, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=418) were fatigue, musculoskeletal pain, cough, dyspnea, and decreased appetite. In Checkmate 032, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=245) were fatigue (45%), decreased appetite (27%), musculoskeletal pain (25%), dyspnea (22%), nausea (22%), diarrhea (21%), constipation (20%), and cough (20%). In Checkmate 025, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=406) vs everolimus (n=397) were fatigue (56% vs 57%), cough (34% vs 38%), nausea (28% vs 29%), rash (28% vs 36%), dyspnea (27% vs 31%), diarrhea (25% vs 32%), constipation (23% vs 18%), decreased appetite (23% vs 30%), back pain (21% vs 16%), and arthralgia (20% vs 14%). In Checkmate 214, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients treated with OPDIVO plus YERVOY (n=547) vs sunitinib (n=535) were fatigue (58% vs 69%), rash (39% vs 25%), diarrhea (38% vs 58%), musculoskeletal pain (37% vs 40%), pruritus (33% vs 11%), nausea (30% vs 43%), cough (28% vs 25%), pyrexia (25% vs 17%), arthralgia (23% vs 16%), decreased appetite (21% vs 29%), dyspnea (20% vs 21%), and vomiting (20% vs 28%). In Checkmate 205 and 039, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=266) were upper respiratory tract infection (44%), fatigue (39%), cough (36%), diarrhea (33%), pyrexia (29%), musculoskeletal pain (26%), rash (24%), nausea (20%) and pruritus (20%). In Checkmate 141, the most common adverse reactions (≥10%) in patients receiving OPDIVO (n=236) were cough and dyspnea at a higher incidence than investigator’s choice. In Checkmate 275, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=270) were fatigue (46%), musculoskeletal pain (30%), nausea (22%), and decreased appetite (22%). In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO as a single agent, the most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (54%), diarrhea (43%), abdominal pain (34%), nausea (34%), vomiting (28%), musculoskeletal pain (28%), cough (26%), pyrexia (24%), rash (23%), constipation (20%), and upper respiratory tract infection (20%). In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO with YERVOY, the most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (49%), diarrhea (45%), pyrexia (36%), musculoskeletal pain (36%), abdominal pain (30%), pruritus (28%), nausea (26%), rash (25%), decreased appetite (20%), and vomiting (20%). In Checkmate 040, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=154) were fatigue (38%), musculoskeletal pain (36%), abdominal pain (34%), pruritus (27%), diarrhea (27%), rash (26%), cough (23%), and decreased appetite (22%). In Checkmate 238, the most common adverse reactions (≥20%) reported in OPDIVO-treated patients (n=452) vs ipilimumab-treated patients (n=453) were fatigue (57% vs 55%), diarrhea (37% vs 55%), rash (35% vs 47%), musculoskeletal pain (32% vs 27%), pruritus (28% vs 37%), headache (23% vs 31%), nausea (23% vs 28%), upper respiratory infection (22% vs 15%), and abdominal pain (21% vs 23%). The most common immune-mediated adverse reactions were rash (16%), diarrhea/colitis (6%), and hepatitis (3%).

In a separate Phase 3 study of YERVOY 3 mg/kg, the most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 3 mg/kg were fatigue (41%), diarrhea (32%), pruritus (31%), rash (29%), and colitis (8%).

Recommended Dose Modifications

Interrupt or slow the rate of infusion in patients with mild or moderate infusion reactions. Discontinue in patients with severe or life-threatening infusion reactions.

Endocrine: Withhold YERVOY for symptomatic endocrinopathy. Resume YERVOY in patients with complete or partial resolution of adverse reactions (Grade 0-1) and who are receiving <7.5 mg prednisone or equivalent per day. Permanently discontinue YERVOY for symptomatic reactions lasting 6 weeks or longer or an inability to reduce corticosteroid dose to 7.5 mg prednisone or equivalent per day.

Ophthalmologic: Permanently discontinue YERVOY for Grade 2-4 reactions not improving to Grade 1 within 2 weeks while receiving topical therapy or requiring systemic treatment.

All Other Organ Systems: Withhold YERVOY for Grade 2 adverse reactions. Resume YERVOY in patients with complete or partial resolution of adverse reactions (Grade 0-1) and who are receiving <7.5 mg prednisone or equivalent per day. Permanently discontinue YERVOY for Grade 2 reactions lasting 6 weeks or longer, an inability to reduce corticosteroid dose to 7.5 mg prednisone or equivalent per day, and Grade 3 or 4 adverse reactions.

Immune-Mediated Enterocolitis

Immune-mediated enterocolitis, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor patients for signs and symptoms of enterocolitis (such as diarrhea, abdominal pain, mucus or blood in stool, with or without fever) and of bowel perforation (such as peritoneal signs and ileus). In symptomatic patients, rule out infectious etiologies and consider endoscopic evaluation for persistent or severe symptoms. Withhold YERVOY for moderate enterocolitis; administer anti-diarrheal treatment and, if persistent for >1 week, initiate systemic corticosteroids (0.5 mg/kg/day prednisone or equivalent). Permanently discontinue YERVOY in patients with severe enterocolitis and initiate systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent). Upon improvement to ≤Grade 1, initiate corticosteroid taper and continue over at least 1 month. In clinical trials, rapid corticosteroid tapering resulted in recurrence or worsening symptoms of enterocolitis in some patients. Consider adding anti-TNF or other immunosuppressant agents for management of immune-mediated enterocolitis unresponsive to systemic corticosteroids within 3-5 days or recurring after symptom improvement, if other causes are excluded. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe, life-threatening, or fatal (diarrhea of ≥7 stools above baseline, fever, ileus, peritoneal signs; Grade 3-5) immune-mediated enterocolitis occurred in 34 YERVOY-treated patients (7%) and moderate (diarrhea with up to 6 stools above baseline, abdominal pain, mucus or blood in stool; Grade 2) enterocolitis occurred in 28 YERVOY-treated patients (5%). Across all YERVOY-treated patients (n=511), 5 (1%) developed intestinal perforation, 4 (0.8%) died as a result of complications, and 26 (5%) were hospitalized for severe enterocolitis. Infliximab was administered to 5 (8%) of the 62 patients with moderate, severe, or life-threatening immune-mediated enterocolitis following inadequate response to corticosteroids. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-5 immune-mediated enterocolitis occurred in 76 patients (16%) and Grade 2 enterocolitis occurred in 68 patients (14%). Seven (1.5%) developed intestinal perforation and 3 patients (0.6%) died as a result of complications.

Cytomegalovirus (CMV) infection/reactivation has been reported in patients with corticosteroid-refractory immune-mediated colitis. In cases of corticosteroid-refractory colitis, consider repeating infectious workup to exclude alternative etiologies. Addition of an alternative immunosuppressive agent to the corticosteroid therapy, or replacement of the corticosteroid therapy, should be considered in corticosteroid-refractory immune-mediated colitis if other causes are excluded.

Immune-Mediated Hepatitis

Immune-mediated hepatitis, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor LFTs (hepatic transaminase and bilirubin levels) and assess patients for signs and symptoms of hepatotoxicity before each dose of YERVOY. In patients with hepatotoxicity, rule out infectious or malignant causes and increase frequency of LFT monitoring until resolution. Withhold YERVOY in patients with Grade 2 hepatotoxicity. Permanently discontinue YERVOY in patients with Grade 3-4 hepatotoxicity and administer systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent). When LFTs show sustained improvement or return to baseline, initiate corticosteroid tapering and continue over 1 month. Across the clinical development program for YERVOY, mycophenolate treatment has been administered in patients with persistent severe hepatitis despite high-dose corticosteroids. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe, life-threatening, or fatal hepatotoxicity (AST or ALT elevations >5× the ULN or total bilirubin elevations >3× the ULN; Grade 3-5) occurred in 8 YERVOY-treated patients (2%), with fatal hepatic failure in 0.2% and hospitalization in 0.4%. An additional 13 patients (2.5%) experienced moderate hepatotoxicity manifested by LFT abnormalities (AST or ALT elevations >2.5× but ≤5× the ULN or total bilirubin elevation >1.5× but ≤3× the ULN; Grade 2). In a dose-finding trial, Grade 3 increases in transaminases with or without concomitant increases in total bilirubin occurred in 6 of 10 patients who received concurrent YERVOY (3 mg/kg) and vemurafenib (960 mg BID or 720 mg BID). In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-4 immune-mediated hepatitis occurred in 51 patients (11%) and moderate Grade 2 immune-mediated hepatitis occurred in 22 patients (5%). Liver biopsy performed in 6 patients with Grade 3-4 hepatitis showed evidence of toxic or autoimmune hepatitis.

Immune-Mediated Dermatitis

Immune-mediated dermatitis, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor patients for signs and symptoms of dermatitis such as rash and pruritus. Unless an alternate etiology has been identified, signs or symptoms of dermatitis should be considered immune-mediated. Treat mild to moderate dermatitis (e.g., localized rash and pruritus) symptomatically; administer topical or systemic corticosteroids if there is no improvement within 1 week. Withhold YERVOY in patients with moderate to severe signs and symptoms. Permanently discontinue YERVOY in patients with severe, life-threatening, or fatal immune-mediated dermatitis (Grade 3-5). Administer systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent). When dermatitis is controlled, corticosteroid tapering should occur over a period of at least 1 month. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe, life-threatening, or fatal immune-mediated dermatitis (e.g., Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, or rash complicated by full thickness dermal ulceration, or necrotic, bullous, or hemorrhagic manifestations; Grade 3-5) occurred in 13 YERVOY-treated patients (2.5%); 1 patient (0.2%) died as a result of toxic epidermal necrolysis and 1 additional patient required hospitalization for severe dermatitis. There were 63 patients (12%) with moderate (Grade 2) dermatitis. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-4 immune-mediated dermatitis occurred in 19 patients (4%). There were 99 patients (21%) with moderate Grade 2 dermatitis.

Immune-Mediated Neuropathies

Immune-mediated neuropathies, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor for symptoms of motor or sensory neuropathy such as unilateral or bilateral weakness, sensory alterations, or paresthesia. Withhold YERVOY in patients with moderate neuropathy (not interfering with daily activities). Permanently discontinue YERVOY in patients with severe neuropathy (interfering with daily activities), such as Guillain-Barré-like syndromes. Institute medical intervention as appropriate for management for severe neuropathy. Consider initiation of systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent) for severe neuropathies. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, 1 case of fatal Guillain-Barré syndrome and 1 case of severe (Grade 3) peripheral motor neuropathy were reported. Across the clinical development program of YERVOY, myasthenia gravis and additional cases of Guillain-Barré syndrome have been reported. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-5 immune-mediated neuropathy occurred in 8 patients (2%); the sole fatality was due to complications of Guillain-Barré syndrome. Moderate Grade 2 immune-mediated neuropathy occurred in 1 patient (0.2%).

Immune-Mediated Endocrinopathies

Immune-mediated endocrinopathies, including life-threatening cases, can occur with YERVOY. Monitor patients for clinical signs and symptoms of hypophysitis, adrenal insufficiency (including adrenal crisis), and hyper- or hypothyroidism. Patients may present with fatigue, headache, mental status changes, abdominal pain, unusual bowel habits, and hypotension, or nonspecific symptoms which may resemble other causes such as brain metastasis or underlying disease. Unless an alternate etiology has been identified, signs or symptoms should be considered immune-mediated. Monitor clinical chemistries, adrenocorticotropic hormone (ACTH) level, and thyroid function tests at the start of treatment, before each dose, and as clinically indicated based on symptoms. In a limited number of patients, hypophysitis was diagnosed by imaging studies through enlargement of the pituitary gland. Withhold YERVOY in symptomatic patients and consider referral to an endocrinologist. Initiate systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent) and initiate appropriate hormone replacement therapy. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe to life-threatening immune-mediated endocrinopathies (requiring hospitalization, urgent medical intervention, or interfering with activities of daily living; Grade 3-4) occurred in 9 YERVOY-treated patients (1.8%). All 9 patients had hypopituitarism, and some had additional concomitant endocrinopathies such as adrenal insufficiency, hypogonadism, and hypothyroidism. Six of the 9 patients were hospitalized for severe endocrinopathies. Moderate endocrinopathy (requiring hormone replacement or medical intervention; Grade 2) occurred in 12 patients (2.3%) and consisted of hypothyroidism, adrenal insufficiency, hypopituitarism, and 1 case each of hyperthyroidism and Cushing's syndrome. The median time to onset of moderate to severe immune-mediated endocrinopathy was 2.5 months and ranged up to 4.4 months after the initiation of YERVOY. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-4 immune-mediated endocrinopathies occurred in 39 patients (8%) and Grade 2 immune-mediated endocrinopathies occurred in 93 patients (20%). Of the 39 patients with Grade 3-4 immune-mediated endocrinopathies, 35 patients had hypopituitarism (associated with 1 or more secondary endocrinopathies, e.g., adrenal insufficiency, hypogonadism, and hypothyroidism), 3 patients had hyperthyroidism, and 1 had primary hypothyroidism. The median time to onset of Grade 3-4 immune-mediated endocrinopathy was 2.2 months (range: 2 days-8 months). Twenty-seven (69.2%) of the 39 patients were hospitalized for immune-mediated endocrinopathies. Of the 93 patients with Grade 2 immune-mediated endocrinopathy, 74 had primary hypopituitarism (associated with 1 or more secondary endocrinopathy, e.g., adrenal insufficiency, hypogonadism, and hypothyroidism), 9 had primary hypothyroidism, 3 had hyperthyroidism, 3 had thyroiditis with hypo- or hyperthyroidism, 2 had hypogonadism, 1 had both hyperthyroidism and hypopituitarism, and 1 subject developed Graves’ ophthalmopathy. The median time to onset of Grade 2 immune-mediated endocrinopathy was 2.1 months (range: 9 days-19.3 months).

Other Immune-Mediated Adverse Reactions

Permanently discontinue YERVOY for clinically significant or severe immune-mediated adverse reactions. Initiate systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent) for severe immune-mediated adverse reactions. Monitor patients for signs or symptoms of ocular toxicity, which may include blurred vision and reduced visual acuity. Immune-mediated ocular toxicity may be associated with retinal detachment or permanent vision loss. Administer corticosteroid eye drops for uveitis, iritis, or episcleritis. Permanently discontinue YERVOY for immune-mediated ocular disease unresponsive to local immunosuppressive therapy. If uveitis occurs in combination with other immune-mediated adverse reactions, consider a Vogt-Koyanagi-Harada-like syndrome, which has been observed in patients receiving YERVOY and may require treatment with systemic steroids to reduce the risk of permanent vision loss. Fatal or serious graft-versus-host disease (GVHD) can occur in patients who receive a CTLA-4 receptor blocking antibody either before or after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Follow patients closely for evidence of GVHD and intervene promptly. Consider the benefit versus risks of treatment with a CTLA-4 receptor blocking antibody after allogeneic HSCT. In MDX010-20, the following clinically significant immune-mediated adverse reactions were seen in <1% of YERVOY-treated patients: cytopenias, nephritis, pneumonitis, meningitis, pericarditis, uveitis, and iritis. In CA184-029, the following clinically significant immune-mediated adverse reactions were seen in <1% of YERVOY-treated patients unless specified: cytopenias, eosinophilia (2.1%), pancreatitis (1.3%), meningitis, pneumonitis, sarcoidosis, pericarditis, uveitis, and fatal myocarditis. Across 21 dose-ranging trials administering YERVOY at doses of 0.1 to 20 mg/kg (n=2478), the following likely immune-mediated adverse reactions were also reported with <1% incidence unless specified: angiopathy, temporal arteritis, vasculitis, polymyalgia rheumatica, conjunctivitis, blepharitis, episcleritis, scleritis, iritis, leukocytoclastic vasculitis, erythema multiforme, psoriasis, arthritis, autoimmune thyroiditis, neurosensory hypoacusis, autoimmune central neuropathy (encephalitis), myositis, polymyositis, ocular myositis, cytopenias (2.5%), and nephritis.

Embryo-Fetal Toxicity

Based on its mechanism of action, YERVOY can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. The effects of YERVOY are likely to be greater during the second and third trimesters of pregnancy. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with YERVOY and for 3 months after the last dose.

Lactation

It is not known whether YERVOY is secreted in human milk. Advise women not to breastfeed during treatment with YERVOY and for 3 months after the last dose.

Common Adverse Reactions

The most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 3 mg/kg were fatigue (41%), diarrhea (32%), pruritus (31%), rash (29%), and colitis (8%). The most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 10 mg/kg were rash (50%), diarrhea (49%), fatigue (46%), pruritus (45%), headache (33%), weight loss (32%), nausea (25%), pyrexia (18%), colitis (16%), decreased appetite (14%), vomiting (13%), and insomnia (10%).

Please see U.S. Full Prescribing Information for OPDIVO and YERVOY, including Boxed WARNING regarding immune-mediated adverse reactions for YERVOY.

Checkmate Trials and Patient Populations

Checkmate 037 –previously treated metastatic melanoma; Checkmate 066 –previously untreated metastatic melanoma; Checkmate 067 –previously untreated metastatic melanoma, as a single agent or in combination with YERVOY; Checkmate 017 –second-line treatment of metastatic squamous non-small cell lung cancer; Checkmate 057 –second-line treatment of metastatic non-squamous non-small cell lung cancer; Checkmate 032 –small cell lung cancer; Checkmate 025 –previously treated renal cell carcinoma; Checkmate 214 –previously untreated renal cell carcinoma, in combination with YERVOY; Checkmate 205/039 –classical Hodgkin lymphoma; Checkmate 141 –recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck; Checkmate 275 –urothelial carcinoma; Checkmate 142 –MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer, as a single agent or in combination with YERVOY; Checkmate 040 –hepatocellular carcinoma; Checkmate 238 –adjuvant treatment of melanoma.

CABOMETYX ® Important Safety Information

Warnings and Precautions

Hemorrhage: Severe and fatal hemorrhages occurred with CABOMETYX. The incidence of Grade 3 to 5 hemorrhagic events was 5% in CABOMETYX patients in RCC and HCC studies. Discontinue CABOMETYX for Grade 3 or 4 hemorrhage. Do not administer CABOMETYX to patients who have a recent history of hemorrhage, including hemoptysis, hematemesis, or melena.

Perforations and Fistulas: Gastrointestinal (GI) perforations, including fatal cases, occurred in 1% of CABOMETYX patients. Fistulas, including fatal cases, occurred in 1% of CABOMETYX patients. Monitor patients for signs and symptoms of perforations and fistulas, including abscess and sepsis. Discontinue CABOMETYX in patients who experience a Grade 4 fistula or a GI perforation.

Thrombotic Events: CABOMETYX increased the risk of thrombotic events. Venous thromboembolism occurred in 7% (including 4% pulmonary embolism) and arterial thromboembolism in 2% of CABOMETYX patients. Fatal thrombotic events occurred in CABOMETYX patients. Discontinue CABOMETYX in patients who develop an acute myocardial infarction or serious arterial or venous thromboembolic event requiring medical intervention.

Hypertension and Hypertensive Crisis: CABOMETYX can cause hypertension, including hypertensive crisis. Hypertension occurred in 36% (17% Grade 3 and <1% Grade 4) of CABOMETYX patients. Do not initiate CABOMETYX in patients with uncontrolled hypertension. Monitor blood pressure regularly during CABOMETYX treatment. Withhold CABOMETYX for hypertension that is not adequately controlled with medical management; when controlled, resume at a reduced dose. Discontinue CABOMETYX for severe hypertension that cannot be controlled with anti-hypertensive therapy or for hypertensive crisis.

Diarrhea: Diarrhea occurred in 63% of CABOMETYX patients. Grade 3 diarrhea occurred in 11% of CABOMETYX patients. Withhold CABOMETYX until improvement to Grade 1 and resume at a reduced dose for intolerable Grade 2 diarrhea, Grade 3 diarrhea that cannot be managed with standard antidiarrheal treatments, or Grade 4 diarrhea.

Palmar-Plantar Erythrodysesthesia (PPE): PPE occurred in 44% of CABOMETYX patients. Grade 3 PPE occurred in 13% of CABOMETYX patients. Withhold CABOMETYX until improvement to Grade 1 and resume at a reduced dose for intolerable Grade 2 PPE or Grade 3 PPE.

Proteinuria: Proteinuria occurred in 7% of CABOMETYX patients. Monitor urine protein regularly during CABOMETYX treatment. Discontinue CABOMETYX in patients who develop nephrotic syndrome.

Osteonecrosis of the Jaw (ONJ): ONJ occurred in <1% of CABOMETYX patients. ONJ can manifest as jaw pain, osteomyelitis, osteitis, bone erosion, tooth or periodontal infection, toothache, gingival ulceration or erosion, persistent jaw pain, or slow healing of the mouth or jaw after dental surgery. Perform an oral examination prior to CABOMETYX initiation and periodically during treatment. Advise patients regarding good oral hygiene practices. Withhold CABOMETYX for at least 3 weeks prior to scheduled dental surgery or invasive dental procedures, if possible. Withhold CABOMETYX for development of ONJ until complete resolution.

Impaired Wound Healing: Wound complications occurred with CABOMETYX. Withhold CABOMETYX for at least 3 weeks prior to elective surgery. Do not administer CABOMETYX for at least 2 weeks after major surgery and until adequate wound healing is observed. The safety of resumption of CABOMETYX after resolution of wound healing complications has not been established.

Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS): RPLS, a syndrome of subcortical vasogenic edema diagnosed by characteristic findings on MRI, can occur with CABOMETYX. Evaluate for RPLS in patients presenting with seizures, headache, visual disturbances, confusion, or altered mental function. Discontinue CABOMETYX in patients who develop RPLS.

Embryo-Fetal Toxicity: CABOMETYX can cause fetal harm. Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to initiating CABOMETYX and advise them to use effective contraception during treatment and for 4 months after the last dose.

Adverse Reactions

The most commonly reported (≥25%) adverse reactions are: diarrhea, fatigue, decreased appetite, PPE, nausea, hypertension, and vomiting.

Drug Interactions

Strong CYP3A4 Inhibitors: If coadministration with strong CYP3A4 inhibitors cannot be avoided, reduce the CABOMETYX dosage. Avoid grapefruit or grapefruit juice.

Strong CYP3A4 Inducers: If coadministration with strong CYP3A4 inducers cannot be avoided, increase the CABOMETYX dosage. Avoid St. John’s wort.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS

Lactation: Advise women not to breastfeed during CABOMETYX treatment and for 4 months after the final dose.

Hepatic Impairment: In patients with moderate hepatic impairment, reduce the CABOMETYX dosage. CABOMETYX is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment.

Please see accompanying full Prescribing Information:https://cabometyx.com/downloads/CABOMETYXUSPI.pdf.

About the Bristol Myers Squibb and Ono Pharmaceutical Collaboration

In 2011, through a collaboration agreement with Ono Pharmaceutical Co., Bristol Myers Squibb expanded its territorial rights to develop and commercialize Opdivo globally, except in Japan, South Korea and Taiwan, where Ono had retained all rights to the compound at the time. On July 23, 2014, Ono and Bristol Myers Squibb further expanded the companies’ strategic collaboration agreement to jointly develop and commercialize multiple immunotherapies – as single agents and combination regimens – for patients with cancer in Japan, South Korea and Taiwan.

About Bristol Myers Squibb

Bristol Myers Squibb is a global biopharmaceutical company whose mission is to discover, develop and deliver innovative medicines that help patients prevail over serious diseases. For more information about Bristol Myers Squibb, visit us at BMS.com or follow us on LinkedIn, cinguettio, YouTube, Facebook and Instagram.

Celgene and Juno Therapeutics are wholly owned subsidiaries of Bristol-Myers Squibb Company. In certain countries outside the U.S., due to local laws, Celgene and Juno Therapeutics are referred to as, Celgene, a Bristol-Myers Squibb Company and Juno Therapeutics, a Bristol-Myers Squibb Company.

About Exelixis

Founded in 1994, Exelixis, Inc. (NASDAQ: EXEL) is a commercially successful, oncology-focused biotechnology company that strives to accelerate the discovery, development and commercialization of new medicines for difficult-to-treat cancers. Following early work in model system genetics, we established a broad drug discovery and development platform that has served as the foundation for our continued efforts to bring new cancer therapies to patients in need. Our discovery efforts have resulted in four commercially available products, CABOMETYX ® (cabozantinib), COMETRIQ ® (cabozantinib), COTELLIC ® (cobimetinib) and MINNEBRO ® (esaxerenone), and we have entered into partnerships with leading pharmaceutical companies to bring these important medicines to patients worldwide. Supported by revenues from our marketed products and collaborations, we are committed to prudently reinvesting in our business to maximize the potential of our pipeline. We are supplementing our existing therapeutic assets with targeted business development activities and internal drug discovery — all to deliver the next generation of Exelixis medicines and help patients recover stronger and live longer. Exelixis is a member of the Standard & Poor’s (S&P) MidCap 400 index, which measures the performance of profitable mid-sized companies. For more information about Exelixis, please visit www.exelixis.com, follow @ ExelixisInc on Twitter or like Exelixis, Inc. on Facebook.

Bristol Myers Squibb Cautionary Statement Regarding Forward-Looking Statements

This press release contains “forward-looking statements” within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995 regarding, among other things, the research, development and commercialization of pharmaceutical products. All statements that are not statements of historical facts are, or may be deemed to be, forward-looking statements. Such forward-looking statements are based on historical performance and current expectations and projections about our future financial results, goals, plans and objectives and involve inherent risks, assumptions and uncertainties, including internal or external factors that could delay, divert or change any of them in the next several years, that are difficult to predict, may be beyond our control and could cause our future financial results, goals, plans and objectives to differ materially from those expressed in, or implied by, the statements. These risks, assumptions, uncertainties and other factors include, among others, that Opdivo in combination with CABOMETYX may not receive regulatory approval for the indication described in this release in the currently anticipated timeline or at all and, if approved, whether such combination treatment for such indication described in this release will be commercially successful. No forward-looking statement can be guaranteed. Forward-looking statements in this press release should be evaluated together with the many risks and uncertainties that affect Bristol Myers Squibb’s business and market, particularly those identified in the cautionary statement and risk factors discussion in Bristol Myers Squibb’s Annual Report on Form 10-K for the year ended December 31, 2019, as updated by our subsequent Quarterly Reports on Form 10-Q, Current Reports on Form 8-K and other filings with the Securities and Exchange Commission. The forward-looking statements included in this document are made only as of the date of this document and except as otherwise required by applicable law, Bristol Myers Squibb undertakes no obligation to publicly update or revise any forward-looking statement, whether as a result of new information, future events, changed circumstances or otherwise.

Exelixis Cautionary Statement Regarding Forward-Looking Statements

This press release contains forward-looking statements, including, without limitation, statements related to: the possibility that the therapeutic combination of cabozantinib plus nivolumab may become an important new first-line option for RCC patients; the plan to present detailed findings from the CheckMate -9ER trial at an upcoming medical conference; the plan for BMS and Exelixis to work with global health authorities to seek marketing authorization for this therapeutic combination in the near future; and Exelixis’ commitment to reinvest in our business to maximize the potential of our pipeline, including by supplementing our existing products with business development and internal drug discovery activities. Any statements that refer to expectations, projections or other characterizations of future events or circumstances are forward-looking statements. These forward-looking statements are based upon Exelixis’ current plans, assumptions, beliefs, expectations, estimates and projections. Forward-looking statements involve risks and uncertainties. Actual results and the timing of events could differ materially from those anticipated in the forward-looking statements as a result of these risks and uncertainties, which include, without limitation: risks and uncertainties related to regulatory review and approval processes and BMS’ and Exelixis’ compliance with applicable legal and regulatory requirements; risks related to the potential failure of cabozantinib or nivolumab or the combination of these two drugs to demonstrate continued safety and efficacy in clinical testing; Exelixis’ dependence on its relationships with its cabozantinib collaboration partners, including, the level of their investment in the resources necessary to successfully commercialize cabozantinib or nivolumab or the combination of these two drugs in the territories where approved; market acceptance of cabozantinib or nivolumab or the combination of these two drugs and the availability of coverage and reimbursement for these products or combinations; Exelixis’ dependence on third-party vendors for the development, manufacture and supply of its products; the level of costs associated with Exelixis’ commercialization, research and development and other activities; competition in business development activities and the inherent uncertainty of the drug discovery process; Exelixis’ ability to protect its intellectual property rights; market competition; changes in economic and business conditions, including as a result of the global COVID-19 pandemic, and other factors discussed under the caption “Risk Factors” in Exelixis’ annual report on Form 10-K filed with the Securities and Exchange Commission (SEC) on February 25, 2020, and in Exelixis’ future filings with the SEC. The forward-looking statements made in this press release speak only as of the date of this press release. Exelixis expressly disclaims any duty, obligation or undertaking to release publicly any updates or revisions to any forward-looking statements contained herein to reflect any change in Exelixis’ expectations with regard thereto or any change in events, conditions or circumstances on which any such statements are based, except as required by law.

Exelixis, the Exelixis logo, CABOMETYX, COMETRIQ and COTELLIC are registered U.S. trademarks. MINNEBRO is a registered Japanese trademark.

Opdivo®eYervoy ® are registered trademarks of Bristol-Myers Squibb Company.

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Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY) and Exelixis, Inc. (NASDAQ: EXEL) today announced that CheckMate -9ER, a pivotal Phase 3 trial evaluating Opdivo® (nivolumab) in combination with CABOMETYX® (cabozantinib) compared to sunitinib in previously untreated advanced or metastatic renal cell carcinoma (RCC), met its primary endpoint of progression-free survival (PFS) at final analysis, as well as the secondary endpoints of overall survival (OS) at a pre-specified interim analysis, and objective response rate (ORR).” data-reactid=”21″>Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY) and Exelixis, Inc. (NASDAQ: EXEL) today announced that CheckMate -9ER, a pivotal Phase 3 trial evaluating Opdivo® (nivolumab) in combination with CABOMETYX® (cabozantinib) compared to sunitinib in previously untreated advanced or metastatic renal cell carcinoma (RCC), met its primary endpoint of progression-free survival (PFS) at final analysis, as well as the secondary endpoints of overall survival (OS) at a pre-specified interim analysis, and objective response rate (ORR).

“The results from the pivotal CheckMate -9ER trial clearly demonstrate the combination of cabozantinib plus nivolumab provides a clinically meaningful benefit in the key efficacy measures of progression-free survival and overall survival for previously untreated kidney cancer patients,” said Dr. Toni Choueiri, Director of the Lank Center for Genitourinary Oncology at Dana-Farber Cancer Institute and Jerome and Nancy Kohlberg Professor of Medicine at Harvard Medical School. “Preliminary assessment of the data shows the combination of a 40mg dose of cabozantinib plus nivolumab demonstrated a favorable safety profile. If approved, this combination may become an important new first-line option for patients with metastatic renal cell carcinoma. We look forward to presenting detailed results at an upcoming congress.”

Opdivo in combination with CABOMETYX build on our understanding of Opdivo-based regimens, and we look forward to working with global health authorities to help bring this new combination regimen to previously untreated patients, a population that despite recent advances, remains in need of additional therapeutic options that extend survival,” said Brian Lamon, Ph.D., development lead, genitourinary cancers, Bristol Myers Squibb.We would like to thank the patients who participated in this trial, as well as the investigators and site personnel for their perseverance during the conduct of this study and in delivering this important result for patients in the midst of the COVID-19 pandemic.”” data-reactid=”24″>”The positive topline results from the Phase 3 CheckMate -9ER trial evaluating Opdivo in combination with CABOMETYX build on our understanding of Opdivo-based regimens, and we look forward to working with global health authorities to help bring this new combination regimen to previously untreated patients, a population that despite recent advances, remains in need of additional therapeutic options that extend survival,” said Brian Lamon, Ph.D., development lead, genitourinary cancers, Bristol Myers Squibb.We would like to thank the patients who participated in this trial, as well as the investigators and site personnel for their perseverance during the conduct of this study and in delivering this important result for patients in the midst of the COVID-19 pandemic.”

CABOMETYX may create a more immune-permissive tumor environment that may enhance response to immune checkpoint inhibitors, we have been eagerly awaiting the results for the combination of cabozantinib and nivolumab in previously untreated renal cell carcinoma,” said Gisela Schwab, M.D., president, product development and medical affairs and chief medical officer, Exelixis. “We’re delighted that the trial met its primary endpoint of progression-free survival as well as the secondary endpoints of overall survival and objective response rate, demonstrating consistent benefit for the combination in previously untreated renal cell carcinoma patients. We look forward to our continued collaboration with Bristol Myers Squibb as we work toward regulatory filings in the near future.”” data-reactid=”25″>”Given the growing body of data showing that CABOMETYX may create a more immune-permissive tumor environment that may enhance response to immune checkpoint inhibitors, we have been eagerly awaiting the results for the combination of cabozantinib and nivolumab in previously untreated renal cell carcinoma,” said Gisela Schwab, M.D., president, product development and medical affairs and chief medical officer, Exelixis. “We’re delighted that the trial met its primary endpoint of progression-free survival as well as the secondary endpoints of overall survival and objective response rate, demonstrating consistent benefit for the combination in previously untreated renal cell carcinoma patients. We look forward to our continued collaboration with Bristol Myers Squibb as we work toward regulatory filings in the near future.”

ClinicalTrials.gov.” data-reactid=”26″>The companies plan to submit detailed results of CheckMate -9ER for presentation at an upcoming medical conference. More information about this trial is available at ClinicalTrials.gov.

About Renal Cell Carcinoma” data-reactid=”33″>About Renal Cell Carcinoma

Renal cell carcinoma (RCC) is the most common type of kidney cancer in adults, accounting for more than 140,000 deaths worldwide each year. RCC is approximately twice as common in men as in women, with the highest rates of the disease in North America and Europe. Globally, the five-year survival rate for those diagnosed with metastatic, or advanced, kidney cancer is 12.1%.

Bristol Myers Squibb: Advancing Cancer Research” data-reactid=”35″>Bristol Myers Squibb: Advancing Cancer Research

At Bristol Myers Squibb, patients are at the center of everything we do. The goal of our cancer research is to increase quality, long-term survival and make cure a possibility. We harness our deep scientific experience, cutting-edge technologies and discovery platforms to discover, develop and deliver novel treatments for patients.

Building upon our transformative work and legacy in hematology and Immuno-Oncology that has changed survival expectations for many cancers, our researchers are advancing a deep and diverse pipeline across multiple modalities. In the field of immune cell therapy, this includes registrational CAR T cell agents for numerous diseases, and a growing early-stage pipeline that expands cell and gene therapy targets, and technologies. We are developing cancer treatments directed at key biological pathways using our protein homeostasis platform, a research capability that has been the basis of our approved therapies for multiple myeloma and several promising compounds in early- to mid-stage development. Our scientists are targeting different immune system pathways to address interactions between tumors, the microenvironment and the immune system to further expand upon the progress we have made and help more patients respond to treatment. Combining these approaches is key to delivering new options for the treatment of cancer and addressing the growing issue of resistance to immunotherapy. We source innovation internally, and in collaboration with academia, government, advocacy groups and biotechnology companies, to help make the promise of transformational medicines a reality for patients.

About Opdivo®” data-reactid=”38″>About Opdivo®

About CABOMETYX®” data-reactid=”42″>About CABOMETYX®

In the U.S., CABOMETYX tablets are approved for the treatment of patients with advanced RCC and for the treatment of patients with HCC who have been previously treated with sorafenib. CABOMETYX tablets have also received regulatory approvals in the European Union, Japan and additional countries and regions worldwide. In 2016, Exelixis granted Ipsen exclusive rights for the commercialization and further clinical development of cabozantinib outside of the United States and Japan. In 2017, Exelixis granted exclusive rights to Takeda Pharmaceutical Company Limited for the commercialization and further clinical development of cabozantinib for all future indications in Japan. Exelixis holds the exclusive rights to develop and commercialize cabozantinib in the United States.

U.S. FDA-APPROVED INDICATIONS FOR OPDIVO®” data-reactid=”44″>U.S. FDA-APPROVED INDICATIONS FOR OPDIVO®

IMPORTANT SAFETY INFORMATION” data-reactid=”58″>IMPORTANT SAFETY INFORMATION

OPDIVO can cause immune-mediated pneumonitis. Fatal cases have been reported. Monitor patients for signs with radiographic imaging and for symptoms of pneumonitis. Administer corticosteroids for Grade 2 or more severe pneumonitis. Permanently discontinue for Grade 3 or 4 and withhold until resolution for Grade 2. In patients receiving OPDIVO monotherapy, fatal cases of immune-mediated pneumonitis have occurred. Immune-mediated pneumonitis occurred in 3.1% (61/1994) of patients. In patients receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg, immune-mediated pneumonitis occurred in 6% (25/407) of patients. In RCC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, immune-mediated pneumonitis occurred in 4.4% (24/547) of patients. In MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, immune-mediated pneumonitis occurred in 1.7% (2/119) of patients.

In Checkmate 205 and 039, pneumonitis, including interstitial lung disease, occurred in 6.0% (16/266) of patients receiving OPDIVO. Immune-mediated pneumonitis occurred in 4.9% (13/266) of patients receiving OPDIVO: Grade 3 (n=1) and Grade 2 (n=12).

OPDIVO can cause immune-mediated colitis. Monitor patients for signs and symptoms of colitis. Administer corticosteroids for Grade 2 (of more than 5 days duration), 3, or 4 colitis. Withhold OPDIVO monotherapy for Grade 2 or 3 and permanently discontinue for Grade 4 or recurrent colitis upon re-initiation of OPDIVO. When administered with YERVOY, withhold OPDIVO and YERVOY for Grade 2 and permanently discontinue for Grade 3 or 4 or recurrent colitis. In patients receiving OPDIVO monotherapy, immune-mediated colitis occurred in 2.9% (58/1994) of patients. In patients receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg, immune-mediated colitis occurred in 26% (107/407) of patients including three fatal cases. In RCC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, immune-mediated colitis occurred in 10% (52/547) of patients. In MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, immune-mediated colitis occurred in 7% (8/119) of patients.

In a separate Phase 3 study of YERVOY 3 mg/kg, severe, life-threatening, or fatal (diarrhea of ≥7 stools above baseline, fever, ileus, peritoneal signs; Grade 3-5) immune-mediated enterocolitis occurred in 34 (7%) patients. Across all YERVOY-treated patients in that study (n=511), 5 (1%) developed intestinal perforation, 4 (0.8%) died as a result of complications, and 26 (5%) were hospitalized for severe enterocolitis.

Cytomegalovirus (CMV) infection/reactivation has been reported in patients with corticosteroid-refractory immune-mediated colitis. In cases of corticosteroid-refractory colitis, consider repeating infectious workup to exclude alternative etiologies. Addition of an alternative immunosuppressive agent to the corticosteroid therapy, or replacement of the corticosteroid therapy, should be considered in corticosteroid-refractory immune-mediated colitis if other causes are excluded.

OPDIVO can cause immune-mediated hepatitis. Monitor patients for abnormal liver tests prior to and periodically during treatment. Administer corticosteroids for Grade 2 or greater transaminase elevations. For patients without HCC, withhold OPDIVO for Grade 2 and permanently discontinue OPDIVO for Grade 3 or 4. For patients with HCC, withhold OPDIVO and administer corticosteroids if AST/ALT is within normal limits at baseline and increases to >3 and up to 5 times the upper limit of normal (ULN), if AST/ALT is >1 and up to 3 times ULN at baseline and increases to >5 and up to 10 times the ULN, and if AST/ALT is >3 and up to 5 times ULN at baseline and increases to >8 and up to 10 times the ULN. Permanently discontinue OPDIVO and administer corticosteroids if AST or ALT increases to >10 times the ULN or total bilirubin increases >3 times the ULN. In patients receiving OPDIVO monotherapy, immune-mediated hepatitis occurred in 1.8% (35/1994) of patients. In patients receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg, immune-mediated hepatitis occurred in 13% (51/407) of patients. In RCC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, immune-mediated hepatitis occurred in 7% (38/547) of patients. In MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, immune-mediated hepatitis occurred in 8% (10/119) of patients.

In Checkmate 040, immune-mediated hepatitis requiring systemic corticosteroids occurred in 5% (8/154) of patients receiving OPDIVO.

In a separate Phase 3 study of YERVOY 3 mg/kg, 1 case of fatal Guillain-Barré syndrome and 1 case of severe (Grade 3) peripheral motor neuropathy were reported.

OPDIVO can cause immune-mediated hypophysitis, immune-mediated adrenal insufficiency, autoimmune thyroid disorders, and Type 1 diabetes mellitus. Monitor patients for signs and symptoms of hypophysitis, signs and symptoms of adrenal insufficiency, thyroid function prior to and periodically during treatment, and hyperglycemia. Administer hormone replacement as clinically indicated and corticosteroids for Grade 2 or greater hypophysitis. Withhold for Grade 2 or 3 and permanently discontinue for Grade 4 hypophysitis. Administer corticosteroids for Grade 3 or 4 adrenal insufficiency. Withhold for Grade 2 and permanently discontinue for Grade 3 or 4 adrenal insufficiency. Administer hormone-replacement therapy for hypothyroidism. Initiate medical management for control of hyperthyroidism. Withhold OPDIVO for Grade 3 and permanently discontinue for Grade 4 hyperglycemia.

In patients receiving OPDIVO monotherapy, hypophysitis occurred in 0.6% (12/1994) of patients. In patients receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg, hypophysitis occurred in 9% (36/407) of patients. In RCC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, hypophysitis occurred in 4.6% (25/547) of patients. In MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, immune-mediated hypophysitis occurred in 3.4% (4/119) of patients. In patients receiving OPDIVO monotherapy, adrenal insufficiency occurred in 1% (20/1994) of patients. In patients receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg, adrenal insufficiency occurred in 5% (21/407) of patients. In RCC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, adrenal insufficiency occurred in 7% (41/547) of patients. In MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, adrenal insufficiency occurred in 5.9% (7/119) of patients. In patients receiving OPDIVO monotherapy, hypothyroidism or thyroiditis resulting in hypothyroidism occurred in 9% (171/1994) of patients. Hyperthyroidism occurred in 2.7% (54/1994) of patients receiving OPDIVO monotherapy. In patients receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg, hypothyroidism or thyroiditis resulting in hypothyroidism occurred in 22% (89/407) of patients. Hyperthyroidism occurred in 8% (34/407) of patients receiving this dose of OPDIVO with YERVOY. In RCC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, hypothyroidism or thyroiditis resulting in hypothyroidism occurred in 22% (119/547) of patients. Hyperthyroidism occurred in 12% (66/547) of patients receiving this dose of OPDIVO with YERVOY. In MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, hypothyroidism or thyroiditis resulting in hypothyroidism occurred in 15% (18/119) of patients. Hyperthyroidism occurred in 12% (14/119) of patients. In patients receiving OPDIVO monotherapy, diabetes occurred in 0.9% (17/1994) of patients. In patients receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg, diabetes occurred in 1.5% (6/407) of patients. In RCC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, diabetes occurred in 2.7% (15/547) of patients.

In a separate Phase 3 study of YERVOY 3 mg/kg, severe to life-threatening immune-mediated endocrinopathies (requiring hospitalization, urgent medical intervention, or interfering with activities of daily living; Grade 3-4) occurred in 9 (1.8%) patients. All 9 patients had hypopituitarism, and some had additional concomitant endocrinopathies such as adrenal insufficiency, hypogonadism, and hypothyroidism. Six of the 9 patients were hospitalized for severe endocrinopathies.

OPDIVO can cause immune-mediated nephritis. Monitor patients for elevated serum creatinine prior to and periodically during treatment. Administer corticosteroids for Grades 2-4 increased serum creatinine. Withhold OPDIVO for Grade 2 or 3 and permanently discontinue for Grade 4 increased serum creatinine. In patients receiving OPDIVO monotherapy, immune-mediated nephritis and renal dysfunction occurred in 1.2% (23/1994) of patients. In patients receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg, immune-mediated nephritis and renal dysfunction occurred in 2.2% (9/407) of patients. In RCC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, immune-mediated nephritis and renal dysfunction occurred in 4.6% (25/547) of patients. In MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, immune-mediated nephritis and renal dysfunction occurred in 1.7% (2/119) of patients.

OPDIVO can cause immune-mediated rash, including Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN), some cases with fatal outcome. Administer corticosteroids for Grade 3 or 4 rash. Withhold for Grade 3 and permanently discontinue for Grade 4 rash. For symptoms or signs of SJS or TEN, withhold OPDIVO and refer the patient for specialized care for assessment and treatment; if confirmed, permanently discontinue. In patients receiving OPDIVO monotherapy, immune-mediated rash occurred in 9% (171/1994) of patients. In patients receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg, immune-mediated rash occurred in 22.6% (92/407) of patients. In RCC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, immune-mediated rash occurred in 16% (90/547) of patients. In MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, immune-mediated rash occurred in 14% (17/119) of patients.

In a separate Phase 3 study of YERVOY 3 mg/kg, severe, life-threatening, or fatal immune-mediated dermatitis (eg, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, or rash complicated by full thickness dermal ulceration, or necrotic, bullous, or hemorrhagic manifestations; Grade 3-5) occurred in 13 (2.5%) patients. 1 (0.2%) patient died as a result of toxic epidermal necrolysis. 1 additional patient required hospitalization for severe dermatitis.

OPDIVO can cause immune-mediated encephalitis. Evaluation of patients with neurologic symptoms may include, but not be limited to, consultation with a neurologist, brain MRI, and lumbar puncture. Withhold OPDIVO in patients with new-onset moderate to severe neurologic signs or symptoms and evaluate to rule out other causes. If other etiologies are ruled out, administer corticosteroids and permanently discontinue OPDIVO for immune-mediated encephalitis. In patients receiving OPDIVO monotherapy, encephalitis occurred in 0.2% (3/1994) of patients. Fatal limbic encephalitis occurred in one patient after 7.2 months of exposure despite discontinuation of OPDIVO and administration of corticosteroids. Encephalitis occurred in one patient receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg (0.2%) after 1.7 months of exposure. Encephalitis occurred in one RCC patient receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg (0.2%) after approximately 4 months of exposure. Encephalitis occurred in one MSI-H/dMMR mCRC patient (0.8%) receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg after 15 days of exposure.

Based on the severity of the adverse reaction, permanently discontinue or withhold OPDIVO, administer high-dose corticosteroids, and, if appropriate, initiate hormone-replacement therapy. Across clinical trials of OPDIVO monotherapy or in combination with YERVOY, the following clinically significant immune-mediated adverse reactions, some with fatal outcome, occurred in <1.0% of patients receiving OPDIVO: myocarditis, rhabdomyolysis, myositis, uveitis, iritis, pancreatitis, facial and abducens nerve paresis, demyelination, polymyalgia rheumatica, autoimmune neuropathy, Guillain-Barré syndrome, hypopituitarism, systemic inflammatory response syndrome, gastritis, duodenitis, sarcoidosis, histiocytic necrotizing lymphadenitis (Kikuchi lymphadenitis), motor dysfunction, vasculitis, aplastic anemia, pericarditis, and myasthenic syndrome.

If uveitis occurs in combination with other immune-mediated adverse reactions, consider a Vogt-Koyanagi-Harada-like syndrome, which has been observed in patients receiving OPDIVO and may require treatment with systemic steroids to reduce the risk of permanent vision loss.

OPDIVO can cause severe infusion reactions, which have been reported in <1.0% of patients in clinical trials. Discontinue OPDIVO in patients with Grade 3 or 4 infusion reactions. Interrupt or slow the rate of infusion in patients with Grade 1 or 2. In patients receiving OPDIVO monotherapy as a 60-minute infusion, infusion-related reactions occurred in 6.4% (127/1994) of patients. In a separate study in which patients received OPDIVO monotherapy as a 60-minute infusion or a 30-minute infusion, infusion-related reactions occurred in 2.2% (8/368) and 2.7% (10/369) of patients, respectively. Additionally, 0.5% (2/368) and 1.4% (5/369) of patients, respectively, experienced adverse reactions within 48 hours of infusion that led to dose delay, permanent discontinuation or withholding of OPDIVO. In patients receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg every 3 weeks, infusion-related reactions occurred in 2.5% (10/407) of patients. In RCC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, infusion-related reactions occurred in 5.1% (28/547) of patients. In MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, infusion-related reactions occurred in 4.2% (5/119) of patients.

Fatal and other serious complications can occur in patients who receive allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) before or after being treated with a PD-1 receptor blocking antibody. Transplant-related complications include hyperacute graft-versus-host-disease (GVHD), acute GVHD, chronic GVHD, hepatic veno-occlusive disease (VOD) after reduced intensity conditioning, and steroid-requiring febrile syndrome (without an identified infectious cause). These complications may occur despite intervening therapy between PD-1 blockade and allogeneic HSCT.

Follow patients closely for evidence of transplant-related complications and intervene promptly. Consider the benefit versus risks of treatment with a PD-1 receptor blocking antibody prior to or after an allogeneic HSCT.

Based on their mechanisms of action, OPDIVO and YERVOY can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with an OPDIVO- or YERVOY- containing regimen and for at least 5 months after the last dose of OPDIVO.

In clinical trials in patients with multiple myeloma, the addition of OPDIVO to a thalidomide analogue plus dexamethasone resulted in increased mortality. Treatment of patients with multiple myeloma with a PD-1 or PD-L1 blocking antibody in combination with a thalidomide analogue plus dexamethasone is not recommended outside of controlled clinical trials.

It is not known whether OPDIVO or YERVOY is present in human milk. Because many drugs, including antibodies, are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from an OPDIVO-containing regimen, advise women to discontinue breastfeeding during treatment. Advise women to discontinue breastfeeding during treatment with YERVOY and for 3 months following the final dose.

In Checkmate 037, serious adverse reactions occurred in 41% of patients receiving OPDIVO (n=268). Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 42% of patients receiving OPDIVO. The most frequent Grade 3 and 4 adverse drug reactions reported in 2% to <5% of patients receiving OPDIVO were abdominal pain, hyponatremia, increased aspartate aminotransferase, and increased lipase. In Checkmate 066, serious adverse reactions occurred in 36% of patients receiving OPDIVO (n=206). Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 41% of patients receiving OPDIVO. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were gamma-glutamyltransferase increase (3.9%) and diarrhea (3.4%). In Checkmate 067, serious adverse reactions (74% and 44%), adverse reactions leading to permanent discontinuation (47% and 18%) or to dosing delays (58% and 36%), and Grade 3 or 4 adverse reactions (72% and 51%) all occurred more frequently in the OPDIVO plus YERVOY arm (n=313) relative to the OPDIVO arm (n=313). The most frequent (≥10%) serious adverse reactions in the OPDIVO plus YERVOY arm and the OPDIVO arm, respectively, were diarrhea (13% and 2.2%), colitis (10% and 1.9%), and pyrexia (10% and 1.0%). In Checkmate 017 and 057, serious adverse reactions occurred in 46% of patients receiving OPDIVO (n=418). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, pulmonary embolism, dyspnea, pyrexia, pleural effusion, pneumonitis, and respiratory failure. In Checkmate 032, serious adverse reactions occurred in 45% of patients receiving OPDIVO (n=245). The most frequent serious adverse reactions reported in at least 2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, dyspnea, pneumonitis, pleural effusions, and dehydration. In Checkmate 025, serious adverse reactions occurred in 47% of patients receiving OPDIVO (n=406). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were acute kidney injury, pleural effusion, pneumonia, diarrhea, and hypercalcemia. In Checkmate 214, serious adverse reactions occurred in 59% of patients receiving OPDIVO plus YERVOY and in 43% of patients receiving sunitinib. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were diarrhea, pyrexia, pneumonia, pneumonitis, hypophysitis, acute kidney injury, dyspnea, adrenal insufficiency, and colitis; in patients treated with sunitinib, they were pneumonia, pleural effusion, and dyspnea. In Checkmate 205 and 039, adverse reactions leading to discontinuation occurred in 7% and dose delays due to adverse reactions occurred in 34% of patients (n=266). Serious adverse reactions occurred in 26% of patients. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥1% of patients were pneumonia, infusion-related reaction, pyrexia, colitis or diarrhea, pleural effusion, pneumonitis, and rash. Eleven patients died from causes other than disease progression: 3 from adverse reactions within 30 days of the last OPDIVO dose, 2 from infection 8 to 9 months after completing OPDIVO, and 6 from complications of allogeneic HSCT. In Checkmate 141, serious adverse reactions occurred in 49% of patients receiving OPDIVO (n=236). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, dyspnea, respiratory failure, respiratory tract infection, and sepsis. In Checkmate 275, serious adverse reactions occurred in 54% of patients receiving OPDIVO (n=270). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were urinary tract infection, sepsis, diarrhea, small intestine obstruction, and general physical health deterioration. In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO with YERVOY, serious adverse reactions occurred in 47% of patients. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were colitis/diarrhea, hepatic events, abdominal pain, acute kidney injury, pyrexia, and dehydration. In Checkmate 040, serious adverse reactions occurred in 49% of patients (n=154). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were pyrexia, ascites, back pain, general physical health deterioration, abdominal pain, and pneumonia. In Checkmate 238, Grade 3 or 4 adverse reactions occurred in 25% of OPDIVO-treated patients (n=452). The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in ≥2% of OPDIVO-treated patients were diarrhea and increased lipase and amylase. Serious adverse reactions occurred in 18% of OPDIVO-treated patients.

In Checkmate 037, the most common adverse reaction (≥20%) reported with OPDIVO (n=268) was rash (21%). In Checkmate 066, the most common adverse reactions (≥20%) reported with OPDIVO (n=206) vs dacarbazine (n=205) were fatigue (49% vs 39%), musculoskeletal pain (32% vs 25%), rash (28% vs 12%), and pruritus (23% vs 12%). In Checkmate 067, the most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO plus YERVOY arm (n=313) were fatigue (62%), diarrhea (54%), rash (53%), nausea (44%), pyrexia (40%), pruritus (39%), musculoskeletal pain (32%), vomiting (31%), decreased appetite (29%), cough (27%), headache (26%), dyspnea (24%), upper respiratory tract infection (23%), arthralgia (21%), and increased transaminases (25%). In Checkmate 067, the most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO arm (n=313) were fatigue (59%), rash (40%), musculoskeletal pain (42%), diarrhea (36%), nausea (30%), cough (28%), pruritus (27%), upper respiratory tract infection (22%), decreased appetite (22%), headache (22%), constipation (21%), arthralgia (21%), and vomiting (20%). In Checkmate 017 and 057, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=418) were fatigue, musculoskeletal pain, cough, dyspnea, and decreased appetite. In Checkmate 032, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=245) were fatigue (45%), decreased appetite (27%), musculoskeletal pain (25%), dyspnea (22%), nausea (22%), diarrhea (21%), constipation (20%), and cough (20%). In Checkmate 025, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=406) vs everolimus (n=397) were fatigue (56% vs 57%), cough (34% vs 38%), nausea (28% vs 29%), rash (28% vs 36%), dyspnea (27% vs 31%), diarrhea (25% vs 32%), constipation (23% vs 18%), decreased appetite (23% vs 30%), back pain (21% vs 16%), and arthralgia (20% vs 14%). In Checkmate 214, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients treated with OPDIVO plus YERVOY (n=547) vs sunitinib (n=535) were fatigue (58% vs 69%), rash (39% vs 25%), diarrhea (38% vs 58%), musculoskeletal pain (37% vs 40%), pruritus (33% vs 11%), nausea (30% vs 43%), cough (28% vs 25%), pyrexia (25% vs 17%), arthralgia (23% vs 16%), decreased appetite (21% vs 29%), dyspnea (20% vs 21%), and vomiting (20% vs 28%). In Checkmate 205 and 039, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=266) were upper respiratory tract infection (44%), fatigue (39%), cough (36%), diarrhea (33%), pyrexia (29%), musculoskeletal pain (26%), rash (24%), nausea (20%) and pruritus (20%). In Checkmate 141, the most common adverse reactions (≥10%) in patients receiving OPDIVO (n=236) were cough and dyspnea at a higher incidence than investigator’s choice. In Checkmate 275, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=270) were fatigue (46%), musculoskeletal pain (30%), nausea (22%), and decreased appetite (22%). In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO as a single agent, the most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (54%), diarrhea (43%), abdominal pain (34%), nausea (34%), vomiting (28%), musculoskeletal pain (28%), cough (26%), pyrexia (24%), rash (23%), constipation (20%), and upper respiratory tract infection (20%). In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO with YERVOY, the most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (49%), diarrhea (45%), pyrexia (36%), musculoskeletal pain (36%), abdominal pain (30%), pruritus (28%), nausea (26%), rash (25%), decreased appetite (20%), and vomiting (20%). In Checkmate 040, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=154) were fatigue (38%), musculoskeletal pain (36%), abdominal pain (34%), pruritus (27%), diarrhea (27%), rash (26%), cough (23%), and decreased appetite (22%). In Checkmate 238, the most common adverse reactions (≥20%) reported in OPDIVO-treated patients (n=452) vs ipilimumab-treated patients (n=453) were fatigue (57% vs 55%), diarrhea (37% vs 55%), rash (35% vs 47%), musculoskeletal pain (32% vs 27%), pruritus (28% vs 37%), headache (23% vs 31%), nausea (23% vs 28%), upper respiratory infection (22% vs 15%), and abdominal pain (21% vs 23%). The most common immune-mediated adverse reactions were rash (16%), diarrhea/colitis (6%), and hepatitis (3%).

In a separate Phase 3 study of YERVOY 3 mg/kg, the most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 3 mg/kg were fatigue (41%), diarrhea (32%), pruritus (31%), rash (29%), and colitis (8%).

Interrupt or slow the rate of infusion in patients with mild or moderate infusion reactions. Discontinue in patients with severe or life-threatening infusion reactions.

Endocrine: Withhold YERVOY for symptomatic endocrinopathy. Resume YERVOY in patients with complete or partial resolution of adverse reactions (Grade 0-1) and who are receiving <7.5 mg prednisone or equivalent per day. Permanently discontinue YERVOY for symptomatic reactions lasting 6 weeks or longer or an inability to reduce corticosteroid dose to 7.5 mg prednisone or equivalent per day.

Ophthalmologic: Permanently discontinue YERVOY for Grade 2-4 reactions not improving to Grade 1 within 2 weeks while receiving topical therapy or requiring systemic treatment.

All Other Organ Systems: Withhold YERVOY for Grade 2 adverse reactions. Resume YERVOY in patients with complete or partial resolution of adverse reactions (Grade 0-1) and who are receiving <7.5 mg prednisone or equivalent per day. Permanently discontinue YERVOY for Grade 2 reactions lasting 6 weeks or longer, an inability to reduce corticosteroid dose to 7.5 mg prednisone or equivalent per day, and Grade 3 or 4 adverse reactions.

Immune-mediated enterocolitis, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor patients for signs and symptoms of enterocolitis (such as diarrhea, abdominal pain, mucus or blood in stool, with or without fever) and of bowel perforation (such as peritoneal signs and ileus). In symptomatic patients, rule out infectious etiologies and consider endoscopic evaluation for persistent or severe symptoms. Withhold YERVOY for moderate enterocolitis; administer anti-diarrheal treatment and, if persistent for >1 week, initiate systemic corticosteroids (0.5 mg/kg/day prednisone or equivalent). Permanently discontinue YERVOY in patients with severe enterocolitis and initiate systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent). Upon improvement to ≤Grade 1, initiate corticosteroid taper and continue over at least 1 month. In clinical trials, rapid corticosteroid tapering resulted in recurrence or worsening symptoms of enterocolitis in some patients. Consider adding anti-TNF or other immunosuppressant agents for management of immune-mediated enterocolitis unresponsive to systemic corticosteroids within 3-5 days or recurring after symptom improvement, if other causes are excluded. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe, life-threatening, or fatal (diarrhea of ≥7 stools above baseline, fever, ileus, peritoneal signs; Grade 3-5) immune-mediated enterocolitis occurred in 34 YERVOY-treated patients (7%) and moderate (diarrhea with up to 6 stools above baseline, abdominal pain, mucus or blood in stool; Grade 2) enterocolitis occurred in 28 YERVOY-treated patients (5%). Across all YERVOY-treated patients (n=511), 5 (1%) developed intestinal perforation, 4 (0.8%) died as a result of complications, and 26 (5%) were hospitalized for severe enterocolitis. Infliximab was administered to 5 (8%) of the 62 patients with moderate, severe, or life-threatening immune-mediated enterocolitis following inadequate response to corticosteroids. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-5 immune-mediated enterocolitis occurred in 76 patients (16%) and Grade 2 enterocolitis occurred in 68 patients (14%). Seven (1.5%) developed intestinal perforation and 3 patients (0.6%) died as a result of complications.

Cytomegalovirus (CMV) infection/reactivation has been reported in patients with corticosteroid-refractory immune-mediated colitis. In cases of corticosteroid-refractory colitis, consider repeating infectious workup to exclude alternative etiologies. Addition of an alternative immunosuppressive agent to the corticosteroid therapy, or replacement of the corticosteroid therapy, should be considered in corticosteroid-refractory immune-mediated colitis if other causes are excluded.

Immune-mediated hepatitis, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor LFTs (hepatic transaminase and bilirubin levels) and assess patients for signs and symptoms of hepatotoxicity before each dose of YERVOY. In patients with hepatotoxicity, rule out infectious or malignant causes and increase frequency of LFT monitoring until resolution. Withhold YERVOY in patients with Grade 2 hepatotoxicity. Permanently discontinue YERVOY in patients with Grade 3-4 hepatotoxicity and administer systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent). When LFTs show sustained improvement or return to baseline, initiate corticosteroid tapering and continue over 1 month. Across the clinical development program for YERVOY, mycophenolate treatment has been administered in patients with persistent severe hepatitis despite high-dose corticosteroids. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe, life-threatening, or fatal hepatotoxicity (AST or ALT elevations >5× the ULN or total bilirubin elevations >3× the ULN; Grade 3-5) occurred in 8 YERVOY-treated patients (2%), with fatal hepatic failure in 0.2% and hospitalization in 0.4%. An additional 13 patients (2.5%) experienced moderate hepatotoxicity manifested by LFT abnormalities (AST or ALT elevations >2.5× but ≤5× the ULN or total bilirubin elevation >1.5× but ≤3× the ULN; Grade 2). In a dose-finding trial, Grade 3 increases in transaminases with or without concomitant increases in total bilirubin occurred in 6 of 10 patients who received concurrent YERVOY (3 mg/kg) and vemurafenib (960 mg BID or 720 mg BID). In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-4 immune-mediated hepatitis occurred in 51 patients (11%) and moderate Grade 2 immune-mediated hepatitis occurred in 22 patients (5%). Liver biopsy performed in 6 patients with Grade 3-4 hepatitis showed evidence of toxic or autoimmune hepatitis.

Immune-mediated dermatitis, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor patients for signs and symptoms of dermatitis such as rash and pruritus. Unless an alternate etiology has been identified, signs or symptoms of dermatitis should be considered immune-mediated. Treat mild to moderate dermatitis (e.g., localized rash and pruritus) symptomatically; administer topical or systemic corticosteroids if there is no improvement within 1 week. Withhold YERVOY in patients with moderate to severe signs and symptoms. Permanently discontinue YERVOY in patients with severe, life-threatening, or fatal immune-mediated dermatitis (Grade 3-5). Administer systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent). When dermatitis is controlled, corticosteroid tapering should occur over a period of at least 1 month. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe, life-threatening, or fatal immune-mediated dermatitis (e.g., Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, or rash complicated by full thickness dermal ulceration, or necrotic, bullous, or hemorrhagic manifestations; Grade 3-5) occurred in 13 YERVOY-treated patients (2.5%); 1 patient (0.2%) died as a result of toxic epidermal necrolysis and 1 additional patient required hospitalization for severe dermatitis. There were 63 patients (12%) with moderate (Grade 2) dermatitis. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-4 immune-mediated dermatitis occurred in 19 patients (4%). There were 99 patients (21%) with moderate Grade 2 dermatitis.

Immune-mediated neuropathies, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor for symptoms of motor or sensory neuropathy such as unilateral or bilateral weakness, sensory alterations, or paresthesia. Withhold YERVOY in patients with moderate neuropathy (not interfering with daily activities). Permanently discontinue YERVOY in patients with severe neuropathy (interfering with daily activities), such as Guillain-Barré-like syndromes. Institute medical intervention as appropriate for management for severe neuropathy. Consider initiation of systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent) for severe neuropathies. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, 1 case of fatal Guillain-Barré syndrome and 1 case of severe (Grade 3) peripheral motor neuropathy were reported. Across the clinical development program of YERVOY, myasthenia gravis and additional cases of Guillain-Barré syndrome have been reported. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-5 immune-mediated neuropathy occurred in 8 patients (2%); the sole fatality was due to complications of Guillain-Barré syndrome. Moderate Grade 2 immune-mediated neuropathy occurred in 1 patient (0.2%).

Immune-mediated endocrinopathies, including life-threatening cases, can occur with YERVOY. Monitor patients for clinical signs and symptoms of hypophysitis, adrenal insufficiency (including adrenal crisis), and hyper- or hypothyroidism. Patients may present with fatigue, headache, mental status changes, abdominal pain, unusual bowel habits, and hypotension, or nonspecific symptoms which may resemble other causes such as brain metastasis or underlying disease. Unless an alternate etiology has been identified, signs or symptoms should be considered immune-mediated. Monitor clinical chemistries, adrenocorticotropic hormone (ACTH) level, and thyroid function tests at the start of treatment, before each dose, and as clinically indicated based on symptoms. In a limited number of patients, hypophysitis was diagnosed by imaging studies through enlargement of the pituitary gland. Withhold YERVOY in symptomatic patients and consider referral to an endocrinologist. Initiate systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent) and initiate appropriate hormone replacement therapy. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe to life-threatening immune-mediated endocrinopathies (requiring hospitalization, urgent medical intervention, or interfering with activities of daily living; Grade 3-4) occurred in 9 YERVOY-treated patients (1.8%). All 9 patients had hypopituitarism, and some had additional concomitant endocrinopathies such as adrenal insufficiency, hypogonadism, and hypothyroidism. Six of the 9 patients were hospitalized for severe endocrinopathies. Moderate endocrinopathy (requiring hormone replacement or medical intervention; Grade 2) occurred in 12 patients (2.3%) and consisted of hypothyroidism, adrenal insufficiency, hypopituitarism, and 1 case each of hyperthyroidism and Cushing’s syndrome. The median time to onset of moderate to severe immune-mediated endocrinopathy was 2.5 months and ranged up to 4.4 months after the initiation of YERVOY. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-4 immune-mediated endocrinopathies occurred in 39 patients (8%) and Grade 2 immune-mediated endocrinopathies occurred in 93 patients (20%). Of the 39 patients with Grade 3-4 immune-mediated endocrinopathies, 35 patients had hypopituitarism (associated with 1 or more secondary endocrinopathies, e.g., adrenal insufficiency, hypogonadism, and hypothyroidism), 3 patients had hyperthyroidism, and 1 had primary hypothyroidism. The median time to onset of Grade 3-4 immune-mediated endocrinopathy was 2.2 months (range: 2 days-8 months). Twenty-seven (69.2%) of the 39 patients were hospitalized for immune-mediated endocrinopathies. Of the 93 patients with Grade 2 immune-mediated endocrinopathy, 74 had primary hypopituitarism (associated with 1 or more secondary endocrinopathy, e.g., adrenal insufficiency, hypogonadism, and hypothyroidism), 9 had primary hypothyroidism, 3 had hyperthyroidism, 3 had thyroiditis with hypo- or hyperthyroidism, 2 had hypogonadism, 1 had both hyperthyroidism and hypopituitarism, and 1 subject developed Graves’ ophthalmopathy. The median time to onset of Grade 2 immune-mediated endocrinopathy was 2.1 months (range: 9 days-19.3 months).

Permanently discontinue YERVOY for clinically significant or severe immune-mediated adverse reactions. Initiate systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent) for severe immune-mediated adverse reactions. Monitor patients for signs or symptoms of ocular toxicity, which may include blurred vision and reduced visual acuity. Immune-mediated ocular toxicity may be associated with retinal detachment or permanent vision loss. Administer corticosteroid eye drops for uveitis, iritis, or episcleritis. Permanently discontinue YERVOY for immune-mediated ocular disease unresponsive to local immunosuppressive therapy. If uveitis occurs in combination with other immune-mediated adverse reactions, consider a Vogt-Koyanagi-Harada-like syndrome, which has been observed in patients receiving YERVOY and may require treatment with systemic steroids to reduce the risk of permanent vision loss. Fatal or serious graft-versus-host disease (GVHD) can occur in patients who receive a CTLA-4 receptor blocking antibody either before or after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Follow patients closely for evidence of GVHD and intervene promptly. Consider the benefit versus risks of treatment with a CTLA-4 receptor blocking antibody after allogeneic HSCT. In MDX010-20, the following clinically significant immune-mediated adverse reactions were seen in <1% of YERVOY-treated patients: cytopenias, nephritis, pneumonitis, meningitis, pericarditis, uveitis, and iritis. In CA184-029, the following clinically significant immune-mediated adverse reactions were seen in <1% of YERVOY-treated patients unless specified: cytopenias, eosinophilia (2.1%), pancreatitis (1.3%), meningitis, pneumonitis, sarcoidosis, pericarditis, uveitis, and fatal myocarditis. Across 21 dose-ranging trials administering YERVOY at doses of 0.1 to 20 mg/kg (n=2478), the following likely immune-mediated adverse reactions were also reported with <1% incidence unless specified: angiopathy, temporal arteritis, vasculitis, polymyalgia rheumatica, conjunctivitis, blepharitis, episcleritis, scleritis, iritis, leukocytoclastic vasculitis, erythema multiforme, psoriasis, arthritis, autoimmune thyroiditis, neurosensory hypoacusis, autoimmune central neuropathy (encephalitis), myositis, polymyositis, ocular myositis, cytopenias (2.5%), and nephritis.

Based on its mechanism of action, YERVOY can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. The effects of YERVOY are likely to be greater during the second and third trimesters of pregnancy. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with YERVOY and for 3 months after the last dose.

It is not known whether YERVOY is secreted in human milk. Advise women not to breastfeed during treatment with YERVOY and for 3 months after the last dose.

The most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 3 mg/kg were fatigue (41%), diarrhea (32%), pruritus (31%), rash (29%), and colitis (8%). The most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 10 mg/kg were rash (50%), diarrhea (49%), fatigue (46%), pruritus (45%), headache (33%), weight loss (32%), nausea (25%), pyrexia (18%), colitis (16%), decreased appetite (14%), vomiting (13%), and insomnia (10%).

OPDIVO and YERVOY, including Boxed WARNING regarding immune-mediated adverse reactions for YERVOY.” data-reactid=”130″>Please see U.S. Full Prescribing Information for OPDIVO and YERVOY, including Boxed WARNING regarding immune-mediated adverse reactions for YERVOY.

CABOMETYX® Important Safety Information” data-reactid=”133″>CABOMETYX® Important Safety Information

The most commonly reported (≥25%) adverse reactions are: diarrhea, fatigue, decreased appetite, PPE, nausea, hypertension, and vomiting.

https://cabometyx.com/downloads/CABOMETYXUSPI.pdf.” data-reactid=”154″>Please see accompanying full Prescribing Information: https://cabometyx.com/downloads/CABOMETYXUSPI.pdf.

About the Bristol Myers Squibb and Ono Pharmaceutical Collaboration” data-reactid=”155″>About the Bristol Myers Squibb and Ono Pharmaceutical Collaboration

About Bristol Myers Squibb” data-reactid=”157″>About Bristol Myers Squibb

BMS.com or follow us on LinkedIn, Twitter, YouTube, Facebook and Instagram.” data-reactid=”158″>Bristol Myers Squibb is a global biopharmaceutical company whose mission is to discover, develop and deliver innovative medicines that help patients prevail over serious diseases. For more information about Bristol Myers Squibb, visit us at BMS.com or follow us on LinkedIn, Twitter, YouTube, Facebook and Instagram.

Celgene and Juno Therapeutics are wholly owned subsidiaries of Bristol-Myers Squibb Company. In certain countries outside the U.S., due to local laws, Celgene and Juno Therapeutics are referred to as, Celgene, a Bristol-Myers Squibb Company and Juno Therapeutics, a Bristol-Myers Squibb Company.

About Exelixis” data-reactid=”160″>About Exelixis

www.exelixis.com, follow @ExelixisInc on Twitter or like Exelixis, Inc. on Facebook.” data-reactid=”161″>Founded in 1994, Exelixis, Inc. (NASDAQ: EXEL) is a commercially successful, oncology-focused biotechnology company that strives to accelerate the discovery, development and commercialization of new medicines for difficult-to-treat cancers. Following early work in model system genetics, we established a broad drug discovery and development platform that has served as the foundation for our continued efforts to bring new cancer therapies to patients in need. Our discovery efforts have resulted in four commercially available products, CABOMETYX® (cabozantinib), COMETRIQ® (cabozantinib), COTELLIC® (cobimetinib) and MINNEBRO® (esaxerenone), and we have entered into partnerships with leading pharmaceutical companies to bring these important medicines to patients worldwide. Supported by revenues from our marketed products and collaborations, we are committed to prudently reinvesting in our business to maximize the potential of our pipeline. We are supplementing our existing therapeutic assets with targeted business development activities and internal drug discovery — all to deliver the next generation of Exelixis medicines and help patients recover stronger and live longer. Exelixis is a member of the Standard & Poor’s (S&P) MidCap 400 index, which measures the performance of profitable mid-sized companies. For more information about Exelixis, please visit www.exelixis.com, follow @ExelixisInc on Twitter or like Exelixis, Inc. on Facebook.

Bristol Myers Squibb Cautionary Statement Regarding Forward-Looking Statements” data-reactid=”162″>Bristol Myers Squibb Cautionary Statement Regarding Forward-Looking Statements

Exelixis Cautionary Statement Regarding Forward-Looking Statements” data-reactid=”164″>Exelixis Cautionary Statement Regarding Forward-Looking Statements

View source version on businesswire.com: https://www.businesswire.com/news/home/20200420005248/en/” data-reactid=”168″>View source version on businesswire.com: https://www.businesswire.com/news/home/20200420005248/en/

Media@BMS.com
609-252-3345″ data-reactid=”171″>Media Inquiries:
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timothy.power@bms.com” data-reactid=”172″>Investors:
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ltreadway@exelixis.com” data-reactid=”175″>Media Inquiries:
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PRINCETON, N.J. & ALAMEDA, California – (FILO DI AFFARI) – Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY) ed Exelixis, Inc. (NASDAQ: EXEL) hanno annunciato oggi che CheckMate -9ER, uno studio chiave di Fase 3 che sta valutando Opdivo® (nivolumab) in combinazione con CABOMETYX® (cabozantinib) rispetto a sunitinib nel carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico precedentemente non trattato (RCC), ha raggiunto il suo endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione (PFS) all'analisi finale, nonché gli endpoint secondari della sopravvivenza globale (OS) in un pre – analisi intermedia specifica e tasso di risposta obiettiva (ORR).

I profili di sicurezza di Opdivo e CABOMETYX osservati nello studio riflettono i profili di sicurezza noti dei componenti di immunoterapia e inibitori della tirosina chinasi nell'RCC di prima linea.

“I risultati dello studio cardine CheckMate -9ER dimostrano chiaramente che la combinazione di cabozantinib più nivolumab offre un beneficio clinicamente significativo nelle misure di efficacia chiave della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale per i pazienti con carcinoma renale precedentemente non trattati “, ha affermato il Dott. Toni Choueiri, Direttore del Lank Center for Genitourinary Oncology presso il Dana-Farber Cancer Institute e Jerome e Nancy Kohlberg Professor of Medicine presso Harvard Medical School. “La valutazione preliminare dei dati mostra che la combinazione di una dose di 40 mg di cabozantinib più nivolumab ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole. Se approvata, questa combinazione può diventare un'importante nuova opzione di prima linea per i pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico. Non vediamo l'ora di presentare risultati dettagliati in un prossimo congresso. ”

“I risultati positivi ottenuti dalla valutazione della prova di fase 3 CheckMate -9ER Opdivo in combinazione con CABOMETYX basarsi sulla nostra comprensione di Opdivobasati su regimi e non vediamo l'ora di lavorare con le autorità sanitarie globali per aiutare a portare questo nuovo regime di combinazione a pazienti precedentemente non trattati, una popolazione che, nonostante i recenti progressi, ha bisogno di ulteriori opzioni terapeutiche che estendano la sopravvivenza “, ha affermato Brian Lamon, Ph .D., Responsabile dello sviluppo, tumori genito-urinari, Bristol Myers Squibb.Vorremmo ringraziare i pazienti che hanno partecipato a questo studio, così come gli investigatori e il personale del sito per la loro perseveranza durante lo svolgimento di questo studio e nel fornire questo importante risultato per i pazienti nel mezzo della pandemia di COVID-19 “.

“Dato il crescente numero di dati che lo dimostrano CABOMETYX potrebbe creare un ambiente tumorale più immuno-permissivo che possa migliorare la risposta agli inibitori del checkpoint immunitario, abbiamo atteso con impazienza i risultati per la combinazione di cabozantinib e nivolumab nel carcinoma a cellule renali non trattato in precedenza “, ha affermato Gisela Schwab, MD, presidente, sviluppo del prodotto e affari medici e ufficiale medico capo, Exelixis. “Siamo lieti che lo studio abbia raggiunto il suo endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione, nonché gli endpoint secondari della sopravvivenza globale e il tasso di risposta obiettiva, dimostrando un consistente beneficio per la combinazione in pazienti con carcinoma a cellule renali non precedentemente trattati. Attendiamo con impazienza la nostra continua collaborazione con Bristol Myers Squibb mentre lavoriamo per la presentazione delle domande di regolamentazione nel prossimo futuro. ”

Le aziende prevedono di presentare i risultati dettagliati di CheckMate -9ER per la presentazione in una prossima conferenza medica. Maggiori informazioni su questo studio sono disponibili su ClinicalTrials.gov.

Informazioni su CheckMate -9ER

CheckMate -9ER è uno studio di fase 3 in aperto, randomizzato, multinazionale che valuta pazienti con carcinoma renale avanzato o metastatico non trattato in precedenza. I pazienti sono randomizzati 1: 1 a Opdivo e CABOMETYX o sunitinib. L'endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR). L'analisi di efficacia primaria sta confrontando la combinazione di doppietti rispetto a sunitinib in tutti i pazienti randomizzati. Il processo è sponsorizzato da Bristol Myers Squibb e Ono Pharmaceutical Co e co-finanziato da Exelixis, Ipsen e Takeda Pharmaceutical Company Limited.

Informazioni sul carcinoma a cellule renali

Il carcinoma a cellule renali (RCC) è il tipo più comune di carcinoma renale negli adulti, con oltre 140.000 decessi in tutto il mondo ogni anno. L'RCC è circa il doppio comune negli uomini rispetto alle donne, con i più alti tassi di malattia in Nord America ed Europa. A livello globale, il tasso di sopravvivenza a cinque anni per quelli con diagnosi di carcinoma renale metastatico o avanzato è del 12,1%.

Bristol Myers Squibb: Advancing Cancer Research

A Bristol Myers Squibb, i pazienti sono al centro di tutto ciò che facciamo. L'obiettivo della nostra ricerca sul cancro è aumentare la qualità, la sopravvivenza a lungo termine e rendere possibile la cura. Sfruttiamo la nostra profonda esperienza scientifica, tecnologie all'avanguardia e piattaforme di scoperta per scoprire, sviluppare e fornire nuovi trattamenti per i pazienti.

Basandosi sul nostro lavoro di trasformazione e retaggio in ematologia e immuno-oncologia che ha cambiato le aspettative di sopravvivenza per molti tumori, i nostri ricercatori stanno avanzando una pipeline profonda e diversificata attraverso molteplici modalità. Nel campo della terapia con cellule immunitarie, questo include agenti di registrazione delle cellule T CAR per numerose malattie e una pipeline in fase iniziale in crescita che espande gli obiettivi e le tecnologie di terapia cellulare e genica. Stiamo sviluppando terapie antitumorali dirette ai principali percorsi biologici utilizzando la nostra piattaforma di omeostasi proteica, una capacità di ricerca che è stata la base delle nostre terapie approvate per il mieloma multiplo e diversi composti promettenti nello sviluppo precoce e medio. I nostri scienziati stanno prendendo di mira diverse vie del sistema immunitario per indirizzare le interazioni tra tumori, microambiente e sistema immunitario per espandere ulteriormente i progressi che abbiamo fatto e aiutare più pazienti a rispondere al trattamento. La combinazione di questi approcci è la chiave per offrire nuove opzioni per il trattamento del cancro e affrontare il crescente problema della resistenza all'immunoterapia. Forniamo innovazione internamente e in collaborazione con università, governo, gruppi di difesa e società di biotecnologia, per contribuire a rendere la promessa di medicinali trasformativi una realtà per i pazienti.

Di Opdivo®

Opdivo è un inibitore del checkpoint immunitario programmato per la morte-1 (PD-1) progettato per sfruttare in modo univoco il sistema immunitario del corpo e contribuire a ripristinare la risposta immunitaria antitumorale. Sfruttando il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro, Opdivo è diventata un'opzione di trattamento importante per più tumori.

OpdivoIl principale programma di sviluppo globale si basa sulle competenze scientifiche di Bristol Myers Squibb nel campo dell'immuno-oncologia e comprende una vasta gamma di studi clinici in tutte le fasi, inclusa la fase 3, in una varietà di tipi di tumore. Ad oggi, il Opdivo il programma di sviluppo clinico ha curato oltre 35.000 pazienti. Il Opdivo gli studi hanno contribuito a comprendere meglio il ruolo potenziale dei biomarcatori nella cura dei pazienti, in particolare per quanto riguarda i benefici dei pazienti Opdivo attraverso il continuum dell'espressione PD-L1.

Nel luglio 2014, Opdivo è stato il primo inibitore del checkpoint immunitario PD-1 a ricevere l'approvazione normativa in qualsiasi parte del mondo. Opdivo è attualmente approvato in oltre 65 paesi, tra cui Stati Uniti, Unione Europea, Giappone e Cina. Nell'ottobre 2015, la società Opdivo e Yervoy il regime di combinazione è stata la prima combinazione di Immuno-Oncologia a ricevere l'approvazione normativa per il trattamento del melanoma metastatico ed è attualmente approvata in oltre 50 paesi, tra cui gli Stati Uniti e l'Unione europea.

Informazioni su CABOMETYX®

Negli Stati Uniti, le compresse di CABOMETYX sono approvate per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato e per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare precedentemente trattati con sorafenib. I tablet CABOMETYX hanno anche ricevuto le approvazioni normative nell'Unione Europea, in Giappone e in altri paesi e regioni in tutto il mondo. Nel 2016, Exelixis ha concesso a Ipsen diritti esclusivi per la commercializzazione e l'ulteriore sviluppo clinico di cabozantinib al di fuori degli Stati Uniti e del Giappone. Nel 2017, Exelixis ha concesso diritti esclusivi a Takeda Pharmaceutical Company Limited per la commercializzazione e l'ulteriore sviluppo clinico di cabozantinib per tutte le indicazioni future in Giappone. Exelixis detiene i diritti esclusivi per lo sviluppo e la commercializzazione di cabozantinib negli Stati Uniti.

INDICAZIONI APPROVATE DALLA FDA USA PER OPDIVO®

OPDIVO® (nivolumab) come singolo agente è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.

OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.

OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) con progressione su o dopo chemioterapia a base di platino. I pazienti con aberrazioni del tumore genomico EGFR o ALK devono presentare una progressione della malattia in terapia approvata dalla FDA per queste aberrazioni prima di ricevere OPDIVO.

OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico a piccole cellule (SCLC) con progressione dopo chemioterapia a base di platino e almeno un'altra linea di terapia. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo e alla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato (RCC) che hanno ricevuto una precedente terapia anti-angiogenica.

OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato (RCC) avanzato o non trattato con rischio intermedio o scarso.

OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato o progredito dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e brentuximab vedotin o dopo 3 o più linee di terapia sistemica che comprende HSCT autologo. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta globale. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose ricorrente o metastatico della testa e del collo (SCCHN) con progressione della malattia durante o dopo la terapia a base di platino.

OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che hanno progressione della malattia durante o dopo chemioterapia contenente platino o hanno progressione della malattia entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia contenente platino. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta del tumore e alla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

OPDIVO® (nivolumab), come singolo agente, è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici (di età pari o superiore a 12 anni) con carcinoma del colon-retto metastatico metastatico (dMMR) con instabilità microsatellite-elevata (MSI-H) o con mancata riparazione (dMMR) sono progrediti dopo il trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo e alla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con carcinoma del colon-retto metastatico (CRM) con insufficienza microsatellitica elevata (MSI-H) o mancata riparazione (dMMR) che è progredito dopo il trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo e alla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) che sono stati precedentemente trattati con sorafenib. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta del tumore e alla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma con coinvolgimento di linfonodi o malattie metastatiche che sono stati sottoposti a resezione completa.

IMPORTANTI INFORMAZIONI SULLA SICUREZZA

ATTENZIONE: REAZIONI AVVERSE MEDIE IMMUNITE

YERVOY può provocare reazioni avverse immuno-mediate gravi e fatali. Queste reazioni immuno-mediate possono coinvolgere qualsiasi sistema di organi; tuttavia, le reazioni avverse immunomediate gravi più comuni sono enterocolite, epatite, dermatite (inclusa necrolisi epidermica tossica), neuropatia ed endocrinopatia. La maggior parte di queste reazioni immuno-mediate si è manifestata inizialmente durante il trattamento; tuttavia, una minoranza si è verificata settimane o mesi dopo l'interruzione di YERVOY.

Valutare i pazienti per segni e sintomi di enterocolite, dermatite, neuropatia ed endocrinopatia e valutare la chimica clinica tra cui test di funzionalità epatica (LFT), livello di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e test di funzionalità tiroidea, al basale e prima di ogni dose.

Interrompere permanentemente YERVOY e iniziare la terapia sistemica con corticosteroidi ad alte dosi per gravi reazioni immunomediate.

Polmonite immuno-mediata

OPDIVO può causare polmonite immuno-mediata. Sono stati segnalati casi fatali. Monitorare i pazienti per segni con imaging radiografico e per sintomi di polmonite. Somministrare corticosteroidi per polmonite di grado 2 o più grave. Interrompere permanentemente per il Grado 3 o 4 e sospendere fino alla risoluzione per il Grado 2. Nei pazienti in trattamento con monoterapia OPDIVO si sono verificati casi fatali di polmonite immuno-mediata. La polmonite immunomediata si è verificata nel 3,1% (61/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nel 6% (25/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma a cellule renali trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nel 4,4% (24/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nell'1,7% (2/119) dei pazienti.

In Checkmate 205 e 039, la polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, si è verificata nel 6,0% (16/266) dei pazienti trattati con OPDIVO. La polmonite immunomediata si è verificata nel 4,9% (13/266) dei pazienti trattati con OPDIVO: Grado 3 (n = 1) e Grado 2 (n = 12).

Colite immuno-mediata

OPDIVO può causare colite immuno-mediata. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di colite. Somministrare corticosteroidi per grado 2 (di durata superiore a 5 giorni), 3 o 4 coliti. Sospendere la monoterapia con OPDIVO per il grado 2 o 3 e interrompere definitivamente per il grado 4 o la colite ricorrente al momento del riavvio di OPDIVO. Quando somministrato con YERVOY, sospendere OPDIVO e YERVOY per il grado 2 e interrompere definitivamente per il grado 3 o 4 o colite ricorrente. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, la colite immuno-mediata si è verificata nel 2,9% (58/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, la colite immuno-mediata si è verificata nel 26% (107/407) dei pazienti, inclusi tre casi fatali. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si è verificata una colite immuno-mediata nel 10% (52/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la colite immuno-mediata si è verificata nel 7% (8/119) dei pazienti.

In uno studio di fase 3 separato su YERVOY 3 mg / kg, si è verificata enterocolite immuno-mediata grave, grave, pericolosa per la vita o fatale (diarrea di ≥7 feci al di sopra del basale, febbre, ileo, segni peritoneali; grado 3-5) 7%) pazienti. In tutti i pazienti trattati con YERVOY in quello studio (n = 511), 5 (1%) hanno sviluppato perforazione intestinale, 4 (0,8%) sono deceduti a causa di complicanze e 26 (5%) sono stati ricoverati in ospedale per grave enterocolite.

È stata segnalata infezione / riattivazione del citomegalovirus (CMV) in pazienti con colite immuno-mediata refrattaria ai corticosteroidi. In caso di colite da corticosteroidi refrattari, considerare la ripetizione del workup infettivo per escludere eziologie alternative. L'aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo alla terapia con corticosteroidi, o la sostituzione della terapia con corticosteroidi, deve essere presa in considerazione nella colite immuno-mediata refrattaria ai corticosteroidi se si escludono altre cause.

Epatite immuno-mediata

OPDIVO può causare epatite immuno-mediata. Monitorare i pazienti per esami del fegato anormali prima e periodicamente durante il trattamento. Somministrare corticosteroidi per aumenti delle transaminasi di grado 2 o superiori. Per i pazienti senza HCC, trattenere OPDIVO per il grado 2 e interrompere definitivamente OPDIVO per il grado 3 o 4. Per i pazienti con HCC, trattenere OPDIVO e somministrare corticosteroidi se l'AST / ALT rientra nei limiti normali al basale e aumenta fino a> 3 e fino a 5 volte il limite superiore del normale (ULN), se AST / ALT è> 1 e fino a 3 volte ULN al basale e aumenta a> 5 e fino a 10 volte ULN, e se AST / ALT è> 3 e fino a 5 volte ULN al basale e aumenta a> 8 e fino a 10 volte l'ULN. Interrompere definitivamente OPDIVO e somministrare corticosteroidi se AST o ALT aumentano a> 10 volte l'ULN o la bilirubina totale aumenta> 3 volte l'ULN. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, l'epatite immuno-mediata si è verificata nell'1,8% (35/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nel 13% (51/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nel 7% (38/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nell'8% (10/119) dei pazienti.

In Checkmate 040, l'epatite immuno-mediata che richiede corticosteroidi sistemici si è verificata nel 5% (8/154) dei pazienti trattati con OPDIVO.

In uno studio di fase 3 separato su YERVOY 3 mg / kg, si è verificata un'epatotossicità grave, pericolosa per la vita o fatale (aumenti di AST o ALT> 5 volte l'ULN o aumenti di bilirubina totale> 3 volte l'ULN; grado 3-5) in 8 (2 %) pazienti, con insufficienza epatica fatale nello 0,2% e ricovero in ospedale nello 0,4%.

Neuropatie immuno-mediate

In uno studio di fase 3 separato su YERVOY 3 mg / kg, sono stati riportati 1 caso di sindrome di Guillain-Barré fatale e 1 caso di neuropatia motoria periferica grave (grado 3).

Endocrinopatie immuno-mediate

OPDIVO può causare ipofisite immuno-mediata, insufficienza surrenalica immuno-mediata, disturbi autoimmuni della tiroide e diabete mellito di tipo 1. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di ipofisite, segni e sintomi di insufficienza surrenalica, funzionalità tiroidea prima e periodicamente durante il trattamento e iperglicemia. Somministrare la sostituzione ormonale come indicato clinicamente e corticosteroidi per ipofisite di grado 2 o superiore. Trattenere per Grado 2 o 3 e interrompere definitivamente per ipofisite di Grado 4. Somministrare corticosteroidi per insufficienza surrenalica di grado 3 o 4. Trattenere per il grado 2 e interrompere definitivamente per l'insufficienza surrenalica di grado 3 o 4. Somministrare la terapia ormonale sostitutiva per l'ipotiroidismo. Avviare la gestione medica per il controllo dell'ipertiroidismo. Sospendere OPDIVO per Grado 3 e interrompere definitivamente per iperglicemia di Grado 4.

Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, l'ipofisite si è verificata nello 0,6% (12/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, si è verificata ipofisite nel 9% (36/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si è verificata ipofisite nel 4,6% (25/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si è verificata ipofisite immuno-mediata nel 3,4% (4/119) dei pazienti. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, l'insufficienza surrenalica si è verificata nell'1% (20/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 5% (21/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 7% (41/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 5,9% (7/119) dei pazienti. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 9% (171/1994) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nel 2,7% (54/1994) dei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 22% (89/407) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nell'8% (34/407) dei pazienti che hanno ricevuto questa dose di OPDIVO con YERVOY. Nei pazienti con CCR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si sono verificati ipotiroidismo o tiroidite con conseguente ipotiroidismo nel 22% (119/547) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nel 12% (66/547) dei pazienti che hanno ricevuto questa dose di OPDIVO con YERVOY. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, ipotiroidismo o tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 15% (18/119) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nel 12% (14/119) dei pazienti. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, il diabete si è verificato nello 0,9% (17/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, il diabete si è verificato nell'1,5% (6/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, il diabete si è verificato nel 2,7% (15/547) dei pazienti.

In uno studio di fase 3 separato su YERVOY 3 mg / kg, endocrinopatie immuno-mediate gravi o potenzialmente letali (che richiedono ospedalizzazione, intervento medico urgente o interferenze con le attività della vita quotidiana; Grado 3-4) si sono verificate in 9 (1,8%) pazienti. Tutti e 9 i pazienti presentavano ipopituitarismo e alcuni avevano endocrinopatie concomitanti aggiuntive come insufficienza surrenalica, ipogonadismo e ipotiroidismo. Sei dei 9 pazienti sono stati ricoverati in ospedale per gravi endocrinopatie.

Nefrite immuno-mediata e disfunzione renale

OPDIVO può causare nefrite immuno-mediata. Monitorare i pazienti per aumento della creatinina sierica prima e periodicamente durante il trattamento. Somministrare corticosteroidi per aumento della creatinina sierica di grado 2-4. Sospendere OPDIVO per Grado 2 o 3 e interrompere definitivamente per aumento della creatinina sierica di Grado 4. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nell'1,2% (23/1994) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, la nefrite immuno-mediata e la disfunzione renale si sono verificate nel 2,2% (9/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nel 4,6% (25/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nell'1,7% (2/119) dei pazienti.

Dermatite e reazioni avverse cutanee immuno-mediate

OPDIVO può causare eruzione cutanea immuno-mediata, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), alcuni casi con esito fatale. Somministrare corticosteroidi per eruzioni cutanee di grado 3 o 4. Trattenere per il grado 3 e interrompere definitivamente per l'eruzione di grado 4. Per sintomi o segni di SJS o TEN, sospendere OPDIVO e rivolgersi al paziente per cure specialistiche per la valutazione e il trattamento; se confermato, interrompere definitivamente. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, nel 9% (171/1994) dei pazienti si è verificata un'eruzione immunomediata. Nei pazienti trattati con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, si è verificata un'eruzione immunomediata nel 22,6% (92/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si è verificata un'eruzione cutanea immuno-mediata nel 16% (90/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si è verificata un'eruzione cutanea immuno-mediata nel 14% (17/119) dei pazienti.

In uno studio di fase 3 separato su YERVOY 3 mg / kg, dermatite immunomediata grave, pericolosa per la vita o fatale (ad es. Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o eruzione cutanea complicata da ulcerazione cutanea a tutto spessore o necrotica, bollosa o manifestazioni emorragiche; Grado 3-5) si sono verificati in 13 (2,5%) pazienti. 1 paziente (0,2%) è deceduto a causa di necrolisi epidermica tossica. 1 paziente aggiuntivo ha richiesto il ricovero per dermatite grave.

Encefalite immuno-mediata

OPDIVO può causare encefalite immuno-mediata. La valutazione dei pazienti con sintomi neurologici può includere, ma non solo, la consultazione con un neurologo, una risonanza magnetica cerebrale e una puntura lombare. Sospendere OPDIVO in pazienti con segni o sintomi neurologici di nuova insorgenza da moderati a gravi e valutare di escludere altre cause. Se si escludono altre eziologie, somministrare corticosteroidi e interrompere definitivamente OPDIVO per l'encefalite immuno-mediata. Nei pazienti in terapia con OPDIVO in monoterapia, l'encefalite si è verificata nello 0,2% (3/1994) dei pazienti. L'encefalite limbica fatale si è verificata in un paziente dopo 7,2 mesi di esposizione nonostante l'interruzione di OPDIVO e la somministrazione di corticosteroidi. L'encefalite si è verificata in un paziente in trattamento con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg (0,2%) dopo 1,7 mesi di esposizione. L'encefalite si è verificata in un paziente con RCC in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg (0,2%) dopo circa 4 mesi di esposizione. L'encefalite si è verificata in un paziente mCRC MSI-H / dMMR (0,8%) in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg dopo 15 giorni di esposizione.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

In base alla gravità della reazione avversa, interrompere definitivamente o sospendere OPDIVO, somministrare corticosteroidi ad alte dosi e, se appropriato, iniziare la terapia ormonale sostitutiva. Attraverso studi clinici con OPDIVO in monoterapia o in combinazione con YERVOY, le seguenti reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative, alcune con esito fatale, si sono verificate in <1,0% dei pazienti trattati con OPDIVO: miocardite, rabdomiolisi, miosite, uveite, irite, pancreatite, e abducens paresi nervosa, demielinizzazione, polimialgia reumatica, neuropatia autoimmune, sindrome di Guillain-Barré, ipopituitarismo, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, gastrite, duodenite, sarcoidosi, necrotizzazione istiocitica e linfadenite, linfadenite cronica, disfunzione motoria, disfunzione motoria, disfunzione, carenza sindrome miastenica.

Se l'uveite si verifica in combinazione con altre reazioni avverse immuno-mediate, prendere in considerazione una sindrome simile a Vogt-Koyanagi-Harada, che è stata osservata in pazienti in trattamento con OPDIVO e potrebbe richiedere un trattamento con steroidi sistemici per ridurre il rischio di perdita permanente della vista.

Reazioni all'infusione

OPDIVO può causare gravi reazioni all'infusione, che sono state riportate in <1,0% dei pazienti negli studi clinici. Interrompere OPDIVO in pazienti con reazioni all'infusione di grado 3 o 4. Interrompere o rallentare la velocità di infusione nei pazienti con Grado 1 o 2. Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia come infusione di 60 minuti, nel 6,4% (127/1994) dei pazienti si sono verificate reazioni correlate all'infusione. In uno studio separato in cui i pazienti hanno ricevuto OPDIVO in monoterapia come infusione di 60 minuti o infusione di 30 minuti, si sono verificate reazioni correlate all'infusione rispettivamente nel 2,2% (8/368) e nel 2,7% (10/369) dei pazienti. Inoltre, lo 0,5% (2/368) e l'1,4% (5/369) dei pazienti, rispettivamente, hanno manifestato reazioni avverse entro 48 ore dall'infusione che hanno portato a un ritardo nella dose, all'interruzione permanente o alla sospensione di OPDIVO. Nei pazienti in trattamento con OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg ogni 3 settimane, si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 2,5% (10/407) dei pazienti. Nei pazienti con carcinoma renale in trattamento con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 5,1% (28/547) dei pazienti. Nei pazienti con mCRC MSI-H / dMMR trattati con OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 4,2% (5/119) dei pazienti.

Complicanze del trapianto di cellule staminali ematopoietiche alogene

Complicazioni fatali e altre gravi possono verificarsi in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima o dopo il trattamento con un anticorpo bloccante il recettore PD-1. Le complicanze correlate al trapianto comprendono la malattia da trapianto iperacuta contro l'ospite (GVHD), la GVHD acuta, la GVHD cronica, la malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo condizionamento a intensità ridotta e la sindrome febbrile che richiede steroidi (senza una causa infettiva identificata). Queste complicazioni possono verificarsi nonostante la terapia tra blocco PD-1 e HSCT allogenico.

Seguire attentamente i pazienti per l'evidenza di complicanze correlate al trapianto e intervenire prontamente. Considerare i benefici rispetto ai rischi del trattamento con un anticorpo bloccante il recettore PD-1 prima o dopo un HSCT allogenico.

Tossicità embrio-fetale

Sulla base dei loro meccanismi d'azione, OPDIVO e YERVOY possono causare danni al feto quando somministrati a donne in gravidanza. Consiglia alle donne in gravidanza il potenziale rischio per un feto. Consigliare alle donne in età fertile di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con un regime contenente OPDIVO o YERVOY e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di OPDIVO.

Aumento della mortalità nei pazienti con mieloma multiplo quando OPDIVO viene aggiunto a un analogo talidomide e desametasone

Negli studi clinici su pazienti con mieloma multiplo, l'aggiunta di OPDIVO a un analogo talidomidico più desametasone ha determinato un aumento della mortalità. Il trattamento di pazienti con mieloma multiplo con un anticorpo bloccante PD-1 o PD-L1 in combinazione con un analogo talidomidico più desametasone non è raccomandato al di fuori degli studi clinici controllati.

lattazione

Non è noto se OPDIVO o YERVOY siano presenti nel latte materno. Poiché molti farmaci, compresi gli anticorpi, vengono escreti nel latte materno e a causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi nei lattanti da un regime contenente OPDIVO, si consiglia alle donne di interrompere l'allattamento durante il trattamento. Consigliare alle donne di interrompere l'allattamento durante il trattamento con YERVOY e per 3 mesi dopo la dose finale.

Reazioni avverse gravi

In Checkmate 037, si sono verificate gravi reazioni avverse nel 41% dei pazienti trattati con OPDIVO (n = 268). Le reazioni avverse di grado 3 e 4 si sono verificate nel 42% dei pazienti in trattamento con OPDIVO. The most frequent Grade 3 and 4 adverse drug reactions reported in 2% to <5% of patients receiving OPDIVO were abdominal pain, hyponatremia, increased aspartate aminotransferase, and increased lipase. In Checkmate 066, serious adverse reactions occurred in 36% of patients receiving OPDIVO (n=206). Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 41% of patients receiving OPDIVO. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were gamma-glutamyltransferase increase (3.9%) and diarrhea (3.4%). In Checkmate 067, serious adverse reactions (74% and 44%), adverse reactions leading to permanent discontinuation (47% and 18%) or to dosing delays (58% and 36%), and Grade 3 or 4 adverse reactions (72% and 51%) all occurred more frequently in the OPDIVO plus YERVOY arm (n=313) relative to the OPDIVO arm (n=313). The most frequent (≥10%) serious adverse reactions in the OPDIVO plus YERVOY arm and the OPDIVO arm, respectively, were diarrhea (13% and 2.2%), colitis (10% and 1.9%), and pyrexia (10% and 1.0%). In Checkmate 017 and 057, serious adverse reactions occurred in 46% of patients receiving OPDIVO (n=418). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, pulmonary embolism, dyspnea, pyrexia, pleural effusion, pneumonitis, and respiratory failure. In Checkmate 032, serious adverse reactions occurred in 45% of patients receiving OPDIVO (n=245). The most frequent serious adverse reactions reported in at least 2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, dyspnea, pneumonitis, pleural effusions, and dehydration. In Checkmate 025, serious adverse reactions occurred in 47% of patients receiving OPDIVO (n=406). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were acute kidney injury, pleural effusion, pneumonia, diarrhea, and hypercalcemia. In Checkmate 214, serious adverse reactions occurred in 59% of patients receiving OPDIVO plus YERVOY and in 43% of patients receiving sunitinib. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were diarrhea, pyrexia, pneumonia, pneumonitis, hypophysitis, acute kidney injury, dyspnea, adrenal insufficiency, and colitis; in patients treated with sunitinib, they were pneumonia, pleural effusion, and dyspnea. In Checkmate 205 and 039, adverse reactions leading to discontinuation occurred in 7% and dose delays due to adverse reactions occurred in 34% of patients (n=266). Serious adverse reactions occurred in 26% of patients. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥1% of patients were pneumonia, infusion-related reaction, pyrexia, colitis or diarrhea, pleural effusion, pneumonitis, and rash. Eleven patients died from causes other than disease progression: 3 from adverse reactions within 30 days of the last OPDIVO dose, 2 from infection 8 to 9 months after completing OPDIVO, and 6 from complications of allogeneic HSCT. In Checkmate 141, serious adverse reactions occurred in 49% of patients receiving OPDIVO (n=236). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, dyspnea, respiratory failure, respiratory tract infection, and sepsis. In Checkmate 275, serious adverse reactions occurred in 54% of patients receiving OPDIVO (n=270). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were urinary tract infection, sepsis, diarrhea, small intestine obstruction, and general physical health deterioration. In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO with YERVOY, serious adverse reactions occurred in 47% of patients. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were colitis/diarrhea, hepatic events, abdominal pain, acute kidney injury, pyrexia, and dehydration. In Checkmate 040, serious adverse reactions occurred in 49% of patients (n=154). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were pyrexia, ascites, back pain, general physical health deterioration, abdominal pain, and pneumonia. In Checkmate 238, Grade 3 or 4 adverse reactions occurred in 25% of OPDIVO-treated patients (n=452). The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in ≥2% of OPDIVO-treated patients were diarrhea and increased lipase and amylase. Serious adverse reactions occurred in 18% of OPDIVO-treated patients.

Common Adverse Reactions

In Checkmate 037, the most common adverse reaction (≥20%) reported with OPDIVO (n=268) was rash (21%). In Checkmate 066, the most common adverse reactions (≥20%) reported with OPDIVO (n=206) vs dacarbazine (n=205) were fatigue (49% vs 39%), musculoskeletal pain (32% vs 25%), rash (28% vs 12%), and pruritus (23% vs 12%). In Checkmate 067, the most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO plus YERVOY arm (n=313) were fatigue (62%), diarrhea (54%), rash (53%), nausea (44%), pyrexia (40%), pruritus (39%), musculoskeletal pain (32%), vomiting (31%), decreased appetite (29%), cough (27%), headache (26%), dyspnea (24%), upper respiratory tract infection (23%), arthralgia (21%), and increased transaminases (25%). In Checkmate 067, the most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO arm (n=313) were fatigue (59%), rash (40%), musculoskeletal pain (42%), diarrhea (36%), nausea (30%), cough (28%), pruritus (27%), upper respiratory tract infection (22%), decreased appetite (22%), headache (22%), constipation (21%), arthralgia (21%), and vomiting (20%). In Checkmate 017 and 057, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=418) were fatigue, musculoskeletal pain, cough, dyspnea, and decreased appetite. In Checkmate 032, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=245) were fatigue (45%), decreased appetite (27%), musculoskeletal pain (25%), dyspnea (22%), nausea (22%), diarrhea (21%), constipation (20%), and cough (20%). In Checkmate 025, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=406) vs everolimus (n=397) were fatigue (56% vs 57%), cough (34% vs 38%), nausea (28% vs 29%), rash (28% vs 36%), dyspnea (27% vs 31%), diarrhea (25% vs 32%), constipation (23% vs 18%), decreased appetite (23% vs 30%), back pain (21% vs 16%), and arthralgia (20% vs 14%). In Checkmate 214, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients treated with OPDIVO plus YERVOY (n=547) vs sunitinib (n=535) were fatigue (58% vs 69%), rash (39% vs 25%), diarrhea (38% vs 58%), musculoskeletal pain (37% vs 40%), pruritus (33% vs 11%), nausea (30% vs 43%), cough (28% vs 25%), pyrexia (25% vs 17%), arthralgia (23% vs 16%), decreased appetite (21% vs 29%), dyspnea (20% vs 21%), and vomiting (20% vs 28%). In Checkmate 205 and 039, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=266) were upper respiratory tract infection (44%), fatigue (39%), cough (36%), diarrhea (33%), pyrexia (29%), musculoskeletal pain (26%), rash (24%), nausea (20%) and pruritus (20%). In Checkmate 141, the most common adverse reactions (≥10%) in patients receiving OPDIVO (n=236) were cough and dyspnea at a higher incidence than investigator’s choice. In Checkmate 275, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=270) were fatigue (46%), musculoskeletal pain (30%), nausea (22%), and decreased appetite (22%). In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO as a single agent, the most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (54%), diarrhea (43%), abdominal pain (34%), nausea (34%), vomiting (28%), musculoskeletal pain (28%), cough (26%), pyrexia (24%), rash (23%), constipation (20%), and upper respiratory tract infection (20%). In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO with YERVOY, the most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (49%), diarrhea (45%), pyrexia (36%), musculoskeletal pain (36%), abdominal pain (30%), pruritus (28%), nausea (26%), rash (25%), decreased appetite (20%), and vomiting (20%). In Checkmate 040, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=154) were fatigue (38%), musculoskeletal pain (36%), abdominal pain (34%), pruritus (27%), diarrhea (27%), rash (26%), cough (23%), and decreased appetite (22%). In Checkmate 238, the most common adverse reactions (≥20%) reported in OPDIVO-treated patients (n=452) vs ipilimumab-treated patients (n=453) were fatigue (57% vs 55%), diarrhea (37% vs 55%), rash (35% vs 47%), musculoskeletal pain (32% vs 27%), pruritus (28% vs 37%), headache (23% vs 31%), nausea (23% vs 28%), upper respiratory infection (22% vs 15%), and abdominal pain (21% vs 23%). The most common immune-mediated adverse reactions were rash (16%), diarrhea/colitis (6%), and hepatitis (3%).

In a separate Phase 3 study of YERVOY 3 mg/kg, the most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 3 mg/kg were fatigue (41%), diarrhea (32%), pruritus (31%), rash (29%), and colitis (8%).

Recommended Dose Modifications

Interrupt or slow the rate of infusion in patients with mild or moderate infusion reactions. Discontinue in patients with severe or life-threatening infusion reactions.

Endocrine: Withhold YERVOY for symptomatic endocrinopathy. Resume YERVOY in patients with complete or partial resolution of adverse reactions (Grade 0-1) and who are receiving <7.5 mg prednisone or equivalent per day. Permanently discontinue YERVOY for symptomatic reactions lasting 6 weeks or longer or an inability to reduce corticosteroid dose to 7.5 mg prednisone or equivalent per day.

Ophthalmologic: Permanently discontinue YERVOY for Grade 2-4 reactions not improving to Grade 1 within 2 weeks while receiving topical therapy or requiring systemic treatment.

All Other Organ Systems: Withhold YERVOY for Grade 2 adverse reactions. Resume YERVOY in patients with complete or partial resolution of adverse reactions (Grade 0-1) and who are receiving <7.5 mg prednisone or equivalent per day. Permanently discontinue YERVOY for Grade 2 reactions lasting 6 weeks or longer, an inability to reduce corticosteroid dose to 7.5 mg prednisone or equivalent per day, and Grade 3 or 4 adverse reactions.

Immune-Mediated Enterocolitis

Immune-mediated enterocolitis, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor patients for signs and symptoms of enterocolitis (such as diarrhea, abdominal pain, mucus or blood in stool, with or without fever) and of bowel perforation (such as peritoneal signs and ileus). In symptomatic patients, rule out infectious etiologies and consider endoscopic evaluation for persistent or severe symptoms. Withhold YERVOY for moderate enterocolitis; administer anti-diarrheal treatment and, if persistent for >1 week, initiate systemic corticosteroids (0.5 mg/kg/day prednisone or equivalent). Permanently discontinue YERVOY in patients with severe enterocolitis and initiate systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent). Upon improvement to ≤Grade 1, initiate corticosteroid taper and continue over at least 1 month. In clinical trials, rapid corticosteroid tapering resulted in recurrence or worsening symptoms of enterocolitis in some patients. Consider adding anti-TNF or other immunosuppressant agents for management of immune-mediated enterocolitis unresponsive to systemic corticosteroids within 3-5 days or recurring after symptom improvement, if other causes are excluded. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe, life-threatening, or fatal (diarrhea of ≥7 stools above baseline, fever, ileus, peritoneal signs; Grade 3-5) immune-mediated enterocolitis occurred in 34 YERVOY-treated patients (7%) and moderate (diarrhea with up to 6 stools above baseline, abdominal pain, mucus or blood in stool; Grade 2) enterocolitis occurred in 28 YERVOY-treated patients (5%). Across all YERVOY-treated patients (n=511), 5 (1%) developed intestinal perforation, 4 (0.8%) died as a result of complications, and 26 (5%) were hospitalized for severe enterocolitis. Infliximab was administered to 5 (8%) of the 62 patients with moderate, severe, or life-threatening immune-mediated enterocolitis following inadequate response to corticosteroids. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-5 immune-mediated enterocolitis occurred in 76 patients (16%) and Grade 2 enterocolitis occurred in 68 patients (14%). Seven (1.5%) developed intestinal perforation and 3 patients (0.6%) died as a result of complications.

Cytomegalovirus (CMV) infection/reactivation has been reported in patients with corticosteroid-refractory immune-mediated colitis. In cases of corticosteroid-refractory colitis, consider repeating infectious workup to exclude alternative etiologies. Addition of an alternative immunosuppressive agent to the corticosteroid therapy, or replacement of the corticosteroid therapy, should be considered in corticosteroid-refractory immune-mediated colitis if other causes are excluded.

Immune-Mediated Hepatitis

Immune-mediated hepatitis, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor LFTs (hepatic transaminase and bilirubin levels) and assess patients for signs and symptoms of hepatotoxicity before each dose of YERVOY. In patients with hepatotoxicity, rule out infectious or malignant causes and increase frequency of LFT monitoring until resolution. Withhold YERVOY in patients with Grade 2 hepatotoxicity. Permanently discontinue YERVOY in patients with Grade 3-4 hepatotoxicity and administer systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent). When LFTs show sustained improvement or return to baseline, initiate corticosteroid tapering and continue over 1 month. Across the clinical development program for YERVOY, mycophenolate treatment has been administered in patients with persistent severe hepatitis despite high-dose corticosteroids. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe, life-threatening, or fatal hepatotoxicity (AST or ALT elevations >5× the ULN or total bilirubin elevations >3× the ULN; Grade 3-5) occurred in 8 YERVOY-treated patients (2%), with fatal hepatic failure in 0.2% and hospitalization in 0.4%. An additional 13 patients (2.5%) experienced moderate hepatotoxicity manifested by LFT abnormalities (AST or ALT elevations >2.5× but ≤5× the ULN or total bilirubin elevation >1.5× but ≤3× the ULN; Grade 2). In a dose-finding trial, Grade 3 increases in transaminases with or without concomitant increases in total bilirubin occurred in 6 of 10 patients who received concurrent YERVOY (3 mg/kg) and vemurafenib (960 mg BID or 720 mg BID). In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-4 immune-mediated hepatitis occurred in 51 patients (11%) and moderate Grade 2 immune-mediated hepatitis occurred in 22 patients (5%). Liver biopsy performed in 6 patients with Grade 3-4 hepatitis showed evidence of toxic or autoimmune hepatitis.

Immune-Mediated Dermatitis

Immune-mediated dermatitis, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor patients for signs and symptoms of dermatitis such as rash and pruritus. Unless an alternate etiology has been identified, signs or symptoms of dermatitis should be considered immune-mediated. Treat mild to moderate dermatitis (e.g., localized rash and pruritus) symptomatically; administer topical or systemic corticosteroids if there is no improvement within 1 week. Withhold YERVOY in patients with moderate to severe signs and symptoms. Permanently discontinue YERVOY in patients with severe, life-threatening, or fatal immune-mediated dermatitis (Grade 3-5). Administer systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent). When dermatitis is controlled, corticosteroid tapering should occur over a period of at least 1 month. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe, life-threatening, or fatal immune-mediated dermatitis (e.g., Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, or rash complicated by full thickness dermal ulceration, or necrotic, bullous, or hemorrhagic manifestations; Grade 3-5) occurred in 13 YERVOY-treated patients (2.5%); 1 patient (0.2%) died as a result of toxic epidermal necrolysis and 1 additional patient required hospitalization for severe dermatitis. There were 63 patients (12%) with moderate (Grade 2) dermatitis. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-4 immune-mediated dermatitis occurred in 19 patients (4%). There were 99 patients (21%) with moderate Grade 2 dermatitis.

Immune-Mediated Neuropathies

Immune-mediated neuropathies, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor for symptoms of motor or sensory neuropathy such as unilateral or bilateral weakness, sensory alterations, or paresthesia. Withhold YERVOY in patients with moderate neuropathy (not interfering with daily activities). Permanently discontinue YERVOY in patients with severe neuropathy (interfering with daily activities), such as Guillain-Barré-like syndromes. Institute medical intervention as appropriate for management for severe neuropathy. Consider initiation of systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent) for severe neuropathies. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, 1 case of fatal Guillain-Barré syndrome and 1 case of severe (Grade 3) peripheral motor neuropathy were reported. Across the clinical development program of YERVOY, myasthenia gravis and additional cases of Guillain-Barré syndrome have been reported. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-5 immune-mediated neuropathy occurred in 8 patients (2%); the sole fatality was due to complications of Guillain-Barré syndrome. Moderate Grade 2 immune-mediated neuropathy occurred in 1 patient (0.2%).

Immune-Mediated Endocrinopathies

Immune-mediated endocrinopathies, including life-threatening cases, can occur with YERVOY. Monitor patients for clinical signs and symptoms of hypophysitis, adrenal insufficiency (including adrenal crisis), and hyper- or hypothyroidism. Patients may present with fatigue, headache, mental status changes, abdominal pain, unusual bowel habits, and hypotension, or nonspecific symptoms which may resemble other causes such as brain metastasis or underlying disease. Unless an alternate etiology has been identified, signs or symptoms should be considered immune-mediated. Monitor clinical chemistries, adrenocorticotropic hormone (ACTH) level, and thyroid function tests at the start of treatment, before each dose, and as clinically indicated based on symptoms. In a limited number of patients, hypophysitis was diagnosed by imaging studies through enlargement of the pituitary gland. Withhold YERVOY in symptomatic patients and consider referral to an endocrinologist. Initiate systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent) and initiate appropriate hormone replacement therapy. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe to life-threatening immune-mediated endocrinopathies (requiring hospitalization, urgent medical intervention, or interfering with activities of daily living; Grade 3-4) occurred in 9 YERVOY-treated patients (1.8%). All 9 patients had hypopituitarism, and some had additional concomitant endocrinopathies such as adrenal insufficiency, hypogonadism, and hypothyroidism. Six of the 9 patients were hospitalized for severe endocrinopathies. Moderate endocrinopathy (requiring hormone replacement or medical intervention; Grade 2) occurred in 12 patients (2.3%) and consisted of hypothyroidism, adrenal insufficiency, hypopituitarism, and 1 case each of hyperthyroidism and Cushing's syndrome. The median time to onset of moderate to severe immune-mediated endocrinopathy was 2.5 months and ranged up to 4.4 months after the initiation of YERVOY. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-4 immune-mediated endocrinopathies occurred in 39 patients (8%) and Grade 2 immune-mediated endocrinopathies occurred in 93 patients (20%). Of the 39 patients with Grade 3-4 immune-mediated endocrinopathies, 35 patients had hypopituitarism (associated with 1 or more secondary endocrinopathies, e.g., adrenal insufficiency, hypogonadism, and hypothyroidism), 3 patients had hyperthyroidism, and 1 had primary hypothyroidism. The median time to onset of Grade 3-4 immune-mediated endocrinopathy was 2.2 months (range: 2 days-8 months). Twenty-seven (69.2%) of the 39 patients were hospitalized for immune-mediated endocrinopathies. Of the 93 patients with Grade 2 immune-mediated endocrinopathy, 74 had primary hypopituitarism (associated with 1 or more secondary endocrinopathy, e.g., adrenal insufficiency, hypogonadism, and hypothyroidism), 9 had primary hypothyroidism, 3 had hyperthyroidism, 3 had thyroiditis with hypo- or hyperthyroidism, 2 had hypogonadism, 1 had both hyperthyroidism and hypopituitarism, and 1 subject developed Graves’ ophthalmopathy. The median time to onset of Grade 2 immune-mediated endocrinopathy was 2.1 months (range: 9 days-19.3 months).

Other Immune-Mediated Adverse Reactions

Permanently discontinue YERVOY for clinically significant or severe immune-mediated adverse reactions. Initiate systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent) for severe immune-mediated adverse reactions. Monitor patients for signs or symptoms of ocular toxicity, which may include blurred vision and reduced visual acuity. Immune-mediated ocular toxicity may be associated with retinal detachment or permanent vision loss. Administer corticosteroid eye drops for uveitis, iritis, or episcleritis. Permanently discontinue YERVOY for immune-mediated ocular disease unresponsive to local immunosuppressive therapy. If uveitis occurs in combination with other immune-mediated adverse reactions, consider a Vogt-Koyanagi-Harada-like syndrome, which has been observed in patients receiving YERVOY and may require treatment with systemic steroids to reduce the risk of permanent vision loss. Fatal or serious graft-versus-host disease (GVHD) can occur in patients who receive a CTLA-4 receptor blocking antibody either before or after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Follow patients closely for evidence of GVHD and intervene promptly. Consider the benefit versus risks of treatment with a CTLA-4 receptor blocking antibody after allogeneic HSCT. In MDX010-20, the following clinically significant immune-mediated adverse reactions were seen in <1% of YERVOY-treated patients: cytopenias, nephritis, pneumonitis, meningitis, pericarditis, uveitis, and iritis. In CA184-029, the following clinically significant immune-mediated adverse reactions were seen in <1% of YERVOY-treated patients unless specified: cytopenias, eosinophilia (2.1%), pancreatitis (1.3%), meningitis, pneumonitis, sarcoidosis, pericarditis, uveitis, and fatal myocarditis. Across 21 dose-ranging trials administering YERVOY at doses of 0.1 to 20 mg/kg (n=2478), the following likely immune-mediated adverse reactions were also reported with <1% incidence unless specified: angiopathy, temporal arteritis, vasculitis, polymyalgia rheumatica, conjunctivitis, blepharitis, episcleritis, scleritis, iritis, leukocytoclastic vasculitis, erythema multiforme, psoriasis, arthritis, autoimmune thyroiditis, neurosensory hypoacusis, autoimmune central neuropathy (encephalitis), myositis, polymyositis, ocular myositis, cytopenias (2.5%), and nephritis.

Embryo-Fetal Toxicity

Based on its mechanism of action, YERVOY can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. The effects of YERVOY are likely to be greater during the second and third trimesters of pregnancy. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with YERVOY and for 3 months after the last dose.

Lactation

It is not known whether YERVOY is secreted in human milk. Advise women not to breastfeed during treatment with YERVOY and for 3 months after the last dose.

Common Adverse Reactions

The most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 3 mg/kg were fatigue (41%), diarrhea (32%), pruritus (31%), rash (29%), and colitis (8%). The most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 10 mg/kg were rash (50%), diarrhea (49%), fatigue (46%), pruritus (45%), headache (33%), weight loss (32%), nausea (25%), pyrexia (18%), colitis (16%), decreased appetite (14%), vomiting (13%), and insomnia (10%).

Please see U.S. Full Prescribing Information for OPDIVO and YERVOY, including Boxed WARNING regarding immune-mediated adverse reactions for YERVOY.

Checkmate Trials and Patient Populations

Checkmate 037–previously treated metastatic melanoma; Checkmate 066–previously untreated metastatic melanoma; Checkmate 067–previously untreated metastatic melanoma, as a single agent or in combination with YERVOY; Checkmate 017–second-line treatment of metastatic squamous non-small cell lung cancer; Checkmate 057–second-line treatment of metastatic non-squamous non-small cell lung cancer; Checkmate 032–small cell lung cancer; Checkmate 025–previously treated renal cell carcinoma; Checkmate 214–previously untreated renal cell carcinoma, in combination with YERVOY; Checkmate 205/039–classical Hodgkin lymphoma; Checkmate 141–recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck; Checkmate 275–urothelial carcinoma; Checkmate 142–MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer, as a single agent or in combination with YERVOY; Checkmate 040–hepatocellular carcinoma; Checkmate 238–adjuvant treatment of melanoma.

CABOMETYX® Important Safety Information

Warnings and Precautions

Hemorrhage: Severe and fatal hemorrhages occurred with CABOMETYX. The incidence of Grade 3 to 5 hemorrhagic events was 5% in CABOMETYX patients in RCC and HCC studies. Discontinue CABOMETYX for Grade 3 or 4 hemorrhage. Do not administer CABOMETYX to patients who have a recent history of hemorrhage, including hemoptysis, hematemesis, or melena.

Perforations and Fistulas: Gastrointestinal (GI) perforations, including fatal cases, occurred in 1% of CABOMETYX patients. Fistulas, including fatal cases, occurred in 1% of CABOMETYX patients. Monitor patients for signs and symptoms of perforations and fistulas, including abscess and sepsis. Discontinue CABOMETYX in patients who experience a Grade 4 fistula or a GI perforation.

Thrombotic Events: CABOMETYX increased the risk of thrombotic events. Venous thromboembolism occurred in 7% (including 4% pulmonary embolism) and arterial thromboembolism in 2% of CABOMETYX patients. Fatal thrombotic events occurred in CABOMETYX patients. Discontinue CABOMETYX in patients who develop an acute myocardial infarction or serious arterial or venous thromboembolic event requiring medical intervention.

Hypertension and Hypertensive Crisis: CABOMETYX can cause hypertension, including hypertensive crisis. Hypertension occurred in 36% (17% Grade 3 and <1% Grade 4) of CABOMETYX patients. Do not initiate CABOMETYX in patients with uncontrolled hypertension. Monitor blood pressure regularly during CABOMETYX treatment. Withhold CABOMETYX for hypertension that is not adequately controlled with medical management; when controlled, resume at a reduced dose. Discontinue CABOMETYX for severe hypertension that cannot be controlled with anti-hypertensive therapy or for hypertensive crisis.

Diarrhea: Diarrhea occurred in 63% of CABOMETYX patients. Grade 3 diarrhea occurred in 11% of CABOMETYX patients. Withhold CABOMETYX until improvement to Grade 1 and resume at a reduced dose for intolerable Grade 2 diarrhea, Grade 3 diarrhea that cannot be managed with standard antidiarrheal treatments, or Grade 4 diarrhea.

Palmar-Plantar Erythrodysesthesia (PPE): PPE occurred in 44% of CABOMETYX patients. Grade 3 PPE occurred in 13% of CABOMETYX patients. Withhold CABOMETYX until improvement to Grade 1 and resume at a reduced dose for intolerable Grade 2 PPE or Grade 3 PPE.

Proteinuria: Proteinuria occurred in 7% of CABOMETYX patients. Monitor urine protein regularly during CABOMETYX treatment. Discontinue CABOMETYX in patients who develop nephrotic syndrome.

Osteonecrosis of the Jaw (ONJ): ONJ occurred in <1% of CABOMETYX patients. ONJ can manifest as jaw pain, osteomyelitis, osteitis, bone erosion, tooth or periodontal infection, toothache, gingival ulceration or erosion, persistent jaw pain, or slow healing of the mouth or jaw after dental surgery. Perform an oral examination prior to CABOMETYX initiation and periodically during treatment. Advise patients regarding good oral hygiene practices. Withhold CABOMETYX for at least 3 weeks prior to scheduled dental surgery or invasive dental procedures, if possible. Withhold CABOMETYX for development of ONJ until complete resolution.

Impaired Wound Healing: Wound complications occurred with CABOMETYX. Withhold CABOMETYX for at least 3 weeks prior to elective surgery. Do not administer CABOMETYX for at least 2 weeks after major surgery and until adequate wound healing is observed. The safety of resumption of CABOMETYX after resolution of wound healing complications has not been established.

Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS): RPLS, a syndrome of subcortical vasogenic edema diagnosed by characteristic findings on MRI, can occur with CABOMETYX. Evaluate for RPLS in patients presenting with seizures, headache, visual disturbances, confusion, or altered mental function. Discontinue CABOMETYX in patients who develop RPLS.

Embryo-Fetal Toxicity: CABOMETYX can cause fetal harm. Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to initiating CABOMETYX and advise them to use effective contraception during treatment and for 4 months after the last dose.

Adverse Reactions

The most commonly reported (≥25%) adverse reactions are: diarrhea, fatigue, decreased appetite, PPE, nausea, hypertension, and vomiting.

Drug Interactions

Strong CYP3A4 Inhibitors: If coadministration with strong CYP3A4 inhibitors cannot be avoided, reduce the CABOMETYX dosage. Avoid grapefruit or grapefruit juice.

Strong CYP3A4 Inducers: If coadministration with strong CYP3A4 inducers cannot be avoided, increase the CABOMETYX dosage. Avoid St. John’s wort.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS

Lactation: Advise women not to breastfeed during CABOMETYX treatment and for 4 months after the final dose.

Hepatic Impairment: In patients with moderate hepatic impairment, reduce the CABOMETYX dosage. CABOMETYX is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment.

Please see accompanying full Prescribing Information: https://cabometyx.com/downloads/CABOMETYXUSPI.pdf.

About the Bristol Myers Squibb and Ono Pharmaceutical Collaboration

In 2011, through a collaboration agreement with Ono Pharmaceutical Co., Bristol Myers Squibb expanded its territorial rights to develop and commercialize Opdivo globally, except in Japan, South Korea and Taiwan, where Ono had retained all rights to the compound at the time. On July 23, 2014, Ono and Bristol Myers Squibb further expanded the companies’ strategic collaboration agreement to jointly develop and commercialize multiple immunotherapies – as single agents and combination regimens – for patients with cancer in Japan, South Korea and Taiwan.

About Bristol Myers Squibb

Bristol Myers Squibb is a global biopharmaceutical company whose mission is to discover, develop and deliver innovative medicines that help patients prevail over serious diseases. For more information about Bristol Myers Squibb, visit us at BMS.com or follow us on LinkedIn, cinguettio, YouTube, Facebook and Instagram.

Celgene and Juno Therapeutics are wholly owned subsidiaries of Bristol-Myers Squibb Company. In certain countries outside the U.S., due to local laws, Celgene and Juno Therapeutics are referred to as, Celgene, a Bristol-Myers Squibb Company and Juno Therapeutics, a Bristol-Myers Squibb Company.

About Exelixis

Founded in 1994, Exelixis, Inc. (NASDAQ: EXEL) is a commercially successful, oncology-focused biotechnology company that strives to accelerate the discovery, development and commercialization of new medicines for difficult-to-treat cancers. Following early work in model system genetics, we established a broad drug discovery and development platform that has served as the foundation for our continued efforts to bring new cancer therapies to patients in need. Our discovery efforts have resulted in four commercially available products, CABOMETYX® (cabozantinib), COMETRIQ® (cabozantinib), COTELLIC® (cobimetinib) and MINNEBRO® (esaxerenone), and we have entered into partnerships with leading pharmaceutical companies to bring these important medicines to patients worldwide. Supported by revenues from our marketed products and collaborations, we are committed to prudently reinvesting in our business to maximize the potential of our pipeline. We are supplementing our existing therapeutic assets with targeted business development activities and internal drug discovery — all to deliver the next generation of Exelixis medicines and help patients recover stronger and live longer. Exelixis is a member of the Standard & Poor’s (S&P) MidCap 400 index, which measures the performance of profitable mid-sized companies. For more information about Exelixis, please visit www.exelixis.com, follow @ExelixisInc on Twitter or like Exelixis, Inc. on Facebook.

Bristol Myers Squibb Cautionary Statement Regarding Forward-Looking Statements

This press release contains “forward-looking statements” within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995 regarding, among other things, the research, development and commercialization of pharmaceutical products. All statements that are not statements of historical facts are, or may be deemed to be, forward-looking statements. Such forward-looking statements are based on historical performance and current expectations and projections about our future financial results, goals, plans and objectives and involve inherent risks, assumptions and uncertainties, including internal or external factors that could delay, divert or change any of them in the next several years, that are difficult to predict, may be beyond our control and could cause our future financial results, goals, plans and objectives to differ materially from those expressed in, or implied by, the statements. These risks, assumptions, uncertainties and other factors include, among others, that Opdivo in combination with CABOMETYX may not receive regulatory approval for the indication described in this release in the currently anticipated timeline or at all and, if approved, whether such combination treatment for such indication described in this release will be commercially successful. No forward-looking statement can be guaranteed. Forward-looking statements in this press release should be evaluated together with the many risks and uncertainties that affect Bristol Myers Squibb’s business and market, particularly those identified in the cautionary statement and risk factors discussion in Bristol Myers Squibb’s Annual Report on Form 10-K for the year ended December 31, 2019, as updated by our subsequent Quarterly Reports on Form 10-Q, Current Reports on Form 8-K and other filings with the Securities and Exchange Commission. The forward-looking statements included in this document are made only as of the date of this document and except as otherwise required by applicable law, Bristol Myers Squibb undertakes no obligation to publicly update or revise any forward-looking statement, whether as a result of new information, future events, changed circumstances or otherwise.

Exelixis Cautionary Statement Regarding Forward-Looking Statements

This press release contains forward-looking statements, including, without limitation, statements related to: the possibility that the therapeutic combination of cabozantinib plus nivolumab may become an important new first-line option for RCC patients; the plan to present detailed findings from the CheckMate -9ER trial at an upcoming medical conference; the plan for BMS and Exelixis to work with global health authorities to seek marketing authorization for this therapeutic combination in the near future; and Exelixis’ commitment to reinvest in our business to maximize the potential of our pipeline, including by supplementing our existing products with business development and internal drug discovery activities. Any statements that refer to expectations, projections or other characterizations of future events or circumstances are forward-looking statements. These forward-looking statements are based upon Exelixis’ current plans, assumptions, beliefs, expectations, estimates and projections. Forward-looking statements involve risks and uncertainties. Actual results and the timing of events could differ materially from those anticipated in the forward-looking statements as a result of these risks and uncertainties, which include, without limitation: risks and uncertainties related to regulatory review and approval processes and BMS’ and Exelixis’ compliance with applicable legal and regulatory requirements; risks related to the potential failure of cabozantinib or nivolumab or the combination of these two drugs to demonstrate continued safety and efficacy in clinical testing; Exelixis’ dependence on its relationships with its cabozantinib collaboration partners, including, the level of their investment in the resources necessary to successfully commercialize cabozantinib or nivolumab or the combination of these two drugs in the territories where approved; market acceptance of cabozantinib or nivolumab or the combination of these two drugs and the availability of coverage and reimbursement for these products or combinations; Exelixis’ dependence on third-party vendors for the development, manufacture and supply of its products; the level of costs associated with Exelixis’ commercialization, research and development and other activities; competition in business development activities and the inherent uncertainty of the drug discovery process; Exelixis’ ability to protect its intellectual property rights; market competition; changes in economic and business conditions, including as a result of the global COVID-19 pandemic, and other factors discussed under the caption “Risk Factors” in Exelixis’ annual report on Form 10-K filed with the Securities and Exchange Commission (SEC) on February 25, 2020, and in Exelixis’ future filings with the SEC. The forward-looking statements made in this press release speak only as of the date of this press release. Exelixis expressly disclaims any duty, obligation or undertaking to release publicly any updates or revisions to any forward-looking statements contained herein to reflect any change in Exelixis’ expectations with regard thereto or any change in events, conditions or circumstances on which any such statements are based, except as required by law.

Exelixis, the Exelixis logo, CABOMETYX, COMETRIQ and COTELLIC are registered U.S. trademarks. MINNEBRO is a registered Japanese trademark.

Opdivo® e Yervoy® are registered trademarks of Bristol-Myers Squibb Company.

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Psorilax: prezzo, funziona, recensioni, opinioni, composizione

“Dopo aver terminato un ciclo di farmaci antiepilettici, non c'erano altri farmaci disponibili per aiutarmi con la mia lesione cerebrale”, ha detto Frankel. “Tutti i neurochirurghi (che) che ho consultato hanno detto che avevo bisogno di riposo a letto fino a quando l'infiammazione non diminuisce.”

Come madre e moglie che avevano bisogno di funzionare, Frankel divenne irrequieta mentre lottava con il dolore a causa del gonfiore nel suo cervello. Quindi suo marito si imbatté nel CBD, un antinfiammatorio naturale derivato dalla pianta di cannabis che, forse, poteva offrire qualche speranza.

“L'idea di trovare sollievo attraverso la terapia a base vegetale era estremamente interessante all'epoca. Conoscevo la cannabis, ma non ero istruito su tutti i componenti terapeutici della pianta.”

Cannabis 101

La cannabis è una pianta complessa con più di 400 composti chimici, ma i due cannabinoidi più diffusi sono il tetraidrocannabinolo, o THC, e il cannabidiolo o il CBD – e sono i composti responsabili dell'aumento del profilo della cannabis nella comunità medica.

Mentre il THC è il composto che ha proprietà psicoattive e dà l'euforia o l'alto che le persone sperimentano, il CBD – la sua sorella non psicoattiva, per così dire – è emerso come una stella splendente – senza il potenziale alterante della mente del THC.

CBD derivato dalla canapa contro CBD derivato dalla marijuana (cannabis)

Il CBD si trova sia nella canapa che nella marijuana, che sono entrambe varietà della pianta di Cannabis sativa. La pianta di cannabis ha due sottospecie principali, Cannabis indica e Cannabis sativa. Ma mentre la canapa è stata allevata in modo selettivo per rimuovere quasi completamente il cannabinoide THC, la varietà di marijuana può contenere fino al 30% di THC, secondo il dott. June Chin, autore di “Cannabis e CBD per la salute e il benessere”. Ha integrato la cannabis medica nella sua pratica negli ultimi 19 anni ed è un sostenitore di una migliore comprensione della scienza e della medicina della cannabis.
Dr. Sanjay Gupta sulla marijuana medica: siamo in un'era di saggezza, ma anche in un'era di follia

Nel 2019, la Farm Bill ha reso legale la coltivazione della canapa negli Stati Uniti e legale la vendita di prodotti a base di CBD derivati ​​dalla canapa coltivati ​​negli Stati Uniti e all'estero, a condizione che le piante di canapa e i prodotti derivati ​​dalla canapa contengano meno dello 0,3 percento di THC per peso a secco. Tuttavia, il conto non copre il CBD derivato dalla marijuana, anche se il THC viene rimosso.

A differenza del CBD derivato dalla canapa, che viene venduto al banco, il CBD derivato dalla marijuana richiede una prescrizione medica e viene venduto in dispensari regolamentati e autorizzati (a seconda delle leggi dello stato) e utilizzato per condizioni specifiche, secondo Chin.

Cannabis: lo stato della scienza

La cannabis utilizzata per scopi medici (ovvero, derivata dal CBD dalla marijuana) ha raggiunto una meritata notorietà, con applicazioni terapeutiche che vanno dal trattamento della nausea associata alla chemioterapia al miglioramento degli spasmi muscolari correlati alla sclerosi multipla, tra gli altri.

I potenziali benefici terapeutici del CBD, derivati ​​sia dalla canapa che dalla marijuana, comprendono la riduzione del dolore e dell'infiammazione, la riduzione dell'ansia e il miglioramento del sonno, secondo Chin, che ha una vasta esperienza nell'applicazione del CBD e della cannabis in una gamma di patologie.

Charlotte Figi, la ragazza che ha ispirato un movimento per il CBD, è morta a 13 anni
L'ansia e il sollievo dallo stress, infatti, sono i motivi più comuni per cui le persone si rivolgono alla cannabis, secondo un sondaggio che ha coinvolto quasi 8000 utenti della pianta.

Il CBD calma il sistema nervoso lavorando sui neurotrasmettitori che regolano le cellule nervose nel nostro cervello, chiamati recettori GABA, ha spiegato Chin. “Dice al tuo corpo che è ora di spegnersi, quindi c'è una componente di rilassamento.” Questo può essere estremamente utile durante i periodi di stress in cui qualcuno potrebbe sperimentare livelli di ansia elevati, come durante la pandemia di coronavirus, ha aggiunto Chin.

Rilievo d'ansia ai tempi di Covid-19

In effetti, un sondaggio più recente che esaminava gli atteggiamenti e il comportamento dei consumatori durante il “distanziamento sociale” forzato di Covid-19 ha rivelato che le persone si sono rivolte alla cannabis e al CBD come un modo per far fronte alla pandemia di Covid-19. In particolare, tra la popolazione generale, il 10% utilizza cannabis e il 5% utilizza CBD.
Proprio la scorsa settimana, i ricercatori hanno avvertito di un aumento dell'ansia e di “far fronte alle risposte” durante la pandemia e hanno chiesto un migliore monitoraggio della salute mentale come parte della risposta globale alla pandemia.
Dr. Sanjay Gupta a Jeff Sessions: la marijuana medica potrebbe salvare molti dipendenti dagli oppioidi

Le persone che vivono con ansia correlata al coronavirus a causa della paura della propria salute o della salute dei propri cari, isolamento, intrappolamento dalla quarantena, una routine interrotta o semplicemente incertezza del futuro potrebbero trasformarsi in CBD come uno strumento utile per superare questo difficile tempo. Naturalmente, il trauma degli operatori sanitari in prima linea è un altro aspetto della pandemia che richiede ansia e sollievo dal dolore, in cui il CBD può essere un gradito intervento sullo stile di vita.

“Gli operatori sanitari (che) lavorano a turni lunghi trovano utile il CBD per il sonno ristoratore e nei loro giorni liberi lo usano per il dolore e l'infiammazione – dall'essere in piedi tutto il giorno (e avere) lombalgia e dolore al collo “, Ha detto Chin in un'email.

“Il CBD può anche aiutare con gli attacchi di panico e l'insonnia mentre aumenta la prevalenza della depressione e del PTSD in risposta a questa pandemia”, ha aggiunto Chin.

Gli studi hanno anche rivelato che il CBD può essere un composto di scelta per coloro che lottano con la tossicodipendenza e potrebbe anche avere il potenziale per aiutare i tossicodipendenti da oppiacei a evitare una ricaduta attraverso la riduzione del desiderio e dell'ansia, secondo l'autore dello studio Dr. Yasmin Hurd, neuroscienziato presso l'Istituto di dipendenza del Monte Sinai (AIMS) a New York.

Pietra miliare della cannabis

Ma forse il più grande successo del CBD è l'Epidiolex recentemente approvato dalla FDA, un farmaco che consiste nel CBD purificato dalla pianta di cannabis. La FDA ha accelerato la sua approvazione nel giugno 2018 per due forme rare e gravi di epilessia, una volta che i funzionari del governo hanno notato che i bambini con epilessia intrattabile hanno sperimentato un significativo declino delle convulsioni, in un momento in cui altri farmaci anti-sequestro convenzionali non potevano offrire alcun sollievo.
La dottoressa Sanjay Gupta ricorda Charlotte Figi, la bambina che ha cambiato il mondo

La dott.ssa Elizabeth Thiele, direttrice del programma di epilessia pediatrica presso il Massachusetts General Hospital e professore di neurologia alla Harvard Medical School, che faceva parte del team di medici coinvolti nelle prove di sicurezza ed efficacia del farmaco, ha affermato che un paziente stava vivendo più di 100 convulsioni al giorno, ma “una settimana dopo il CBD ha avuto quattro convulsioni in un giorno”.

Il CBD può svolgere un ruolo nel benessere?

Sebbene all'inizio possa sembrare strano, il CBD formulato per lo sviluppo di Epidiolex proviene dalla marijuana, la droga che spesso associamo all'uso ricreativo negli adulti.

La marijuana “non ha un alto potenziale di abuso e ci sono applicazioni mediche molto legittime”, secondo il dott. Sanjay Gupta, principale corrispondente medico della CNN, che è anche un neurochirurgo praticante.
Ma il CBD derivato dalla marijuana – che è legale sotto forma di Epidiolex e negli stati in cui la marijuana medica è legale, purché tu abbia una prescrizione medica – è diverso dal “CBD derivato dalla canapa”, il tipo trovato nei negozi che è legale a livello nazionale, purché contenga meno dello 0,3% di THC per peso a secco.

Forse è per questo che il CBD derivato dalla canapa è diventato onnipresente. Puoi trovare CBD nei negozi di droga, negli aeroporti e nei mercati online locali, e si trova in forme che vanno dai brownies alle creme di bellezza. “Il produttore di Budweiser sta sviluppando una birra al CBD … e nel tuo bar di quartiere, potresti trovare un'opzione per aggiungere una dose di CBD al tuo latte mattutino. E questo non sta nemmeno parlando del settore della bellezza del CBD dove puoi trova di tutto, dalle bombe da bagno al CBD al dentifricio alle maschere per il viso “, ha detto Chin.

Un bisogno di ricerca scientifica

Ma solo perché il CBD sta spuntando ovunque, come un richiamo del benessere – questo non significa necessariamente che dovrebbe essere.

Ha fatto il salto nella cannabis. Ora tutti stanno seguendo

“Penso che ci sia un enorme interesse nella comunità dei pazienti riguardo a ciò che il CBD (over-the-counter) può fare e cosa non può fare”, ha detto Thiele. “Ma non credo che fino a quando non avremo i dati, possiamo dire 'Sì, va bene per questo' e 'No, non va bene per quello.' “

Mentre le creme di CBD, ad esempio, possono aiutare ad alleviare il dolore secondo i rapporti aneddotici, “abbiamo bisogno di molta più scienza a livello clinico … non solo con il CBD ma con gli altri composti (cannabis)”, ha detto Thiele.

Alcune ricerche preliminari suggeriscono che il CBD può essere utile per coloro che hanno difficoltà a dormire, mentre altre ricerche indicano un potenziale ruolo del CBD topico nella salute della pelle.
“Gli studi hanno dimostrato che il CBD può effettivamente ridurre la produzione di petrolio ed essere utile nelle persone che soffrono di acne”, ha dichiarato la dott.ssa Joshua Zeichner, direttrice della ricerca cosmetica e clinica nel dipartimento di dermatologia del Mount Sinai Hospital di New York.

Inoltre, ci sono dati aneddotici che dimostrano che l'olio di CBD è utile per una varietà di malattie infiammatorie della pelle tra cui eczema e psoriasi, ha affermato Zeichner.

“La pelle ha una grande quantità di recettori CBD, quindi c'è un grande potenziale. Ma dobbiamo separare l'hype di bellezza dalla realtà”, ha detto Frankel.

E poi ci sono atleti, che prendono il CBD in previsione di un duro allenamento per ridurre al minimo l'indolenzimento – qualcosa che Frankel definisce “una parte nuova della tendenza”.

“Le persone spingono i loro corpi – con i triataloni; CrossFit; campo di addestramento – queste sono esperienze fisiche estremamente impegnative – e quindi stanno prendendo il CBD localmente e internamente per proteggersi dall'infiammazione … sperando che il CBD lo allevierà.”

Se soffri di mal di schiena e fai molto yoga o SoulCycle, potresti considerare l'uso del CBD (da banco) come preventivo da tre a quattro volte a settimana per prevenire lesioni da uso cronico “, ha detto Chin. la gamma di effetti terapeutici del CBD e la sua applicazione ottimale richiedono ricerche più approfondite. “Sappiamo che il CBD è un potente antinfiammatorio. Gli studi limitati che esistono discutono esattamente quando gli atleti dovrebbero cercare di smorzare l'infiammazione e quando dovrebbero semplicemente lasciare che il corpo si riprenda da solo. Vi è una mancanza di ricerca per quanto riguarda il CBD e l'esercizio fisico, ed è per lo più informazioni aneddotiche “, ha aggiunto Chin.

Avvertenze sul CBD

Gli esperti dicono che è fondamentale consultare il medico prima di provare qualsiasi forma di cannabis, in particolare se si assumono altri farmaci. Ad esempio, se si sta attualmente assumendo un antidepressivo SSRI, possono verificarsi interazioni con i cannabanoidi.

“È importante verificare con il proprio operatore sanitario se il CBD è derivato dalla canapa o il CBD deriva dalla marijuana. Mentre la ricerca sul CBD è promettente, è ancora un composto con effetti potenzialmente ampi nel nostro corpo e può interagire con il farmaci che stai assumendo … e possono renderne più potenti gli effetti “. Disse Chin.

Sebbene il CBD derivato dalla canapa sia legale, rimane non regolamentato. Ciò significa che dovresti mettere in discussione le indicazioni sulla salute che potrebbero apparire sulle etichette.

La FDA mette in guardia 15 aziende per la vendita illegale di prodotti a base di CBD
Nel tentativo di reprimere la commercializzazione dei prodotti correlati alla cannabis, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti in precedenza aveva inviato lettere di avvertimento alle aziende per la vendita di prodotti a base di cannabidiolo con affermazioni sulla salute “prive di fondamento” secondo cui i prodotti trattano il cancro, il morbo di Parkinson e la demenza condizioni di salute.

“La vendita di prodotti non approvati con affermazioni terapeutiche non comprovate – come l'affermazione che i prodotti a base di CBD possono trattare malattie e condizioni gravi – può mettere a rischio pazienti e consumatori portandoli a rimandare importanti cure mediche. Inoltre, ci sono molte domande senza risposta riguardo scienza, sicurezza, efficacia e qualità dei prodotti non approvati contenenti CBD “, ha dichiarato il dott. Ned Sharpless, commissario della FDA.

Anche la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha recentemente inviato un avvertimento a 15 aziende che hanno venduto illegalmente prodotti a base di CBD, aggiungendolo agli alimenti o commercializzandolo come integratore alimentare.
Sebbene non sia illegale vendere prodotti non approvati dalla FDA, è illegale aggiungere determinati ingredienti farmaceutici ai prodotti a meno che non siano approvati additivi alimentari – e il CBD non è uno di questi. Fino a quando non impara di più sull'efficacia e la sicurezza del CBD, la FDA ha affermato di non poter generalmente riconoscere l'ingrediente come sicuro o approvare i prodotti che lo contengono. Nel luglio 2019, il dipartimento della salute di New York City ha implementato il divieto di additivi per CBD negli alimenti e nelle bevande.

Fai i tuoi compiti

A causa di questi problemi, oltre a verificare prima con il proprio medico se considerare di prendere o meno il CBD, è importante controllare il sito Web di un'azienda per i test sui prodotti, indicato da un certificato di analisi o COA.

Improvvisamente, il CBD è ovunque. Ecco cosa sarà il prossimo
Una società rispettabile avrà eseguito test di laboratorio per garantire che la quantità di CBD elencata sull'etichetta sia la quantità presente nel prodotto, cosa che non sempre accade, secondo un recente studio JAMA, che ha scoperto che su 84 prodotti venduti online come prodotti contenenti CBD, solo 26 sono stati etichettati accuratamente.

Inoltre, dovrebbe rivelare che non ci sono pesticidi, muffe o metalli pesanti. “Quindi tutto sull'etichetta è lì – e tutto ciò che non vuoi non è lì”, ha detto Frankel.

Chin consiglia inoltre di esaminare il metodo di estrazione utilizzato nella produzione di CBD derivato dalla canapa. “I metodi di estrazione che utilizzano propano, esano, pentano e butano sono più economici ma possono lasciare residui tossici. L'estrazione di etanolo è considerata un metodo più sicuro per l'estrazione di CBD dalla materia vegetale come l'estrazione di CO2 supercritica”, che utilizza anidride carbonica ad alta pressione a basse temperature “, Ha detto Chin.

Infine, leggi l'etichetta. “Se dice olio di canapa, non è olio di CBD”, ha detto Frankel. A differenza dell'olio di CBD, che contiene un'alta concentrazione di CBD, l'olio di canapa è un olio ricco di nutrienti dai semi di canapa ma non contiene cannabinoidi.

Aprendo una lattina di cannabis

La cannabis è una pianta terapeutica così personalizzata e personalizzata e il dosaggio è molto personalizzato. Un brownie contenente 10 milligrammi di CBD può andare bene per una persona ma troppo per qualcun altro – e potresti non sentirne gli effetti fino a 45 minuti dopo averlo ingerito. “C'è un motivo per cui diciamo 'inizia basso e vai piano'”, ha detto Chin, che preferisce oli e tinture ai commestibili perché puoi misurare la dose.

Inoltre, la cannabis viene metabolizzata in modo diverso da donne e uomini. “A causa dell'ormone femminile, gli estrogeni, le donne sono più sensibili agli effetti dei composti chimici all'interno della cannabis – cannabinoidi e terpeni”, ha detto Chin, sebbene abbia aggiunto che questo è più pronunciato con THC psicoattivo rispetto al CBD.

E anche all'interno del tuo stesso corpo, puoi costruire un livello di tolleranza, il che può significare fare una pausa ogni tanto. “Suggerisco alle donne di assumere periodici digiuni di cannabis per consentire il ripristino del sistema endocannabinoide”, ha detto Chin.

“È una relazione complessa con una pianta che può fornire incredibile benessere e benessere, ma devi essere disposto a dedicarti al lavoro”, ha aggiunto Frankel.

Lisa Drayer è una nutrizionista, un'autrice e una collaboratrice della salute e della nutrizione della CNN.

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Di seguito sono riportati i titoli Healthcare più votati secondo il modello di Investitore della crescita di Validea basato sulla strategia pubblicata di Martin Zweig. Questa strategia cerca titoli in crescita con persistenti accelerazioni degli utili e crescita delle vendite, valutazioni ragionevoli e debito basso.

ALIGN TECHNOLOGY, INC. (ALGN) è uno stock in crescita a grande capitalizzazione nel settore delle apparecchiature e dei materiali medici. Il rating secondo la nostra strategia basata su Martin Zweig è del 77% in base ai fondamentali sottostanti dell'azienda e alla valutazione del titolo. Un punteggio dell'80% o superiore indica in genere che la strategia ha un certo interesse per il titolo e un punteggio superiore al 90% indica in genere un forte interesse.

Descrizione della società: Align Technology, Inc. progetta, produce e commercializza un sistema di terapia con allineatori chiari, scanner intraorali e servizi digitali di progettazione assistita da computer / fabbricazione assistita da computer (CAD / CAM) utilizzati in odontoiatria, ortodonzia e archiviazione di cartelle cliniche . La Società opera attraverso due segmenti: segmento Clear Aligner e segmento Scanner and Services (Scanner). Il segmento Clear Aligner è costituito dal suo sistema Invisalign, che comprende Invisalign Full, Teen and Assist (prodotti completi), Express / Lite (prodotti non completi) e Vivera Retainer, insieme alla sua formazione e ai prodotti ausiliari per il trattamento della malocclusione (Non Case ). Il segmento Scanner comprende sistemi di scansione intraorale e altri servizi disponibili con gli scanner intraorali che offrono alternative digitali ai tradizionali modelli di fusione. Il segmento Scanner comprende i suoi scanner iTero e servizi OrthoCAD.

La tabella seguente riepiloga se lo stock soddisfa tutti i test di questa strategia. Non tutti i criteri nella tabella seguente ricevono la stessa ponderazione o sono indipendenti, ma la tabella fornisce una breve panoramica dei punti forti e deboli della sicurezza nel contesto dei criteri della strategia.

RAPPORTO P / E: FALLIRE
CRESCITA DELLE ENTRATE IN RELAZIONE ALLA CRESCITA EPS: PASSAGGIO
TASSO DI CRESCITA VENDITA: PASSAGGIO
GUADAGNI TRIMESTRALI ATTUALI: PASSAGGIO
GUADAGNI TRIMESTRALI UN ANNO ANNO: PASSAGGIO
TASSO DI CRESCITA DEI RISULTATI POSITIVI PER IL TRIMESTRE ATTUALE: PASSAGGIO
TASSO DI CRESCITA DEI GUADAGNI PER GLI ANNI SEPARATI: FALLIRE
LA CRESCITA DELL'EPS PER IL TRIMESTRE ATTUALE DEVE ESSERE MAGGIORE DI 3 ANNI PRECEDENTI: PASSAGGIO
LA CRESCITA EPS PER IL TRIMESTRE ATTUALE DEVE ESSERE PIÙ GRANDE DEL TASSO DI CRESCITA STORICA: FALLIRE
PERSISTENZA DEI GUADAGNI: PASSAGGIO
CRESCITA EPS A LUNGO TERMINE: PASSAGGIO
TOTALE RAPPORTO DEBITO / PATRIMONIO NETTO: PASSAGGIO
OPERAZIONI CON INSIDER: PASSAGGIO

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BIOGEN INC (BIIB) è uno stock di valore a grande capitalizzazione nel settore della biotecnologia e della droga. Il rating secondo la nostra strategia basata su Martin Zweig è del 77% in base ai fondamentali sottostanti dell'azienda e alla valutazione del titolo. Un punteggio dell'80% o superiore indica in genere che la strategia ha un certo interesse per il titolo e un punteggio superiore al 90% indica in genere un forte interesse.

Descrizione della società: Biogen Inc. è una società biofarmaceutica. La Società si concentra sulla scoperta, sviluppo, produzione e fornitura di terapie per le persone che vivono con gravi malattie neurologiche, rare e autoimmuni. La Società commercializza prodotti, tra cui TECFIDERA, AVONEX, PLEGRIDY, TYSABRI, ZINBRYTA e FAMPYRA per la sclerosi multipla (SM), FUMADERM per il trattamento della psoriasi a placche gravi e SPINRAZA per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA). Ha anche un accordo di collaborazione con Genentech, Inc. (Genentech), un membro del gruppo Roche, per quanto riguarda RITUXAN per il trattamento del linfoma non-Hodgkin, della leucemia linfatica cronica (CLL) e di altre condizioni, GAZYVA indicato per il trattamento di CLL e linfoma follicolare e altre terapie anti-CD20. Il prodotto candidato della Società comprende OCREVUS; Biosimilare adalimumab; Aducanumab; E2609; BIIB074; BAN2401; Opicinumab; CIRARA; BIIB061; BIIB054; BIIB067 e BIIB068.

La tabella seguente riepiloga se lo stock soddisfa tutti i test di questa strategia. Non tutti i criteri nella tabella seguente ricevono la stessa ponderazione o sono indipendenti, ma la tabella fornisce una breve panoramica dei punti forti e deboli della sicurezza nel contesto dei criteri della strategia.

RAPPORTO P / E: PASSAGGIO
CRESCITA DELLE ENTRATE IN RELAZIONE ALLA CRESCITA EPS: FALLIRE
TASSO DI CRESCITA VENDITA: FALLIRE
GUADAGNI TRIMESTRALI ATTUALI: PASSAGGIO
GUADAGNI TRIMESTRALI UN ANNO ANNO: PASSAGGIO
TASSO DI CRESCITA DEI RISULTATI POSITIVI PER IL TRIMESTRE ATTUALE: PASSAGGIO
TASSO DI CRESCITA DEI GUADAGNI PER GLI ANNI SEPARATI: PASSAGGIO
LA CRESCITA DELL'EPS PER IL TRIMESTRE ATTUALE DEVE ESSERE MAGGIORE DI 3 ANNI PRECEDENTI: PASSAGGIO
LA CRESCITA EPS PER IL TRIMESTRE ATTUALE DEVE ESSERE PIÙ GRANDE DEL TASSO DI CRESCITA STORICA: PASSAGGIO
PERSISTENZA DEI GUADAGNI: PASSAGGIO
CRESCITA EPS A LUNGO TERMINE: PASSAGGIO
TOTALE RAPPORTO DEBITO / PATRIMONIO NETTO: PASSAGGIO
OPERAZIONI CON INSIDER: PASSAGGIO

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HELEN OF TROY LIMITED (HELE) è uno stock in crescita a media capitalizzazione nel settore delle apparecchiature e dei materiali medici. Il rating secondo la nostra strategia basata su Martin Zweig è del 74% in base ai fondamentali sottostanti dell'azienda e alla valutazione del titolo. Un punteggio dell'80% o superiore indica in genere che la strategia ha un certo interesse per il titolo e un punteggio superiore al 90% indica in genere un forte interesse.

Descrizione della società: Helen Of Troy Limited è una società globale di prodotti di consumo che offre una gamma di soluzioni per i suoi clienti attraverso una gamma di marchi. La società è un progettista, sviluppatore, importatore, distributore e distributore globale di un portafoglio di prodotti di consumo di marca. La società ha tre segmenti. Il segmento Housewares offre una gamma di prodotti di consumo per la casa. Il segmento Health & Home si concentra su dispositivi sanitari, quali termometri, umidificatori, monitor della pressione arteriosa e cuscinetti riscaldanti; sistemi di filtrazione dell'acqua e piccoli elettrodomestici, come riscaldatori portatili, ventilatori, depuratori d'aria e dispositivi di controllo degli insetti. I prodotti del segmento Beauty comprendono apparecchi elettrici per la cura dei capelli, di bellezza e di benessere; strumenti e accessori per la cura della persona e prodotti per la cura e la cura personale a base liquida, solida e in polvere.

La tabella seguente riepiloga se lo stock soddisfa tutti i test di questa strategia. Non tutti i criteri nella tabella seguente ricevono la stessa ponderazione o sono indipendenti, ma la tabella fornisce una breve panoramica dei punti forti e deboli della sicurezza nel contesto dei criteri della strategia.

RAPPORTO P / E: PASSAGGIO
CRESCITA DELLE ENTRATE IN RELAZIONE ALLA CRESCITA EPS: FALLIRE
TASSO DI CRESCITA VENDITA: PASSAGGIO
GUADAGNI TRIMESTRALI ATTUALI: PASSAGGIO
GUADAGNI TRIMESTRALI UN ANNO ANNO: PASSAGGIO
TASSO DI CRESCITA DEI RISULTATI POSITIVI PER IL TRIMESTRE ATTUALE: PASSAGGIO
TASSO DI CRESCITA DEI GUADAGNI PER GLI ANNI SEPARATI: FALLIRE
LA CRESCITA DELL'EPS PER IL TRIMESTRE ATTUALE DEVE ESSERE MAGGIORE DI 3 ANNI PRECEDENTI: PASSAGGIO
LA CRESCITA EPS PER IL TRIMESTRE ATTUALE DEVE ESSERE PIÙ GRANDE DEL TASSO DI CRESCITA STORICA: PASSAGGIO
PERSISTENZA DEI GUADAGNI: FALLIRE
CRESCITA EPS A LUNGO TERMINE: PASSAGGIO
TOTALE RAPPORTO DEBITO / PATRIMONIO NETTO: PASSAGGIO
OPERAZIONI CON INSIDER: PASSAGGIO

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SUPERNUS PHARMACEUTICALS INC (SUPN) è uno stock di valore a piccola capitalizzazione nel settore della biotecnologia e della droga. Il rating secondo la nostra strategia basata su Martin Zweig è del 74% in base ai fondamentali sottostanti dell'azienda e alla valutazione del titolo. Un punteggio dell'80% o superiore indica in genere che la strategia ha un certo interesse per il titolo e un punteggio superiore al 90% indica in genere un forte interesse.

Descrizione della società: Supernus Pharmaceuticals, Inc. è una società farmaceutica specializzata nello sviluppo e nella commercializzazione di prodotti per il trattamento delle malattie del sistema nervoso centrale. La società offre Oxtellar XR (oxcarbazepina a rilascio prolungato) e Trokendi XR (topiramato a rilascio prolungato), i suoi due trattamenti per i pazienti con epilessia. Inoltre, sta sviluppando diversi prodotti candidati in psichiatria per rispondere a bisogni medici insoddisfatti e opportunità di mercato per il trattamento dell'aggressività impulsiva (IA) e per il trattamento del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Sta sviluppando SPN-810 (molindone cloridrato) per trattare la IA in pazienti con ADHD. Sta sviluppando SPN-812 (viloxazina cloridrato) come candidato per il trattamento di pazienti con ADHD. Il portafoglio di neurologia dell'azienda comprende Oxtellar XR e Trokendi XR, che sono i primi prodotti a base di oxcarbazepina e topiramato a rilascio prolungato una volta al giorno, rispettivamente, indicati per l'epilessia nel mercato degli Stati Uniti.

La tabella seguente riepiloga se lo stock soddisfa tutti i test di questa strategia. Non tutti i criteri nella tabella seguente ricevono la stessa ponderazione o sono indipendenti, ma la tabella fornisce una breve panoramica dei punti forti e deboli della sicurezza nel contesto dei criteri della strategia.

RAPPORTO P / E: PASSAGGIO
CRESCITA DELLE ENTRATE IN RELAZIONE ALLA CRESCITA EPS: PASSAGGIO
TASSO DI CRESCITA VENDITA: FALLIRE
GUADAGNI TRIMESTRALI ATTUALI: PASSAGGIO
GUADAGNI TRIMESTRALI UN ANNO ANNO: PASSAGGIO
TASSO DI CRESCITA DEI RISULTATI POSITIVI PER IL TRIMESTRE ATTUALE: PASSAGGIO
TASSO DI CRESCITA DEI GUADAGNI PER GLI ANNI SEPARATI: FALLIRE
LA CRESCITA DELL'EPS PER IL TRIMESTRE ATTUALE DEVE ESSERE MAGGIORE DI 3 ANNI PRECEDENTI: PASSAGGIO
LA CRESCITA EPS PER IL TRIMESTRE ATTUALE DEVE ESSERE PIÙ GRANDE DEL TASSO DI CRESCITA STORICA: PASSAGGIO
PERSISTENZA DEI GUADAGNI: FALLIRE
CRESCITA EPS A LUNGO TERMINE: PASSAGGIO
TOTALE RAPPORTO DEBITO / PATRIMONIO NETTO: PASSAGGIO
OPERAZIONI CON INSIDER: PASSAGGIO

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BIOSPECIFICS TECHNOLOGIES CORP. (BSTC) è uno stock di crescita a bassa capitalizzazione nel settore delle biotecnologie e della droga. Il rating secondo la nostra strategia basata su Martin Zweig è del 69% in base ai fondamentali sottostanti dell'azienda e alla valutazione del titolo. Un punteggio dell'80% o superiore indica in genere che la strategia ha un certo interesse per il titolo e un punteggio superiore al 90% indica in genere un forte interesse.

Descrizione della società: BioSpecifics Technologies Corp. è una società biofarmaceutica impegnata nello sviluppo di una collagenasi iniettabile di clostridium histolyticum per molteplici indicazioni. La Società ha un accordo di sviluppo e licenza con Endo Global Ventures, una società a responsabilità illimitata Bermuda (Endo Global Ventures), una società affiliata di Endo International plc (Endo), per la collagenasi iniettabile per indicazioni commercializzate e indicazioni in fase di sviluppo. La collagenasi iniettabile clostridium histolyticum è commercializzata come XIAFLEX (o Xiapex in Europa). Le due indicazioni commercializzate che coinvolgono la sua collagenasi iniettabile sono la contrattura di Dupuytren e la malattia di Peyronie. Le altre indicazioni cliniche per le quali è stata testata la sua iniezione di collagenasi comprendono cheloidi, cicatrici ipertrofiche, tendini sfregiati, glaucoma, ernia dei dischi intervertebrali e in aggiunta alla vitrectomia. La Società sta valutando le sue opzioni per lo sviluppo di ulteriori indicazioni usando la collagenasi.

La tabella seguente riepiloga se lo stock soddisfa tutti i test di questa strategia. Non tutti i criteri nella tabella seguente ricevono la stessa ponderazione o sono indipendenti, ma la tabella fornisce una breve panoramica dei punti forti e deboli della sicurezza nel contesto dei criteri della strategia.

RAPPORTO P / E: PASSAGGIO
CRESCITA DELLE ENTRATE IN RELAZIONE ALLA CRESCITA EPS: FALLIRE
TASSO DI CRESCITA VENDITA: PASSAGGIO
GUADAGNI TRIMESTRALI ATTUALI: PASSAGGIO
GUADAGNI TRIMESTRALI UN ANNO ANNO: PASSAGGIO
TASSO DI CRESCITA DEI RISULTATI POSITIVI PER IL TRIMESTRE ATTUALE: PASSAGGIO
TASSO DI CRESCITA DEI GUADAGNI PER GLI ANNI SEPARATI: FALLIRE
LA CRESCITA DELL'EPS PER IL TRIMESTRE ATTUALE DEVE ESSERE MAGGIORE DI 3 ANNI PRECEDENTI: FALLIRE
LA CRESCITA EPS PER IL TRIMESTRE ATTUALE DEVE ESSERE PIÙ GRANDE DEL TASSO DI CRESCITA STORICA: FALLIRE
PERSISTENZA DEI GUADAGNI: PASSAGGIO
CRESCITA EPS A LUNGO TERMINE: PASSAGGIO
TOTALE RAPPORTO DEBITO / PATRIMONIO NETTO: PASSAGGIO
OPERAZIONI CON INSIDER: PASSAGGIO

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Fin dall'inizio, la strategia di Validea basata su Martin Zweig ha restituito il 293,96% contro il 189,17% per l'S & P 500. Per maggiori dettagli su questa strategia, fare clic qui

Informazioni su Martin Zweig: Durante i 15 anni in cui è stato monitorato, la newsletter sulle raccomandazioni azionarie di Zweig ha restituito una media del 15,9 percento all'anno, durante la quale è stata classificata al primo posto in base ai rendimenti corretti per il rischio da Hulbert Financial Digest. Zweig ha gestito sia fondi comuni sia fondi di copertura durante la sua carriera, e ha investito la fortuna che ha raccolto per alcuni usi interessanti. Ha posseduto quello che Forbes ha riferito che era l'appartamento più costoso di New York, un attico da 70 milioni di dollari che si trova in cima al Pierre Hotel di Manhattan, ed è un collezionista di ogni sorta di cultura pop e cimeli storici – tra i suoi acquisti ci sono le armi usate da Clint Eastwood in “Dirty Harry”, un certificato azionario firmato dal commodoro Vanderbilt, e persino due pompe di benzina vecchio stile simili a quelle che aveva visto in una vicina stazione di benzina mentre era cresciuto a Cleveland, secondo i rapporti pubblicati.

Informazioni su Validea: Validea è un servizio di ricerca sugli investimenti che segue le strategie pubblicate delle leggende sugli investimenti. Validea offre sia analisi di borsa che portafogli modello basati su guru che hanno sovraperformato il mercato nel lungo periodo, tra cui Warren Buffett, Benjamin Graham, Peter Lynch e Martin Zweig. Per maggiori informazioni su Validea, clicca qui

Le opinioni e le opinioni espresse nel presente documento sono le opinioni e le opinioni dell'autore e non riflettono necessariamente quelle di Nasdaq, Inc.

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Mentre ci sistemiamo tutti nel blocco del coronavirus per rallentare la diffusione del bug killer, potresti aver notato che la tua pelle sembra un po 'peggio per l'usura.

Probabilmente pensavi che essere in blocco avrebbe dato alla tua pelle la possibilità di respirare – e se sei confuso, non sei l'unico.

Nessun giorno di trucco, più sonno, meno danni causati dall'inquinamento e dal sole poiché non viaggiamo o passiamo troppo tempo fuori …

Ma per molti di noi, la nostra pelle sembra ora estremamente opaca e stiamo subendo regolari rotture di macchie.

Ma gli esperti delle Stratum Dermatology Clinics hanno spiegato perché ciò sta accadendo a così tante persone e come è possibile affrontare la pelle del probel mentre si è in blocco.



Gli esperti delle cliniche di dermatologia dello strato spiegano perché il blocco sta colpendo la nostra pelle

I fattori comuni che causano i cambiamenti nella nostra pelle sono lo stress, una dieta diversa, una mancanza di vitamina D e un cambiamento nelle normali routine di cura della pelle, dice il dottor Mark Hudson-Peacock, dermatologo consulente.

Mancanza di vitamina D

Mentre questo periodo di blocco riduce l'esposizione alla luce ultravioletta e ai danni del sole, evviva! – temporaneamente, ridurrà anche l'attivazione della vitamina D, il che spiega perché la tua pelle appare così opaca.

Il dott. Mark afferma: “Spesso chiamata la” vitamina del sole “, la vitamina D svolge un ruolo fondamentale nella protezione della pelle e nel ringiovanimento.

“È attivato nella pelle dalla luce ultravioletta B e, nella sua forma attivata come calcitriolo, la vitamina D è coinvolta nella crescita, nella riparazione e nel metabolismo delle cellule della pelle.

“Migliora anche il sistema immunitario della pelle e aiuta a distruggere quei radicali liberi che possono portare all'invecchiamento precoce del sole”.



Una mancanza di vitamina D potrebbe spiegare perché la tua pelle sembra opaca

Il dott. Mark afferma che questo può essere facilmente risolto assumendo integratori di vitamina D del tipo appropriato, ma dovresti prima ottenere i consigli del tuo medico di famiglia.

Disse: “Non preoccuparti, chi ti vedrà, quindi chi se ne frega!

“Attenersi alle normali routine se si desidera e sfruttare al massimo la possibilità di respirare la pelle.”

Si consiglia di utilizzare tre prodotti per la cura della pelle base per combattere la pelle opaca – un antiossidante,un SPF – per periodi più lunghi all'esterno – e retinoidi topici di notte (un retinoide topico è un prodotto usato per combattere l'acne).

E usa un quarto prodotto, una crema idratante, se hai la pelle secca.



Crema per gli occhi
Attenersi alla normale routine di cura della pelle, o solo tre prodotti

Stress e mancanza di sonno

Si scopre che la pelle stessa non soffre in modo dannoso se perdiamo qualche ora di sonno, sono i muscoli intorno al viso che tendono ad essere stanchi e possono dare alla pelle che circonda gli occhi quel gonfiore.

E, se pensi di sembrare un po 'pallido quando hai avuto una notte insonne, è perché lo sei: la mancanza di sonno può ridurre la quantità di melanocortina che gira intorno al corpo, migliorando ulteriormente l'aspetto giallastro.

Tuttavia, lo stress e l'esaurimento riducono il sistema immunitario ed equivale a riacutizzazioni della pelle.

Dr Adam Friedmann, consulente dermatologo ha detto: “Lo stress può anche rendere più difficile il sonno e una perdita di sonno può influenzare la capacità della pelle di guarire.

“Quindi, dormire a sufficienza sicuramente aiuterà, ma a volte un cambiamento nelle circostanze personali, che tutti stanno attraversando in questo momento, può innescare sensazioni di stress e una riacutizzazione è inevitabile.



La mancanza di sonno può impedire alla pelle di guarire e può darti quell'aspetto giallastro

Di notte la pelle si rilassa. Non è sotto stress, quindi può riprendersi dopo una dura giornata. Le cellule della pelle entrano in modalità di rigenerazione, sostituendo le cellule danneggiate o morte con altre nuove. Quando il sonno è ridotto, lo è anche la capacità del corpo di svolgere queste funzioni. “

Spiega che per quelli con eczema, è importante sapere che una riacutizzazione è raramente causata dallo stress stesso, ma può aggravarlo.

E, mentre è improbabile che ridurre l'ansia o i livelli di stress faccia scomparire completamente il tuo eczema, può alleviare i sintomi, quindi cerca di trovare tattiche che possano aiutare durante il giorno come meditazioni o yoga.



La meditazione o lo yoga possono aiutare a ridurre l'infiammazione dell'eczema

Dieta

Probabilmente tutti abbiamo notato che dall'inizio del blocco, le nostre abitudini alimentari sono leggermente cambiate.

Ciò può essere dovuto al fatto che non siamo in grado di uscire a fare shopping come abbiamo fatto prima del blocco. Gli scaffali dei supermercati sono stati un po 'spogli, quindi dobbiamo improvvisare con ciò che abbiamo negli armadi.

Ma – anche se può sembrare un senso comune – è importante seguire una dieta sana ed equilibrata, poiché ciò contribuirà a mantenere i minerali e gli oli naturali di cui il nostro corpo ha bisogno.

Le verdure e le insalate assorbiranno specificamente i radicali liberi e aiuteranno l'aspetto e la sensazione della pelle, afferma il dott. Adam.



Cerca di non abbuffarti di cibi malsani con congelatore o armadio

Salute mentale

Il problema principale di rimanere dentro è l'impatto che ha sulla salute mentale – che non può essere sottovalutato.

“Uscire per una certa esposizione alla luce fa bene alla salute della pelle, alla salute generale e alla salute mentale.

“Solo 15-30 minuti di esposizione al sole giornaliera possono essere utili per affrontare tutti questi problemi, quindi vai a fare una passeggiata o una corsa (ricorda di stare ad almeno 2 m (6 piedi) di distanza dagli altri), sedersi sul balcone o sul patio oppure apri la finestra, respira l'aria e fai entrare un po 'di luce sulla pelle “, afferma Dr Mark.

Suggerisce di usare questa volta fuori per rilassarsi, poiché lo stress può avere un impatto su tutto quanto sopra – leggi un libro, corri, fai un po 'di yoga … tutto ciò che ti rilassa di più – tutto rimanendo all'interno delle regole di blocco del governo.



Vai fuori e goditi il ​​sole e rilassati

Suggerimenti extra

Se stai ancora trovando la forza di volontà per truccarti – comunque ben fatto a te – assicurati di rimuoverlo prima di andare a letto.

Ciò di cui non hai bisogno è il trucco di un giorno che ostruisce i pori.

Inoltre, ciò che troverai è dopo aver lasciato il trucco più a lungo di quanto dovresti, sei più pesante quando provi a rimuoverlo.

Il dottor Adam afferma che questa ferma azione di pulizia può irritare la pelle e di solito causa la dilatazione dei vasi sanguigni, motivo per cui la pelle diventa così rossa.



Evitare di strofinare duramente la pelle

Evita di strofinarti duramente gli occhi, poiché la pelle intorno a questa zona è molto più sottile ed è più delicata – tieni un batuffolo di cotone con un struccante sul coperchio per alcuni secondi, poiché aiuta a sciogliere il prodotto – e poi pulisci.

Inoltre, cerca di non alimentare ogni notte con l'alcol – anche se potresti trovarlo allettante in quanto non ci sono sveglie al mattino presto e lunghi spostamenti verso il lavoro – un consumo eccessivo di alcol può causare la dilatazione dei vasi sanguigni che può rendere il viso abbastanza rosso.

Questo perché l'alcol dilata i vasi sanguigni e aumenta la gittata cardiaca in modo che tutto diventi più rosso, quindi chiunque abbia già patologie della pelle come la dermatite o la psoriasi noterà spesso che sta peggiorando.

E, infine, è sempre una buona idea avere sostituti anallergici e senza profumo per i soliti prodotti per la cura della pelle / del corpo.

Quindi, se la tua pelle inizia a sentirsi un po 'secca e pruriginosa, puoi facilmente sostituirli con alcuni che sai che non lo irriteranno.

Il dottor Adam suggerisce Doublebase, Cetraben e Diprobase, nonché unguenti come vaselina, idromol ed epaderm, che anche io come malato di eczema consiglio vivamente.

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Stanno emergendo collegamenti tra il coronavirus e pazienti con dolore cronico, obesità, diabete e condizioni immunitarie come IBD, SM e psoriasi. Vengono esaminate le raccomandazioni preliminari di trattamento clinico sia per pazienti stabili che infetti.

Qualsiasi disturbo immunitario aumenta il rischio di SARS-CoV-2virus e COVID-19. La malattia immunitaria più diffusa è il diabete. Il diabete di tipo 2 e l'obesità sono aumentati in tutto il mondo a proporzioni epidemiche e, insieme, contribuiscono mortalmente alla pandemia di COVID-19. Anche l'obesità e il diabete di tipo 2 sono fattori importanti nella gestione dei disturbi del dolore cronico.

Questo articolo esamina innanzitutto l'impatto poliedrico del diabete e dell'obesità sul dolore cronico. È incluso un confronto tra la risposta immunitaria / infiammatoria nel diabete a quella dell'infezione da COVID-19, così come le ricerche attuali ed emergenti sul rischio di diabete sull'infezione da COVID-19. Vengono presentati dati preliminari sull'infezione da COVID-19 nelle malattie immunitarie non reumatiche, tra cui la malattia infiammatoria intestinale (IBD), la psoriasi e la sclerosi multipla (SM). Infine, vengono fornite raccomandazioni sul trattamento. Guarda anche, Gestione delle malattie reumatiche / immunitarie durante COVID-19, che si concentra sull'artrite reumatoide e sul lupus eritematoso sistemico.

Prevalenza e legami tra dolore cronico, obesità e diabete

Questa recensione si concentra sul diabete di tipo 2, che è strettamente correlato all'epidemia di obesità. La prevalenza globale dell'obesità è raddoppiata negli ultimi 20 anni.1 L'obesità, contrassegnata da BMI> 30, è il singolo fattore di rischio più importante per il diabete di tipo 2 e vi è una correlazione lineare di aumento dell'IMC con un aumentato rischio di diabete. Il diabete di tipo 2 colpisce 500 milioni di persone in tutto il mondo e il 10% degli adulti negli Stati Uniti.1

Il dolore cronico colpisce uno su tre americani ed è il sintomo numero uno che porta a visite mediche.2 Esiste una forte correlazione tra obesità, diabete di tipo 2 e dolore cronico.2 Le tre grandi categorie di dolore cronico – nocicettivo (infiammatorio), neuropatico e nociplastico (centrale) – sono entrambe influenzate negativamente dall'obesità e dal diabete di tipo 2 (vedere la tabella I.)

L'obesità aumenta il carico di peso e predispone gli individui all'osteoartrosi del ginocchio e dell'anca.3 Le crescenti esigenze strutturali dell'obesità sono anche fattori nella lombalgia cronica. Ad esempio, il 12% degli adulti classificati come obesi ha lombalgia cronica rispetto al 3% degli adulti di peso normale.4 L'obesità e il diabete di tipo 2 attivano meccanismi infiammatori / immunitari che possono favorire il dolore cronico. Guarda anche, Obesità e cura del dolore: considerazioni sfaccettate per il trattamento e obesità e artrite reumatoide: cosa dovrebbero sapere i clinici.

La neuropatia diabetica è la complicanza più comune del diabete, che colpisce fino al 50% dei pazienti con diabete di tipo 2. La sindrome del tunnel carpale e altre neuropatie da intrappolamento sono anche più comuni nei pazienti diabetici rispetto alla popolazione sana.

Anche la patologia prototipica del dolore cronico nociplastico (centrale), la fibromialgia, è fortemente associata all'obesità. Tra il 25% e il 60% delle donne con fibromialgia sono considerate obese e il diabete di tipo 2 è più comune nelle persone con fibromialgia che nella popolazione generale.5 In uno studio su 123 pazienti affetti da fibromialgia obesi, coloro che hanno perso almeno il 10% del loro peso corporeo hanno mostrato un miglioramento maggiore del dolore e di altri sintomi.6

L'impatto del sistema immunitario / del sistema infiammatorio nei pazienti diabetici e obesi sull'infezione COVID-19

L'obesità e il diabete di tipo 2 sono stati associati all'infiammazione del tessuto adiposo e alle alterazioni dell'attivazione immunitaria.7 In particolare, i macrofagi dei tessuti sono coinvolti nella resistenza all'insulina indotta dall'obesità. I sottogruppi di cellule T rilasciano citochine che promuovono la resistenza all'insulina. I marker pro-infiammatori, incluso il fattore di necrosi tumorale (TNF) e la proteina C-reattiva (CRP), possono prevedere il successivo sviluppo e la gravità del diabete di tipo 2.8 Anche l'iperglicemia a breve termine ha dimostrato di smorzare temporaneamente la risposta immunitaria.9

Dati fino ad oggi* mostra che i meccanismi infiammatori e immunitari sono coinvolti in ogni aspetto dell'infezione COVID-19.10 Una volta che le cellule infette da virus muoiono, la loro necrosi innesca una risposta infiammatoria / immunitaria. Nella fase iniziale dell'infezione, sembra esserci una riduzione della funzione delle cellule T e una riduzione delle cellule killer naturali. Ciò può causare linfocitopenia. L'interferone (IFN) e l'attivazione del complemento limitano la diffusione virale ma possono rapidamente essere sopraffatti. Di conseguenza, l'iperinfiammazione può verificarsi con rilascio massiccio di citochine, indicato come a tempesta di citochine. I livelli di varie interleuchine (IL-2, IL-6 e IL-7), TNF, ferritina, troponina e altri marker infiammatori / immunitari finiscono per essere marcatamente elevati.

La presenza di diabete inibisce l'uccisione intracellulare di qualsiasi microbo.7 L'aumentata suscettibilità dell'infezione da COVID-19 nei pazienti con diabete può comportare un ingresso virale più efficace nelle cellule, una diminuzione della clearance virale e una riduzione generale della funzione delle cellule T. Le prove della sindrome respiratoria acuta grave (SARS) del 2003, ad esempio, hanno scoperto che il coronavirus SARS è entrato prontamente nelle cellule delle isole, usando l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE2) come recettore, danneggiando le isole e causando diabete acuto.11 Il diabete di tipo 2 è stato associato ad una maggiore espressione di ACE in altri tessuti, inclusi polmone, fegato e cuore, oltre al pancreas. Questa connessione può spiegare il più alto tasso di insufficienza multi-organo e mortalità nei pazienti con diabete di tipo 2 e infezione da COVID-19.12 I pazienti con diabete tendono anche ad avere un aumento delle comorbilità, in particolare delle malattie cardiovascolari, che sono state associate ad una maggiore gravità dell'infezione da COVID-19.

Dati pandemici emergenti

Il diabete e le malattie cardiovascolari sembrano essere le comorbidità più comuni nei pazienti con infezione da COVID-19. I dati emersi dalla pandemia di SARS-CoV-2 hanno mostrato un aumento del tasso di infezione da COVID-19 e un rischio più elevato di complicanze e morte nei pazienti con diabete. La maggior parte delle statistiche non lo ha suddiviso in diabete di tipo 1 o di tipo 2.

I dati riguardanti COVID-19 nei pazienti con diabete sono in qualche modo vari, con una prevalenza del diabete che varia dal 10% al 20% nella maggior parte delle serie.12 In una serie di oltre 72.000 casi di COVID-19 dalla Cina, il diabete ha aumentato il tasso di mortalità di tre volte, dal 2,3% al 7,3% dei casi.13 Guardando indietro, i livelli di diabete e glicemia erano importanti fattori di rischio per la morbilità e la mortalità nei pazienti con infezione da pandemia influenzale A 2009 (H1N1), coronavirus SARS e coronavirus correlato alla sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERSCoV )10. la recente meta-analisi non ha potuto confermare che il diabete ha aumentato il rischio di infezione da COVID-19 ma ha scoperto che ha peggiorato il risultato.14

Indipendentemente dal diabete, l'obesità è un importante fattore di rischio per morbilità e mortalità nell'infezione da COVID-19. In uno studio italiano, il 48% dei pazienti con COVID-19 ricoverati in un reparto di terapia intensiva era obeso.15 La necessità di ventilazione meccanica era correlata al BMI dei pazienti. La prognosi peggiore era nei pazienti con un BMI> 35 kg / m2. L'ipertensione, una comorbilità comune nel diabete di tipo 2, è anche un fattore di rischio per l'infezione COVID-19 e la gravità della malattia. I pazienti con ipertensione e quelli trattati con ACE-inibitori possono esprimere eccessivamente ACE2, con conseguente aumento della gravità dell'ingresso delle cellule di coronavirus.

Nelle due più grandi serie pubblicate di recente su pazienti con malattia intestinale irritabile, non c'erano prove evidenti che l'IBD fosse un fattore di rischio per l'infezione da COVID-19. (Immagine: iStock)

Infezione COVID-19 in altre malattie immunitarie: IBD, SM, psoriasi

Malattia infiammatoria intestinale (IBD)

È stato dimostrato che SARS-CoV-2 entra nelle cellule gastrointestinali (GI) e fino al 50% dei campioni fecali in pazienti con infezione da COVID-19 sono risultati positivi per il rilevamento virale persistente.16 Questo può spiegare perché molti pazienti con il virus hanno sintomi gastrointestinali. Come discusso nella parte 1 di questo argomento (https://www.practicalpainmanagement.com/pain/myofascial/managing-rheumatic-immune-diseases-during-covid-1), ci si potrebbe aspettare che questi meccanismi immunitari metterebbero i pazienti con IBD , che comprende la colite ulcerosa e la malattia di Crohn, a maggior rischio di sviluppare l'infezione COVID-19.

Tuttavia, ciò non sembra essere il caso. Nelle due più grandi serie recentemente pubblicate, non c'erano prove evidenti che l'IBD fosse un fattore di rischio per l'infezione da COVID-19. In un centro di riferimento GI dopo 20.000 pazienti con IBD, non sono stati segnalati casi di COVID-19.17 In uno studio condotto in Italia, non sono stati rilevati casi di infezione da COVID-19 in 522 pazienti con IBD che sono stati seguiti da vicino per un mese.18 Di questo campione, il 22% stava assumendo farmaci immunosoppressori. Quei pazienti hanno continuato con quei regimi terapeutici.

In pazienti con IBD, è stato ipotizzato che l'affinità virale del recettore ACE2, importante nell'infezione respiratoria superiore iniziale, sia diversa nell'ileo e nel colon e l'up-regolazione di ACE2 nel sangue periferico dei pazienti con IBD può limitare l'infezione COVID-19.16 Come indicato di seguito, i farmaci immunosoppressori somministrati ai pazienti con IBD possono effettivamente ridurre il tasso di infettività e / o la gravità dell'infezione. Le citochine rilasciate nell'infezione COVID-19 sono simili a quelle che si trovano nei tessuti infiammati dei pazienti con malattia intestinale irritabile.

Un gruppo di esperti di IBD provenienti da Cina, Regno Unito e Stati Uniti ha pubblicato le linee guida per la gestione dei pazienti con IBD, comprese le raccomandazioni relative alle visite dei pazienti e ai farmaci.19 Vedi tabella II. Le linee guida includono anche raccomandazioni per il trattamento di un paziente che ha la febbre. È importante sottolineare che è stato anche raccomandato che qualsiasi paziente con IBD sia sottoposto a screening per l'infezione da COVID-19, anche se asintomatico.20

Sclerosi multipla (SM)

Non ci sono prove fino ad oggi che la sclerosi multipla aumenti il ​​rischio di infezione da COVID-19 o di qualsiasi infezione virale respiratoria superiore auto-limitata.21 Tuttavia, vi è un aumentato rischio di polmonite con SM e il rischio di alcuni farmaci immunomodulatori utilizzati nella SM non è noto

Le prime recensioni dei neurologi suggeriscono che la maggior parte dei pazienti con SM dovrebbe continuare la terapia immunitaria a meno che non abbiano evidenza di infezione sintomatica da COVID-19.21 Alcuni farmaci usati per gestire la SM sono spesso associati a linfopenie, come alemtuzumab e cladribina, e i pazienti che assumono questi farmaci possono essere a maggior rischio. Sono stati pertanto raccomandati intervalli prolungati tra le dosi delle terapie immunitarie.21

I corticosteroidi possono essere appropriati per le esacerbazioni della malattia acuta. Qualsiasi paziente ricoverato in ospedale con COVID-19 deve essere eliminato con una dose maggiore di corticosteroidi entro 4 settimane dalla guarigione.21 La National Multiple Sclerosis Society ha sviluppato linee guida sull'uso di farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) durante la pandemia di COVID-19.22

Gli immunomodulatori che non sopprimono il sistema immunitario, come interferoni, glatiramer acetato e natalizumab, sono considerati più sicuri mentre altri immunomodulatori con azioni immunitarie, come fingolimod e dimetil fumarato, e immunosoppressori come rituximab e alemtuzumab, hanno mostrato maggiori probabilità di aumentare il rischio di infezione da COVID.

Psoriasi e malattie della pelle correlate

La più comune malattia della pelle immunitaria è la psoriasi. I pazienti con psoriasi sono spesso trattati con farmaci immunosoppressori. Non ci sono stati studi che collegano la psoriasi o altre condizioni dermatologiche immuno-correlate con un aumentato rischio di infezione da COVID-19.

Lebwohl ha recentemente confrontato il tasso di infezioni delle vie respiratorie superiori con la maggior parte dei farmaci biologici / immunitari utilizzati nella psoriasi.23 Secondo i suoi calcoli, etanercept non ha mostrato un aumento dell'infezione rispetto al placebo, mentre altri inibitori del TNF avevano un tasso aumentato del 7%. La maggior parte dei bloccanti dell'interleuchina presentava un tasso minimo di aumento delle infezioni. L'autore ha avvertito che questi dati non si applicano direttamente a COVID-19 e che esistono prove che la terapia immunitaria può rivelarsi utile nel trattamento dell'infezione da COVID-19.

Farmaci immuno-correlati e COVID-19

idrossiclorochina

I farmaci antimalarici, tra cui l'idrossiclorochina (HCQ) e la clorochina, sono stati messi in evidenza nella copertura mediatica di COVID-19.24 Sono stati anche raccomandati dalla Infectious Disease Society of America (IDSA) per coloro che sono stati ricoverati in ospedale con l'infezione, ma solo nel contesto di una sperimentazione clinica (più su questo di seguito).

HCQ, marchiato Plaquenil, è stato usato per il trattamento dell'artrite reumatoide (RA) e del lupus eritematoso sistemico (LES) da oltre 50 anni. L'uso del farmaco è stato particolarmente importante in India, dove HCQ è stato approvato per il trattamento del diabete di tipo 2 dal 2014.25 Ha proprietà antinfiammatorie e immunitarie, nonché effetti antimicrobici, sebbene ben documentati per la malaria. Studi di laboratorio hanno dimostrato che questi farmaci possono impedire al coronavirus di entrare nelle cellule e alcuni studi incontrollati o molto piccoli dalla Cina hanno suggerito che potrebbe essere stato utile in pazienti con infezione da COVID-19. Tuttavia, il farmaco può prolungare l'intervallo QT e deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con anamnesi di aritmie cardiache.22 Un elettrocardiogramma di base dovrebbe essere fatto in qualsiasi soggetto con malattie cardiovascolari.

Plaquenil e altri antimalarici vengono regolarmente somministrati a pazienti ospedalizzati con infezione da COVID-19 negli Stati Uniti. Daniel H. Sterman, MD, direttore delle cure critiche presso la Langone Health della New York University, ha osservato che i dati sull'efficacia di HCQ sono “deboli e privi di fondamento” e … al momento non sappiamo se i nostri pazienti beneficiano del trattamento con idrossiclorochina “.26

In effetti, un certo numero di esperti medici, tra cui il direttore del NAID Anthony Fauci, MD, hanno espresso cautela sull'uso diffuso di questi farmaci. Disse il dottor Fauci Il New York Times: “Penso che dobbiamo stare attenti a non fare quel salto grandioso per presumere che si tratti di un farmaco knockout … Dobbiamo ancora fare i tipi di studi che dimostrano definitivamente se qualsiasi intervento, non solo questo, qualsiasi intervento è veramente sicuro ed efficace. “26

Per quelli con malattia reumatica già in trattamento con HCQ e antimalarici, l'American College of Rheumatology ha raccomandato di proseguire il loro HCQ e regimi terapeutici simili purché i pazienti siano stabili e non presentino segni di infezione o esposizione a SARS-CoV-2. (Vedi i loro consigli completi). Vedi anche, Uso e rischio di idrossiclorochina nella gestione del lupus eritematoso sistemico.

I corticosteroidi

I corticosteroidi sono stati usati in pazienti con polmonite COVID-19 infetti, specialmente in quelli con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). La maggior parte degli studi osservazionali non ha trovato prove della loro efficacia e le linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) non hanno supportato l'uso di corticosteroidi per polmonite o ARDS associati all'infezione da COVID-19.27

Inibitori del TNF, interleuchine e inibitori JAK

Come i farmaci antimalarici, i farmaci immunosoppressori e immunomodulanti sono stati provati in molti ospedali in tutto il mondo in pazienti con infezione da COVID-19 potenzialmente letale. Il loro impatto sui recettori immunitari e sulle citochine può avere un effetto benefico in alcune fasi dell'infezione da COVID-19, come la cosiddetta tempesta di citochine. Non ci sono prove che gli inibitori del TNF siano utili o dannosi nei pazienti con infezione da COV-19.28 Le interleuchine, tra cui IL-1 e IL-6, sembrano contribuire alla tempesta di citochine della malattia polmonare COVID-19. Il bloccante IL-6, tocilizumab, è considerato un buon candidato per la grave infezione da COVID-19.28

Sono anche in fase di valutazione gli enzimi associati alla segnalazione intracellulare, gli inibitori della janus chinasi (JAK), inclusi tofacitinib e baricitinab.

Prove in corso e altri farmaci potenzialmente utili

Complessivamente, i farmaci antimalarici, i corticosteroidi e altri farmaci antinfiammatori e i farmaci immuno-modulanti per il trattamento dell'infezione da COVID-19 sono allo studio in studi clinici in tutto il mondo.29

Al 10 aprile 2020, c'erano 440 studi dedicati a COVID-19 elencati su ClinicalTrials.gov. Il farmaco più comunemente studiato in questi studi è l'idrossiclorochina, con 15 studi clinici sull'infezione COVID-19. Il primo studio clinico negli Stati Uniti che ha valutato la sicurezza e l'efficacia dell'HCQ in pazienti ospedalizzati con infezione da COVID-19 ha iniziato ad arruolare pazienti.30 Questo studio, sponsorizzato dal NIH, tratterà i pazienti ricoverati in ospedale con 400 mg due volte al giorno per 2 giorni e quindi 200 mg due volte al giorno per 3 giorni o placebo per 5 giorni.

Altri farmaci in fase di sperimentazione in diversi paesi includono: tocilizumab, con 8 studi clinici, tofacitinib e sarilumab, nonché corticosteroidi, ciascuno con 4 studi clinici elencati. Questi farmaci vengono valutati principalmente in pazienti ospedalizzati con infezione grave, ma ci sono alcuni studi che esaminano questi farmaci nella malattia precoce e alcuni usano tali farmaci come approccio profilattico in soggetti ad alto rischio.

Poiché gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina e i FANS possono alterare l'attività del recettore dell'ACE2, vi è stato il timore che tali farmaci possano migliorare l'attaccamento virale e non debbano essere utilizzati durante l'attuale pandemia.31 Tuttavia, la maggior parte delle recensioni attualmente consiglia di non interrompere questi farmaci in soggetti che non presentano segni di infezione da COVID-19.32 Esistono prove aneddotiche che l'integrazione di vitamina D potrebbe essere utile nell'infezione COVID-19.33

Per quanto riguarda il diabete di tipo 2 e COVID-19, le malattie da comorbidità, inclusi ipertensione e malattie cardiovascolari, devono essere attentamente monitorate. (Immagine: iStock)

Raccomandazioni preliminari per i pazienti con dolore cronico e malattie immunitarie

Diabete di tipo 2

Ogni tentativo dovrebbe essere fatto per ottenere un controllo ottimale degli aspetti metabolici del diabete di tipo 2 durante l'attuale pandemia di COVID-19.34 Un buon controllo della glicemia, immunizzazioni aggiornate e perdita di peso / dieta sono importanti oggi più che mai. Le malattie da comorbilità, inclusi ipertensione e malattie cardiovascolari, devono essere attentamente monitorate. Tale monitoraggio dovrebbe includere visite più frequenti dei pazienti.

Telehealth e altre visite mediche virtuali / online sono il modo migliore per raggiungere tali visite durante l'attuale pandemia. Vedere, In che modo gli operatori sanitari possono utilizzare la telemedicina al tempo del coronavirus. Dovrebbe esserci una soglia inferiore per il ricovero in ospedale di pazienti con diabete e sospetta infezione da COVID-19.

Altre malattie immunitarie

Al momento non ci sono prove evidenti che la maggior parte dei pazienti con malattie immunitarie, tra cui malattie reumatiche, malattie infiammatorie intestinali, sclerosi multipla e psoriasi, siano ad aumentato rischio di infezione da COVID-19 o di maggiore morbilità e mortalità se infetti. Tuttavia, i medici dovrebbero mantenere un alto indice di sospetto per qualsiasi paziente con un disturbo immunitario significativo. È indispensabile che la malattia immunitaria sottostante sia sotto un buon controllo. Se i pazienti sono stabili, devono essere mantenuti sui loro attuali farmaci durante la pandemia di COVID-19. Se viene preso in considerazione un nuovo farmaco, uno specialista può considerare che alcuni farmaci immunomodulanti potrebbero essere potenzialmente più sicuri di altri sebbene non vi siano studi adeguati.

Se un paziente ha un'infezione attiva, in particolare se ricoverato in ospedale, i farmaci immunosoppressori e i corticosteroidi devono essere temporaneamente sospesi, a meno che non vi siano controindicazioni mediche. Tuttavia, come discusso, i modulatori immunosoppressivi e immunitari vengono utilizzati in situazioni potenzialmente letali e possono essere trovati efficaci nel trattamento di COVID-19. La comunità ha bisogno di studi clinici controllati per accertare se ciò è vero.

Come notato, l'IDSA ha pubblicato le linee guida raccomandate per i farmaci attualmente in cura nella pandemia di COVID-19.35 Le loro conclusioni includevano l'uso di antimalarici e tocilizumab in pazienti ospedalizzati solo nell'ambito di una sperimentazione clinica. Hanno suggerito di non utilizzare corticosteroidi per il trattamento in pazienti ospedalizzati e di usarli solo in pazienti con ARDS nell'ambito di uno studio clinico.

Ulteriori considerazioni su dolore cronico, stress e sistema immunitario

I fornitori di gestione del dolore sanno bene che lo stress cronico, il sonno e i disturbi dell'umore sono i principali fattori nello sviluppo e nella gravità del dolore cronico. L'impatto dello stress cronico sulla secrezione di cortisolo e sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) svolge un ruolo importante nel dolore cronico. Le probabilità che un individuo sviluppi un dolore cronico diffuso più avanti nella vita è correlata alla reattività HPA al basale.36

La depressione è strettamente legata al dolore cronico, come dettagliato nelle numerose recensioni dedicate alla diade dolore-depressione.37 I disturbi del sonno persistenti sono uno dei predittori più importanti del dolore cronico.38 L'attuale pandemia di COVID-19 ha messo tutti in uno stato di ipervigilanza. Nell'ondata iniziale dell'infezione da COVID-19 in Cina sono stati osservati aumenti di insonnia, ansia, depressione, disturbi cognitivi e idea suicida.39

La telemedicina di successo e la gestione collaborativa dei pazienti con dolore cronico sono ben documentate.40 La nuova pandemia di coronavirus ha costretto un maggior numero di operatori sanitari a utilizzare questa tecnologia che sta diventando il principale punto di contatto per i pazienti.41 Anche i clinici devono trarre vantaggio dal web programmi di valutazione e trattamento. Questi possono includere la terapia psicologica e fisica, tra cui tecniche di rilassamento, immagini guidate e lezioni di gruppo. Vedi tabella III.

Conclusione

Gli individui con diabete di tipo 2 hanno un rischio maggiore di infezione da COVID-19 e hanno una prognosi peggiore se infetti. Questo rischio può essere più correlato alle comorbidità, in particolare all'obesità e all'ipertensione, che ai meccanismi immunitari. Finora non è stato dimostrato che malattie immunitarie sistemiche comuni come IBD, SM o psoriasi aumentano il rischio di infezione da COVID-19 o la sua morbilità e mortalità. Tuttavia, è probabile che i pazienti con diabete di tipo 2 e altre malattie immunitarie sperimentino esacerbazioni del dolore cronico innescato da un aumento dello stress, dell'umore e dei disturbi del sonno. Questi fattori aumentano le sfide affrontate dagli specialisti del dolore e da tutti gli operatori sanitari.

* Questo articolo è stato scritto all'inizio di aprile 2020. I dati e le raccomandazioni su COVID-19 continuano a essere pubblicati.

Ultimo aggiornamento: 17 aprile 2020

Come i medici possono gestire le malattie reumatiche e immunitarie durante il COVID-19

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15 APRILE 2020 – Lunedi

8:00 DI MATTINA. Stando nel parcheggio Stop & Shop, il gran numero di cose sbagliate in questa foto mi colpisce come un pugno nello stomaco. Lunedì mattina e non sono al lavoro per vedere i pazienti. Invece, mi sto preparando con mia moglie per fare acquisti per le forniture settimanali. Indossiamo guanti e maschere per il viso come se stessimo per eseguire un intervento chirurgico.

Il mio cellulare ronza: messaggi dai miei partner. Email senza sosta e aggiornamenti di stato dall'ospedale. Post di Facebook e Instagram con meme di coronavirus morbosi. Minuto per minuto, gli avvisi gridano altre cattive notizie da New York City, il nuovo epicentro globale di questa piaga che esplode.

Guardo lo schermo e poi rimetto il telefono in tasca. È tempo di cercare uova, pane e forse – si può sempre sperare – carta igienica.

10:00 DEL MATTINO. Di nuovo a casa. I bambini sono sui loro laptop a fare “apprendimento a distanza”. Assegnazioni eseguite su Google Classroom, controlli virtuali delle presenze e persino piani per esami di posizionamento avanzato online della durata di 45 minuti entro la primavera. Mio figlio maggiore è un anziano, quindi dovrà prendere presto la sua decisione finale sul college. Nessuna ultima visita al campus per aiutarlo a decidere, poiché tutte le sue future scuole sono chiuse per il resto dell'anno accademico. Tutte le celebrazioni e gli eventi sociali dell'ultimo anno — ballo di fine anno, cerimonia di laurea, feste — probabilmente non accadranno. Sembra che stia prendendo questo passo. Problemi del primo mondo, lo so. Ma non posso fare a meno di sentire che lui e i suoi amici sono stati traditi.

Mi vesto per lavoro, rinunciando alla combinazione camicia-cravatta per scrub che può essere gettato in lavatrice quando torno a casa. Il programma dei miei pazienti è decimato, ma è così che dovrebbe essere adesso. Se vuoi Botox nel mezzo di una pandemia globale, devi avere un indizio. Quel milium può aspettare altri 3 mesi per essere estratto. Etichette della pelle? Non. Un. Emergenza.

Uno dei miei piaceri colpevoli recentemente sta controllando Instagram per l'ultimo post di dicemyderm. Questa settimana, lei (presumo il genere qui) ha pubblicato vergognose schermate di top model che pensano che sia bello posare in bikini realizzati con maschere N95 e falsi dermatologi che pubblicizzano chiamate domestiche Botox drive-by.

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Aeterna Zentaris Inc., di Charleston, S.C., ha dichiarato di aver ricevuto notifica da Nasdaq che non è conforme al prezzo minimo di offerta di $ 1 per azione e ha 180 giorni di calendario, fino al 5 ottobre 2020, per riguadagnare la conformità. Inoltre, la società non soddisfa più il requisito di reddito netto minimo per la quotazione continua, nonché i requisiti alternativi del valore di mercato dei titoli quotati o del patrimonio netto. La società intende presentare il suo piano per riconquistare la conformità.

AI Vivo, di Cambridge, Regno Unito, ha affermato che la sua piattaforma di farmacologia dei sistemi alimentata dall'intelligenza artificiale ha identificato i migliori farmaci candidati che sono altamente probabili essere efficaci nel trattamento della malattia COVID-19. Il suo motore di previsione ha impiegato 15 giorni per classificare 90.000 composti candidati in ordine di efficacia, identificando un elenco di 31 farmaci candidati già approvati e in uso per altre malattie / condizioni umane o in studi di fase II / fase III. Cinque dei migliori farmaci nell'elenco che sono già entrati negli studi clinici per COVID-19, includono: clorochina, desametasone, sirolimus, tacrolimus e talidomide. La società ha dichiarato di aver già iniziato i colloqui con il governo del Regno Unito e altri per avviare processi per i farmaci approvati.

Azurrx Biopharma Inc., di New York, ha dichiarato di aver siglato un accordo di produzione con CDMO Delpharm per la fornitura di prodotti clinici per la sua terapia MS-1819 per l'insufficienza pancreatica esocrina (EPI). Secondo i termini, Delpharm produrrà il lotto cGMP di Azurrx MS-1819 che verrà utilizzato nello studio di fase IIb Opzione 2 per il trattamento di EPI in pazienti con fibrosi cistica.

Biogen Inc., di Cambridge, Massachusetts, ha affermato che, insieme al Broad Institute of MIT e Harvard and Partners Healthcare, è stato istituito un consorzio che costruirà e condividerà una biobanca COVID-19 che aiuterà gli scienziati a studiare una vasta collezione di prodotti biologici non identificati e dati medici per migliorare la conoscenza e la ricerca di potenziali vaccini e trattamenti. Biogen aiuterà i dipendenti che desiderano collaborare volontariamente al progetto. Secondo i ricercatori, questo gruppo di pazienti raggruppati con un'esposizione comune offrirà una preziosa lente sul perché alcune persone mostrano segni di malattia e altre sono asintomatiche. Potrebbe anche far luce sul perché tra quelli con sintomi, alcuni hanno sintomi più gravi di altri. I ricercatori esamineranno anche campioni di sangue di pazienti guariti per valutare i livelli di anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2 e altri aspetti dei loro profili immunitari, che potrebbero indicare la strada verso opzioni terapeutiche a breve e lungo termine.

Biohaven Pharmaceutical Holding Co. Ltd., di New Haven, Conn. e Medison Pharma Ltd., di Petach Tikva, Israele, ha dichiarato di aver siglato un accordo per distribuire Nurtec ODT (rimegepant), un peptide correlato al gene della calcitonina per il trattamento acuto dell'emicrania, in Israele.

Botanix Pharmaceuticals Ltd., di Sydney, ha fornito un aggiornamento della sua attività. Una maggiore attenzione sarà dedicata alla sua piattaforma antimicrobica, con la piattaforma dermatologica che continua a progredire in modo conveniente ma clinicamente limitato, ha affermato la ditta. È stata implementata una significativa riduzione dei costi operativi e delle spese generali al fine di garantire che le riserve di cassa possano sostenere i programmi pianificati, ha affermato Botanix.

Cerespir Inc., di New York, ha identificato un possibile legame finora sconosciuto tra infiammazione cerebrale indotta da COVID-19 e sindrome da distress respiratorio acuto, la causa più comune di morte tra i pazienti infetti. La società mira a testare il suo composto in stadio clinico, messo a punto, come possibile trattamento di intervento precoce per i pazienti con COVID-19 che mostrano evidenza di infezione cerebrale. Uno studio retrospettivo su pazienti COVID-19 a Wuhan, in Cina, recentemente pubblicato su Neurologia JAMA suggerisce che ben il 34% dei pazienti con COVID-19 ha mostrato segni e sintomi neurologici. Tali fenomeni sono stati segnalati anche negli Stati Uniti e in altri paesi e includono mal di testa, nausea, vomito, perdita di gusto e olfatto, delirio e convulsioni, ha osservato la società.

Cevec Pharmaceuticals GmbH, di Colonia, Germania, ha firmato un accordo di licenza con Evox Therapeutics Ltd., di Oxford, Regno Unito, per lo sviluppo e la commercializzazione di esosomi terapeutici utilizzando la tecnologia CAP di Cevec. L'accordo di licenza è il risultato di una collaborazione in corso tra Evox e Cevec che ha dimostrato l'utilità della PAC nel produrre exosome. Evox intende sviluppare esosomi derivati ​​dalla PAC per diverse aree e indicazioni della malattia. Cevec potrà beneficiare di pagamenti e royalties, ma i dettagli finanziari esatti dell'accordo non sono stati resi noti.

Clinigen Group plc, di Burton Upon Kent, Regno Unito, ha firmato un accordo di licenza e distribuzione esclusivo con Porton Biopharma Ltd., di Salisbury, Regno Unito, per commercializzare Erwinase / Erwinaze (asparaginase Erwinia chrysanthemi). Il composto è approvato per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta che hanno sviluppato ipersensibilità E. coliasparaginasi di origine animale in 19 paesi, tra cui Stati Uniti, Europa e Giappone. Il trattamento sarà il terzo biologico di Clinigen e si adatta perfettamente al portafoglio di prodotti di ematologia e oncologia dell'azienda e alla base di clienti esistenti, ha affermato la società. Clinigen pagherà in anticipo Porton £ 5 milioni (US $ 6,2 milioni) in contanti, oltre a futuri pagamenti milestone basati sulle vendite fino a £ 20 milioni, oltre a pagamenti di royalty a più livelli basati sulle vendite nette mondiali.

Dynavax Technologies Corp., di Emeryville, California, e Sinovac Biotech Ltd., di Pechino, ha firmato una collaborazione per sviluppare un vaccino per prevenire la COVID-19. La collaborazione valuterà la combinazione del candidato al vaccino contro il coronavirus chimicamente inattivato di Sinovac con l'adiuvante avanzato di Dynavax, CpG 1018. Quest'ultimo è l'adiuvante utilizzato nel vaccino contro l'epatite B dell'eplisav-B. Dynavax ha sviluppato CpG 1018 per fornire una maggiore risposta immunitaria al vaccino, che è stata dimostrata con Heplisav-B.

Eagle Pharmaceuticals Inc., di Woodcliff Lake, N.J., ha detto che il suo prodotto, Ryanodex (dantrolene sodico) per sospensione iniettabile, ha inibito la crescita di SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19, in un test di laboratorio controllato in vitro. Eagle ha presentato il suo IND all'FDA per uno studio di fase II in collaborazione con il centro medico dell'Università di Hackensack per valutare l'efficacia di Ryanodex nei pazienti infetti da SARS-CoV-2. La società è stata in contatto con il Programma di accelerazione del trattamento con coronavirus della FDA per richiedere una potenziale revisione accelerata dell'applicazione IND e mira a iniziare la sperimentazione clinica il più presto possibile. Il farmaco è approvato dalla FDA per il trattamento di pazienti con ipertermia maligna (MH) in combinazione con appropriate misure di supporto e per la prevenzione dell'MH in pazienti ad alto rischio.

Elicio Therapeutics Inc., di Cambridge, Massachusetts, ha stabilito una collaborazione con il National Cancer Institute per caratterizzare le risposte delle cellule T all'ELI-002 negli animali. Elicio ha dimostrato in diversi modelli di tumore che il miglioramento del targeting di immunogeni e attivatori di terapia cellulare ai linfonodi, in cui le cellule immunitarie residenti orchestrano potentemente l'immunità, possono sostanzialmente amplificare la loro capacità di indurre risposte immunitarie efficaci per uccidere il tumore. ELI-002 è un vaccino KRAS anfifilo contenente sette peptidi mKRAS anfifili e un adiuvante anfifilico proprietario, somministrato per via sottocutanea.

Fairjourney Biologics SA, di Porto, in Portogallo, e Iontas Ltd., di Cambridge, Regno Unito, collaborerà per identificare gli anticorpi da utilizzare in una terapia COVID-19. Fairjourney contribuirà con la sua libreria di anticorpi per il recupero di pazienti COVID-19 per isolare gli anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2. Iontas è specializzato nella scoperta di anticorpi.

F-star Therapeutics Ltd., di Cambridge, Regno Unito, ha dichiarato che i dati preclinici sono stati pubblicati in Ricerca clinica sul cancro evidenzia il potenziale meccanismo d'azione della sua risorsa principale, FS-118, un anticorpo bispecifico tetravalente bersaglio di LAG-3 / PD-L1 attualmente in fase I test in pazienti con tumori solidi in fase avanzata che sono ricaduti in seguito a PD di successo precedente ( L) 1 terapia. Gli studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che FS-118 ha legato contemporaneamente LAG-3 e PD-L1 con elevata affinità. L'FS-118 ha mostrato un maggiore potenziamento dell'attività delle cellule T e l'inversione dell'immunosoppressione LAG-3 e PD-L1, rispetto alla combinazione delle parti monocomponente dell'anticorpo bispecifico. Nei modelli di topo tumorale, un anticorpo bispecifico indirizzato a LAG-3 / PD-L1 ha significativamente soppresso la crescita del tumore e la risposta immunitaria antitumorale era maggiore rispetto all'utilizzo della monoterapia con anticorpi PD-L1 o LAG-3 ed era anche più efficace di una combinazione di quelle monoterapie .

Fusion Antibodies plc, di Belfast, Regno Unito, ha affermato che sta collaborando con Queen's University Belfast (QUB) nell'ambito dell'Alleanza per lo sviluppo di anticorpi contro il Coronavirus dell'Irlanda del Nord, che è stata istituita per cercare nuovi approcci terapeutici e diagnostici per aiutare nella lotta globale contro la pandemia di coronavirus. L'obiettivo dell'alleanza è quello di sviluppare nuove molecole terapeutiche che possono essere valutate per la loro capacità di neutralizzare la SARS-CoV-2, il virus che causa la malattia COVID-19. Fusion e QUB non hanno concordato alcun accordo finanziario in merito all'alleanza di ricerca e non si prevede che l'accordo inciderà sulle entrate di Fusion o sulla posizione del capitale circolante.

Galapagos NV, di Malines, Belgio, e Ryvu Therapeutics SA, di Cracovia, in Polonia, collaborerà per scoprire e sviluppare farmaci a piccole molecole per trattare l'infiammazione. Ryvu è responsabile della scoperta precoce dei farmaci. Le Galapagos avranno un'opzione esclusiva per concedere in licenza la proprietà intellettuale sviluppata da Ryvu. Le Galapagos saranno responsabili di tutto lo sviluppo del programma rimanente. In cambio dei diritti globali di sviluppo e commercializzazione, Ryvu riceverà un pagamento anticipato e potrà beneficiare di ulteriori pagamenti di opzioni, milestone e royalty.

Immutep Ltd., di Sydney, ha affermato che il suo partner di produzione, Batavia Biosciences, ha sviluppato una linea cellulare di ovaie di criceto cinese stabile e di livello farmaceutico che produce rese di prodotto significativamente elevate di IMP-761. La società completerà ora i preparativi per la fase di sviluppo della conformità del processo GMP, prima dei test clinici del composto nelle malattie autoimmuni. IMP-761 è un anticorpo agonista che prende di mira il checkpoint immunitario LAG-3 per il trattamento di malattie autoimmuni.

L'International Vaccine Institute (IVI) ha dichiarato che la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations ha concesso finanziamenti per 6,9 milioni di dollari a Inovio Pharmaceuticals Inc., del Plymouth Meeting, in Pennsylvania, per lavorare con l'IVI e il Korea National Institute of Health in uno studio di fase I / II su INO-4800, candidato al vaccino COVID-19 di Inovio, in Corea del Sud. L'IVI prevede di condurre la sperimentazione parallelamente allo studio di fase I di Inovio, avviato negli Stati Uniti il ​​6 aprile.

Jaguar Health Inc. di San Francisco e Atlas Sciences LLC, di Montreal, ha in programma di sviluppare NP-500, un candidato di droga per il diabete di tipo 2 a base vegetale. L'accordo prevede l'incasso di 1,5 milioni di dollari da parte di Napo Pharmaceuticals Inc., la consociata interamente di proprietà di Jaguar nel sud di San Francisco, per la vendita della tecnologia NP-500 e della proprietà intellettuale ad Atlas. In concomitanza con la vendita, Jaguar ha ricevuto un'esclusiva licenza di 10 anni per sviluppare e commercializzare la tecnologia NP-500 in tutti i territori in tutto il mondo tranne la Cina, incluso il diritto di concedere in licenza i diritti di sviluppo e commercializzazione dell'NP-500. Derivato da una pianta trovata in Nord America, NP-500 è un inibitore della lipasi sensibile agli ormoni.

Kubota Vision Incdi Seattle, ha dichiarato di aver firmato un accordo di innovazione aperto con Leo Pharma A / S, di Ballerup, Danimarca, per lo screening dei composti inibitori dell'adesione della proteina-1 (VAP-1) vascolari scoperti da Kubota. Leo valuterà i composti nei test delle malattie per un potenziale uso terapeutico nelle malattie infiammatorie della pelle come la psoriasi e la dermatite atopica. Gli inibitori del VAP-1 possono essere potenzialmente utilizzati per molteplici condizioni infiammatorie, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto indotta da infezioni virali come COVID-19, psoriasi, dermatite atopica, malattia renale diabetica, osteoartrosi, steatoepatite non alcolica, alcuni tipi di cancro e diverse altre malattie. Kubota è l'ex Acucela Inc.

Legochem Biosciences Inc., di Daejeon, Corea del Sud e Iksuda Therapeutics Ltd., di Newcastle upon Tyne, Regno Unito, ha siglato una collaborazione di ricerca e un accordo di licenza per lo sviluppo di coniugati anticorpo-farmaco in oncologia. Iksuda ottiene alcuni diritti sulla tecnologia dell'anticorpo-coniugato (ADC) di Legochem per la ricerca, lo sviluppo e la commercializzazione di terapie antitumorali. Iksuda ha il diritto di utilizzare la tecnologia per sviluppare terapie dirette a un massimo di tre obiettivi non divulgati. Legochem riceverà pagamenti per pietre miliari di sviluppo, regolatori e commerciali fino a $ 407,25 milioni, nonché royalties sulle vendite di qualsiasi prodotto risultante. Legochem ha diritto a ricevere una percentuale prestabilita di entrate in sublicenza se Iksuda stipula un contratto di licenza con società terze.

Novartis AG, di Basilea, Svizzera, ha dichiarato che i dati sono stati pubblicati in Neurologia confermare il beneficio di Aimovig (erenumab) nel mondo reale e per la sicurezza e l'efficacia a lungo termine nei pazienti con emicrania episodica e cronica. I dati dello studio Telescope nel mondo reale su 109 pazienti in Germania hanno mostrato che l'80% che assumeva Aimovig riferiva una riduzione dell'intensità dell'emicrania e il 92% aveva meno attacchi, con una riduzione media di otto giorni mensili di emicrania. I risultati intermedi dello studio Periscope nel mondo reale su 19.740 pazienti con emicrania, inclusi 91 pazienti che assumevano Aimovig con una durata media complessiva della malattia di 18 anni, anch'essi condotti in Germania, hanno mostrato che l'85% che assumeva Aimovig poteva affrontare meglio le attività quotidiane e l'83% ha perso meno giorni nell'emicrania dall'inizio del trattamento.

Octapharma USA, di Paramus, N.J., ha affermato di supportare uno studio avviato dallo sperimentatore presso lo Sharp Memorial Hospital di San Diego incentrato sul trattamento dei pazienti più critici nel cuore della pandemia di coronavirus, quelli che soffrono di insufficienza respiratoria che diventano dipendenti dal ventilatore. Lo studio, intitolato “Studio randomizzato in aperto di Standard of Care Plus Immunoglobulin per via endovenosa (IVIG) rispetto allo standard di cura da solo nel trattamento dell'infezione COVID-19”, mira a identificare se IVIG può arrestare la progressione del coronavirus all'insufficienza respiratoria che richiede il trasferimento in l'unità di terapia intensiva e ventilazione meccanica nei pazienti ammessi in COVID-19; e se l'aggiunta di IVIG allo standard di cura ridurrà i giorni che richiedono ossigenoterapia e i giorni totali dell'ospedale.

PDS Biotechnology Corp., di Princeton, New Jersey, ha affermato di aver ampliato il suo programma di sviluppo della pandemia di malattie infettive, compresi nuovi vaccini per COVID-19 e influenza universale, oltre alla collaborazione precedentemente annunciata per lo sviluppo della tubercolosi con Farmacore Biotechnology Ltd. La società ha anche avviato studi per un COVID- 19 vaccino e vaccino antinfluenzale universale. Le azioni di PDS (NASDAQ: PDSB) hanno chiuso il 16 aprile a $ 1,10, in rialzo di 27 centesimi o del 32,5%.

Pulmatrix Inc., di Lexington, Massachusetts, ha affermato di aver stipulato un accordo di collaborazione e licenza che concede a Sensory Cloud Inc., una società specializzata nella fornitura di prodotti aerosolizzati per la sanità da banco (OTC), un'esclusiva, mondiale, royalty- recante licenza per PUR-003 e PUR-006 (Nasocalm), le formulazioni saline di Pulmatrix per la somministrazione nasale di aerosol. I prodotti concessi in licenza includono la consegna nasale OTC per ridurre potenzialmente il rischio patogeno e la trasmissibilità dei contagi, anche rispetto a COVID-19. I termini prevedono che Pulmatrix conceda in licenza fuori proprietà intellettuale di Nasocalm a Sensory Cloud per la distribuzione, la commercializzazione e il marketing in tutto il mondo con royalties crescenti del 7% nel 2020, 14% nel 2021 e 17% per la durata rimanente dell'accordo. Pulmatrix ha il diritto di risolvere l'accordo nel caso in cui Sensory Cloud non sia riuscita, entro sei mesi dal 9 aprile 2020, a raggiungere determinati traguardi relativi al rapido sviluppo e commercializzazione del profilassi nasale e del prodotto anti-contagio. Pulmatrix ha inoltre diritto a ricevere un pagamento cardine di $ 1 milione a seguito del raggiungimento di vendite nette aggregate di tutti i prodotti concessi in licenza di $ 20 milioni.

SAB Biotherapeutics Inc., di Sioux Falls, SD, ha dichiarato di aver ottenuto un ampliamento del suo contratto di risposta rapida per un nuovo candidato terapeutico per la cura di COVID-19, dall'ufficio esecutivo del Dipartimento congiunto del Dipartimento della difesa statunitense per la difesa chimica, biologica, radiologica e nucleare Capo progetto congiunto per abilitare le biotecnologie. Questo lavoro, finanziato fino a $ 9,4 milioni, è supportato dalla Biomedical Advanced Research Development Authority. Il candidato terapeutico di SAB, SAB-185, è un'immunoterapia generata dalla piattaforma DiversitAb dell'azienda per produrre anticorpi policlonali completamente umani che colpiscono SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19.

Scitech Development LLC, di Detroit, ha dichiarato di aver presentato una proposta alla US Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) per l'uso del suo prodotto principale, la nanofenretinide (ST-001), nel trattamento di pazienti infetti da COVID-19 (SARS-CoV -2). La fenretinide, che ha dimostrato l'attività antivirale in vitro preclinica contro un numero di virus, tra cui MER, dengue, Zika, Nilo occidentale, HIV e HCV, è stata combinata con il prodotto di nanoparticelle per via endovenosa, a base di fosfolipidi, SDV di Scitech, progettato per abilitare farmaci che sono insolubile in acqua per essere distribuito attraverso il sistema circolatorio in quantità e dosi sufficienti per raggiungere le cellule bersaglio e produrre un effetto terapeutico mantenendo bassi livelli di tossicità.

Soligenix Inc., di Princeton, New Jersey, ha dichiarato di aver concluso un accordo per l'esclusiva licenza mondiale di Covaccine HT, un nuovo adiuvante per vaccino, da BTG Specialty Pharmaceuticals, una divisione di Boston Scientific Corp., per i campi di SARS-CoV-2, la causa di COVID-19 e influenza pandemica. Covaccine HT ha dimostrato di migliorare l'immunità sia mediata dalle cellule sia dagli anticorpi. Soligenix e i suoi collaboratori hanno dimostrato l'utilità di Covaccine HT nello sviluppo del suo programma di vaccino contro il filovirus stabile al calore, con candidati vaccinali contro l'Ebola e la malattia del virus di Marburg. I termini dell'accordo non sono stati resi noti.

Starpharma Ltd., di Melbourne, in Australia, ha affermato che il suo astrodimer attivo Vivagel sodico (SPL-7013) è stato dimostrato in studi di laboratorio di avere una significativa attività antivirale contro il coronavirus che causa COVID-19. SPL-7013 ha inibito l'infezione delle cellule con il virus SARS-CoV-2, un risultato che è stato validato da test replicati contro un composto di controllo positivo, remdesivir (Gilead Sciences Inc.), che è considerato un candidato leader per il trattamento di COVID -19. Con questi risultati, Starpharma ha dichiarato che sta valutando i concetti di prodotto e le opzioni di formulazione per SPL-7013, che potrebbero avere potenziali applicazioni nella prevenzione e nella gestione di COVID-19. SPL-7013 è commercializzato in due prodotti: Vivagel BV per la vaginosi batterica e il preservativo antivirale Vivagel.

Synthon Biopharmaceuticals BV, di Nimega, Paesi Bassi, ha affermato che si sta rilanciando come Byondis, concentrandosi sullo sviluppo di farmaci di precisione mirati a tumori intrattabili e malattie autoimmuni.

Turning Point Therapeutics Inc., di San Diego, ha detto che i dati preclinici pubblicati in Ricerca clinica sul cancro ha mostrato che repotrectinib ha dimostrato una potente attività in vitro e in vivo in modelli preclinici derivati ​​dal paziente rispetto ai composti chimici proxy per altri inibitori della tirosina chinasi contro ROS1 e la mutazione del solvente ROS1 G2032R. L'attività del SNC di repotrectinib è stata studiata in un modello in vivo e ha dimostrato una riduzione significativa delle lesioni cerebrali metastatiche con una sopravvivenza più lunga rispetto a un composto chimico proxy per entrectinib.

Urogen Pharma Ltd., di Princeton, N.J., ha valutato la sua terapia di carcinoma uroteliale di basso grado recentemente approvata, Jelmyto (mitomicina, UGN-101), a $ 21.376 per dose, o $ 128.256 per sei dosi. Il farmaco orfano ha ricevuto l'approvazione di revisione prioritaria il 15 aprile e fornisce la prima opzione non chirurgica per 6.000 e 7.000 pazienti negli Stati Uniti ogni anno. Il deposito si basava sullo studio di fase III Olympus in cui il 58% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa. Sono stati trattati con sei instillazioni settimanali di Jelmyto somministrate da un catetere standard.

Valbiotis SAS, di La Rochelle, in Francia, ha affermato che sta accelerando lo sviluppo clinico dei suoi principi attivi di origine vegetale in nuove indicazioni: rischio di steatosi cardiovascolare ed epatica. Totum-070 è in fase di sviluppo per ridurre il colesterolo LDL, con l'inizio di uno studio di fase II nel terzo trimestre 2020. Totum-854, per ridurre la pressione arteriosa, dovrebbe iniziare uno studio di fase II nel quarto trimestre 2020 e Totum-448, per ridurre la steatosi epatica, inizieranno uno studio di fase II nella seconda metà del 2021.

Vivoryon Therapeutics AG, di Halle, Germania, ha affermato di aver avviato una collaborazione di ricerca con l'Istituto Fraunhofer per la terapia cellulare e l'immunologia (IZI) e acquisito i brevetti correlati dall'istituto per un inibitore della proteasi di meprin e una piattaforma di analisi. I due lavoreranno insieme per far avanzare inibitori della meprina di piccole molecole di prima classe, combinando l'esperienza di Vivoryon nella traduzione della ricerca di base in terapie a piccola molecola commerciabili con l'attenzione del dipartimento alla scoperta e allo sviluppo di nuove terapie che mirano a putative modifiche post-traduttive patologiche . I termini non sono stati resi noti.