Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY) lo ha annunciato oggi Opdivo®(nivolumab) più Yervoy®(ipilimumab) ha dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS) in pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) non trattato e non resecabile nello studio clinico di fase 3 CheckMate -743. Con un follow-up minimo di 22 mesi, il trattamento con Opdivo più Yervoy ha ridotto il rischio di morte del 26%, dimostrando un'OS mediana di 18,1 mesi contro 14,1 mesi per la chemioterapia standard di cura a base di platino (Hazard Ratio (HR): 0,74 (96,6% Intervallo di confidenza (CI): 0,60, 0,91); p = 0,002). A due anni, il 41% dei pazienti trattati con il Opdivo più Yervoy combinazione erano vivi, rispetto al 27% dei pazienti trattati con chemioterapia.
Il profilo di sicurezza di Opdivo più Yervoy era coerente con gli studi riportati in precedenza e non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.
Questi dati saranno presentati alla Conferenza mondiale del 2020 sul simposio presidenziale virtuale sul cancro del polmone ospitato dall'International Association for the Study of Lung Cancer l'8 agosto 2020, 7:00 EDT (Abstract # 3).
“Un cancro aggressivo con un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore al 10 per cento, il mesotelioma pleurico maligno ha mostrato resistenza a molti trattamenti clinici”, ha detto Paul Baas, MD, Ph.D., Dipartimento di oncologia toracica, Netherlands Cancer Institute e il Università di Leida. “Ora, per la prima volta, abbiamo la prova che una doppia combinazione di immunoterapia ha mostrato un beneficio di sopravvivenza globale superiore e prolungato rispetto alla chemioterapia nel trattamento di prima linea di tutti i tipi di mesotelioma pleurico maligno. I dati CheckMate -743 supportano il potenziale per nivolumab più ipilimumab di diventare un nuovo standard di cura “.
L'istologia è un fattore prognostico ben consolidato nel mesotelioma, con pazienti non epitelioidi che generalmente presentano esiti peggiori. In CheckMate -743, Opdivo più Yervoy ha mostrato miglioramenti nella sopravvivenza attraverso MPM sia non epitelioide che epitelioide, con una maggiore entità del beneficio osservato nel sottogruppo non epitelioide. Con la doppia combinazione di immunoterapia, l'OS mediana è stata di 18,7 mesi per i pazienti epitelioidi e 18,1 mesi per i pazienti non epitelioidi, rispetto a 16,5 mesi e 8,8 mesi, rispettivamente, con la chemioterapia (sottogruppo epitelioide HR: 0,86 (IC 95%: 0,69, 1,08) e HR del sottogruppo non epitelioide: 0,46 (IC 95%: 0,31, 0,68)).
“Questi dati nel mesotelioma pleurico maligno fanno seguito alla comprovata efficacia a lungo termine di Opdivo più Yervoy nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e dimostrare ulteriormente il potenziale della combinazione di modificare le aspettative di sopravvivenza nei tumori toracici “, ha affermato Sabine Maier, Vicepresidente, Sviluppo clinico oncologico, Bristol Myers Squibb. “Per più di 15 anni, non sono state approvate nuove opzioni di trattamento sistemico che possono prolungare la sopravvivenza per i pazienti con mesotelioma pleurico maligno. Attendiamo con impazienza discussioni con le autorità sanitarie globali nei prossimi mesi sui risultati positivi di CheckMate -743 “.
Opdivo più Yervoy è una combinazione unica di due inibitori del checkpoint immunitario che presenta un meccanismo d'azione potenzialmente sinergico, che prende di mira due diversi checkpoint (PD-1 e CTLA-4) per aiutare a distruggere le cellule tumorali: Yervoy aiuta ad attivare e proliferare le cellule T, mentre Opdivo aiuta le cellule T esistenti a scoprire il tumore. Alcune delle cellule T stimolate da Yervoy possono diventare cellule T della memoria, il che può consentire una risposta immunitaria a lungo termine.
Informazioni su CheckMate -743
CheckMate -743 è uno studio clinico di Fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato Opdivo più Yervoy rispetto alla chemioterapia (pemetrexed e cisplatino o carboplatino) in pazienti con mesotelioma pleurico maligno precedentemente non trattato (n = 605). Nello studio, 303 pazienti hanno ricevuto Opdivo a 3 mg / kg ogni due settimane e Yervoy a 1 mg / kg ogni sei settimane per un massimo di 24 mesi o fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile; 302 pazienti hanno ricevuto cisplatino 75 mg / m22 o carboplatino AUC 5 più pemetrexed 500 mg / m22 in cicli di 21 giorni per sei cicli o fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L'endpoint primario dello studio era l'OS in tutti i pazienti randomizzati. I principali endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Gli endpoint esplorativi includevano sicurezza, farmacocinetica, immunogenicità e risultati riferiti dai pazienti.
Informazioni sul mesotelioma pleurico maligno
Il mesotelioma pleurico maligno è una forma rara ma aggressiva di cancro che si forma nel rivestimento dei polmoni. È più frequentemente causato dall'esposizione all'amianto. La diagnosi è spesso ritardata e la maggior parte dei pazienti si presenta con malattia avanzata o metastatica. La prognosi è generalmente infausta: in pazienti non trattati in precedenza con mesotelioma pleurico maligno avanzato o metastatico, la sopravvivenza mediana è inferiore a un anno e il tasso di sopravvivenza a cinque anni è di circa il 10%.
Bristol Myers Squibb: avanzamento della ricerca sul cancro
In Bristol Myers Squibb, i pazienti sono al centro di tutto ciò che facciamo. L'obiettivo della nostra ricerca sul cancro è aumentare la qualità della vita dei pazienti, la sopravvivenza a lungo termine e rendere possibile la cura. Sfruttiamo la nostra profonda esperienza scientifica, tecnologie all'avanguardia e piattaforme di scoperta per scoprire, sviluppare e fornire nuovi trattamenti per i pazienti.
Basandosi sul nostro lavoro di trasformazione e sulla nostra eredità in ematologia e immuno-oncologia che ha cambiato le aspettative di sopravvivenza per molti tumori, i nostri ricercatori stanno portando avanti una pipeline profonda e diversificata attraverso più modalità. Nel campo della terapia cellulare immunitaria, questo include agenti delle cellule T CAR di registrazione per numerose malattie e una pipeline in fase iniziale in crescita che espande gli obiettivi e le tecnologie della terapia genica e cellulare. Stiamo sviluppando trattamenti contro il cancro diretti a percorsi biologici chiave utilizzando la nostra piattaforma di omeostasi delle proteine, una capacità di ricerca che è stata la base delle nostre terapie approvate per il mieloma multiplo e diversi composti promettenti nello stadio iniziale e intermedio. I nostri scienziati stanno prendendo di mira diversi percorsi del sistema immunitario per affrontare le interazioni tra tumori, microambiente e sistema immunitario per espandere ulteriormente i progressi che abbiamo fatto e aiutare più pazienti a rispondere al trattamento. La combinazione di questi approcci è fondamentale per offrire nuove potenziali opzioni per il trattamento del cancro e affrontare il problema crescente della resistenza all'immunoterapia. Forniamo innovazione internamente e in collaborazione con il mondo accademico, il governo, i gruppi di difesa e le aziende biotecnologiche, per contribuire a rendere la promessa di farmaci trasformazionali una realtà per i pazienti.
Di Opdivo
Opdivo è un inibitore del checkpoint immunitario di morte programmata-1 (PD-1) progettato per sfruttare in modo univoco il sistema immunitario del corpo per aiutare a ripristinare la risposta immunitaria antitumorale. Sfruttando il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro, Opdivo è diventata un'importante opzione di trattamento per più tumori.
OpdivoIl principale programma di sviluppo globale si basa sull'esperienza scientifica di Bristol Myers Squibb nel campo dell'immuno-oncologia e comprende un'ampia gamma di studi clinici in tutte le fasi, inclusa la fase 3, in una varietà di tipi di tumore. Ad oggi, il Opdivo programma di sviluppo clinico ha trattato più di 35.000 pazienti. Il Opdivo hanno contribuito ad acquisire una più profonda comprensione del ruolo potenziale dei biomarcatori nella cura del paziente, in particolare per quanto riguarda il modo in cui i pazienti possono trarre beneficio Opdivo attraverso il continuum dell'espressione di PD-L1.
Nel luglio 2014, Opdivo è stato il primo inibitore del checkpoint immunitario PD-1 a ricevere l'approvazione normativa in qualsiasi parte del mondo. Opdivo è attualmente approvato in più di 65 paesi, inclusi Stati Uniti, Unione Europea, Giappone e Cina. Nell'ottobre 2015, la Società Opdivo e Yervoy Il regime di combinazione è stata la prima combinazione Immuno-Oncologica a ricevere l'approvazione normativa per il trattamento del melanoma metastatico ed è attualmente approvato in più di 50 paesi, inclusi gli Stati Uniti e l'Unione Europea.
Di Yervoy
Yervoy è un anticorpo monoclonale umano ricombinante che si lega all'antigene-4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4). CTLA-4 è un regolatore negativo dell'attività dei linfociti T. Yervoy si lega a CTLA-4 e blocca l'interazione di CTLA-4 con i suoi ligandi, CD80 / CD86. È stato dimostrato che il blocco di CTLA-4 aumenta l'attivazione e la proliferazione dei linfociti T, inclusa l'attivazione e la proliferazione delle cellule T infiltranti il tumore. L'inibizione della segnalazione CTLA-4 può anche ridurre la funzione delle cellule T regolatorie, che può contribuire a un aumento generale della reattività delle cellule T, inclusa la risposta immunitaria antitumorale. Il 25 marzo 2011, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato la monoterapia con Yervoy 3 mg / kg per i pazienti con melanoma non resecabile o metastatico. Yervoy è approvato per il melanoma non resecabile o metastatico in più di 50 paesi. Esiste un ampio programma di sviluppo in corso per Yervoy che copre diversi tipi di tumore.
indicazioni
OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.
OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC) i cui tumori esprimono PD-L1 (≥1%) come determinato da un test approvato dalla FDA, senza EGFR o Aberrazioni genomiche del tumore ALK.
OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab) e 2 cicli di chemioterapia platino-doppietto, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico o ricorrente, senza aberrazioni genomiche tumorali EGFR o ALK.
OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato (RCC) a rischio intermedio o scarso, precedentemente non trattato.
OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con carcinoma del colon-retto (CRC) con instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) o con deficit di riparazione per disadattamento (dMMR) che è progredito dopo il trattamento con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basata sul tasso di risposta globale e sulla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) che sono stati precedentemente trattati con sorafenib. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basata sul tasso di risposta globale e sulla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
Informazioni importanti sulla sicurezza
Reazioni avverse immuno-mediate gravi e fatali
Le reazioni avverse immuno-mediate qui elencate potrebbero non includere tutte le possibili reazioni avverse immuno-mediate gravi e fatali.
Reazioni avverse immuno-mediate, che possono essere gravi o fatali, possono verificarsi in qualsiasi sistema d'organo o tessuto. Sebbene le reazioni avverse immuno-mediate di solito si manifestino durante il trattamento, possono verificarsi anche in qualsiasi momento dopo l'inizio o l'interruzione di YERVOY. L'identificazione e la gestione precoci sono essenziali per garantire un uso sicuro di YERVOY. Monitorare segni e sintomi che possono essere manifestazioni cliniche di reazioni avverse immuno-mediate sottostanti. Valutare i dati chimici clinici inclusi enzimi epatici, creatinina, livello di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e funzione tiroidea al basale e prima di ciascuna dose. Istituire prontamente la gestione medica, inclusa la consulenza specialistica, se appropriato.
Sospendere o interrompere definitivamente YERVOY a seconda della gravità. In generale, se YERVOY richiede l'interruzione o la sospensione, somministrare una terapia corticosteroidea sistemica (da 1 a 2 mg / kg / die di prednisone o equivalente) fino al miglioramento al Grado 1 o inferiore seguito da una riduzione graduale dei corticosteroidi per almeno 1 mese. Considerare la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici in pazienti la cui reazione avversa immuno-mediata non è controllata con la terapia corticosteroidea. Istituire una terapia ormonale sostitutiva per le endocrinopatie come giustificato.
Polmonite immuno-mediata
OPDIVO può causare polmonite immuno-mediata. Sono stati segnalati casi fatali. Monitorare i pazienti per segni con imaging radiografico e per sintomi di polmonite. Somministrare corticosteroidi per polmonite di grado 2 o più grave. Interrompere definitivamente per il Grado 3 o 4 e sospendere fino alla risoluzione per il Grado 2. Nei pazienti che ricevono OPDIVO in monoterapia, si sono verificati casi fatali di polmonite immuno-mediata. La polmonite immuno-mediata si è verificata nel 3,1% (61/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nel 6% (25/407) dei pazienti. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nel 10% (5/49) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nel 4,4% (24/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nell'1,7% (2/119) dei pazienti. Nei pazienti con NSCLC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nel 9% (50/576) dei pazienti, inclusi Grado 4 (0,5%), Grado 3 (3,5%) e Grado 2 (4,0%) polmonite immuno-mediata. Quattro pazienti (0,7%) sono morti a causa di polmonite. L'incidenza e la gravità della polmonite immuno-mediata nei pazienti con NSCLC trattati con OPDIVO 360 mg ogni 3 settimane in associazione con YERVOY 1 mg / kg ogni 6 settimane e 2 cicli di chemioterapia platino-doppietto erano paragonabili al trattamento con OPDIVO in associazione con YERVOY solo.
Colite immuno-mediata
OPDIVO può causare colite immuno-mediata. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di colite. Somministrare corticosteroidi per colite di grado 2 (di durata superiore a 5 giorni), 3 o 4. Sospendere la monoterapia con OPDIVO per il Grado 2 o 3 e interrompere definitivamente per il Grado 4 o la colite ricorrente alla ripresa di OPDIVO. Quando somministrato con YERVOY, sospendere OPDIVO e YERVOY per il Grado 2 e interrompere definitivamente in caso di colite di Grado 3 o 4 o ricorrente. Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia, la colite immuno-mediata si è verificata nel 2,9% (58/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, la colite immuno-mediata si è verificata nel 26% (107/407) dei pazienti, inclusi tre casi fatali. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, si è verificata colite immuno-mediata nel 10% (5/49) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la colite immuno-mediata si è verificata nel 10% (52/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la colite immuno-mediata si è verificata nel 7% (8/119) dei pazienti.
In uno studio di fase 3 separato con YERVOY 3 mg / kg, diarrea / colite immuno-mediata si è verificata nel 12% (62/511) dei pazienti, compreso il grado 3-5 (7%).
In pazienti con colite immunomediata refrattaria ai corticosteroidi è stata segnalata infezione / riattivazione da citomegalovirus (CMV). In caso di colite refrattaria ai corticosteroidi, considerare la possibilità di ripetere il workup infettivo per escludere eziologie alternative. L'aggiunta di un agente immunosoppressore alternativo alla terapia con corticosteroidi, o la sostituzione della terapia con corticosteroidi, deve essere presa in considerazione nella colite immuno-mediata refrattaria ai corticosteroidi se altre cause sono escluse.
Epatite immuno-mediata
OPDIVO può causare epatite immuno-mediata. Monitorare i pazienti per esami del fegato anormali prima e periodicamente durante il trattamento. Somministrare corticosteroidi per aumenti delle transaminasi di Grado 2 o superiore. Per i pazienti senza HCC, sospendere OPDIVO per il Grado 2 e interrompere definitivamente OPDIVO per il Grado 3 o 4. Per i pazienti con HCC, sospendere OPDIVO e somministrare corticosteroidi se AST / ALT è entro i limiti normali al basale e aumenta fino a> 3 e fino a 5 volte il limite superiore della norma (ULN), se AST / ALT è> 1 e fino a 3 volte ULN al basale e aumenta fino a> 5 e fino a 10 volte l'ULN e se AST / ALT è> 3 e fino a 5 volte ULN al basale e aumenta fino a> 8 e fino a 10 volte l'ULN. Interrompere definitivamente OPDIVO e somministrare corticosteroidi se AST o ALT aumentano a> 10 volte l'ULN o la bilirubina totale aumenta> 3 volte l'ULN. Nei pazienti che ricevevano OPDIVO in monoterapia, l'epatite immuno-mediata si è verificata nell'1,8% (35/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nel 13% (51/407) dei pazienti. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nel 20% (10/49) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nel 7% (38/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nell'8% (10/119) dei pazienti.
In uno studio separato di Fase 3 con YERVOY 3 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nel 4,1% (21/511) dei pazienti, compreso il grado 3-5 (1,6%).
Endocrinopatie immuno-mediate
OPDIVO può causare ipofisite immuno-mediata, insufficienza surrenalica immuno-mediata, disturbi della tiroide autoimmuni e diabete mellito di tipo 1. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di ipofisite, segni e sintomi di insufficienza surrenalica, funzione tiroidea prima e periodicamente durante il trattamento e iperglicemia. Sospendere per endocrinopatie di grado 2, 3 o 4 se non clinicamente stabile. Somministrare la sostituzione ormonale come clinicamente indicato e corticosteroidi per l'ipofisite di Grado 2 o superiore. Sospendere per il grado 2 o 3 e interrompere definitivamente per l'ipofisite di grado 4. Somministrare corticosteroidi per insufficienza surrenalica di grado 3 o 4. Sospendere per il grado 2 e interrompere definitivamente per insufficienza surrenalica di grado 3 o 4. Somministrare la terapia ormonale sostitutiva per l'ipotiroidismo. Avviare la gestione medica per il controllo dell'ipertiroidismo. Sospendere OPDIVO per il Grado 3 e interrompere definitivamente per l'iperglicemia di Grado 4.
Nei pazienti che ricevono OPDIVO in monoterapia, l'ipofisite si è verificata nello 0,6% (12/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'ipofisite si è verificata nel 9% (36/407) dei pazienti. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'ipofisite si è verificata nel 4% (2/49) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'ipofisite si è verificata nel 4,6% (25/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'ipofisite immuno-mediata si è verificata nel 3,4% (4/119) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia, l'insufficienza surrenalica si è verificata nell'1% (20/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 5% (21/407) dei pazienti. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 18% (9/49) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 7% (41/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 5,9% (7/119) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 9% (171/1994) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nel 2,7% (54/1994) dei pazienti che ricevevano OPDIVO in monoterapia. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 22% (89/407) dei pazienti. Ipertiroidismo si è verificato nell'8% (34/407) dei pazienti che ricevevano questa dose di OPDIVO con YERVOY. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 22% (11/49) dei pazienti. Ipertiroidismo si è verificato nel 10% (5/49) dei pazienti che ricevevano questa dose di OPDIVO con YERVOY. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 22% (119/547) dei pazienti. Ipertiroidismo si è verificato nel 12% (66/547) dei pazienti che ricevevano questa dose di OPDIVO con YERVOY. Nei pazienti con MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 15% (18/119) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nel 12% (14/119) dei pazienti. Nei pazienti che ricevevano OPDIVO in monoterapia, il diabete si è verificato nello 0,9% (17/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, il diabete si è verificato nell'1,5% (6/407) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, il diabete si è verificato nel 2,7% (15/547) dei pazienti.
In uno studio di fase 3 separato con YERVOY 3 mg / kg, si sono verificate endocrinopatie da gravi a pericolose per la vita in 9 pazienti (1,8%). Tutti i 9 pazienti presentavano ipopituitarismo e alcuni avevano ulteriori endocrinopatie concomitanti come insufficienza surrenalica, ipogonadismo e ipotiroidismo. Sei dei 9 pazienti sono stati ospedalizzati per gravi endocrinopatie.
Nefrite immuno-mediata e disfunzione renale
OPDIVO può causare nefrite immuno-mediata. Monitorare i pazienti per la creatinina sierica elevata prima e periodicamente durante il trattamento. Somministrare corticosteroidi per l'aumento della creatinina sierica di grado 2-4. Sospendere OPDIVO per il Grado 2 o 3 e interrompere definitivamente per l'aumento della creatinina sierica di Grado 4. Nei pazienti che ricevevano OPDIVO in monoterapia, nefrite immunomediata e disfunzione renale si sono verificate nell'1,2% (23/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nel 2,2% (9/407) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nel 4,6% (25/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nell'1,7% (2/119) dei pazienti.
Pelle immunomediata e reazioni avverse dermatologiche
OPDIVO può causare eruzioni cutanee immuno-mediate, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), alcuni casi con esito fatale. Somministrare corticosteroidi per l'eruzione cutanea di grado 3 o 4. Sospendere per il grado 3 e interrompere definitivamente per l'eruzione cutanea di grado 4. Per sintomi o segni di SJS o TEN, sospendere OPDIVO e indirizzare il paziente a cure specialistiche per la valutazione e il trattamento; se confermato, interrompere definitivamente. Nei pazienti che ricevevano OPDIVO in monoterapia, il rash immuno-mediato si è verificato nel 9% (171/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, si è verificato un rash immuno-mediato nel 22,6% (92/407) dei pazienti. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, si è verificato un rash immuno-mediato nel 35% (17/49) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, il rash immuno-mediato si è verificato nel 16% (90/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si è verificato un rash immuno-mediato nel 14% (17/119) dei pazienti.
YERVOY può causare eruzione cutanea o dermatite immuno-mediata, inclusa dermatite bollosa ed esfoliativa, sindrome di Stevens Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). Gli emollienti topici e / oi corticosteroidi topici possono essere adeguati per trattare le eruzioni esfoliative non bollose da lievi a moderate. Sospendere YERVOY fino alla valutazione specialistica per il Grado 2 e interrompere definitivamente per le condizioni dermatologiche esfoliative o bollose di Grado 3 o 4.
In uno studio separato di Fase 3 con YERVOY 3 mg / kg, si è verificato un rash immuno-mediato nel 15% (76/511) dei pazienti, compreso il grado 3-5 (2,5%).
Encefalite immuno-mediata
OPDIVO può causare encefalite immuno-mediata. La valutazione dei pazienti con sintomi neurologici può includere, ma non essere limitata a, consultazione con un neurologo, risonanza magnetica cerebrale e puntura lombare. Sospendere OPDIVO in pazienti con segni o sintomi neurologici di nuova insorgenza da moderati a gravi e valutare per escludere altre cause. Se sono escluse altre eziologie, somministrare corticosteroidi e interrompere definitivamente OPDIVO per l'encefalite immuno-mediata. Nei pazienti che ricevono OPDIVO in monoterapia, l'encefalite si è verificata nello 0,2% (3/1994) dei pazienti. L'encefalite limbica fatale si è verificata in un paziente dopo 7,2 mesi di esposizione nonostante l'interruzione di OPDIVO e la somministrazione di corticosteroidi. Encefalite si è verificata in un paziente affetto da melanoma che riceveva OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg (0,2%) dopo 1,7 mesi di esposizione. L'encefalite si è verificata in un paziente con RCC che riceveva OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg (0,2%) dopo circa 4 mesi di esposizione. L'encefalite si è verificata in un paziente MSI-H / dMMR mCRC (0,8%) che riceveva OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg dopo 15 giorni di esposizione.
Altre reazioni avverse immuno-mediate
In base alla gravità della reazione avversa, interrompere o sospendere definitivamente OPDIVO, somministrare corticosteroidi ad alte dosi e, se appropriato, iniziare la terapia ormonale sostitutiva. Le modifiche della dose di YERVOY per reazioni avverse che richiedono una gestione diversa da queste linee guida generali sono riassunte come segue. Sospendere per il grado 2 e interrompere definitivamente YERVOY per tossicità neurologiche di grado 3 o 4. Sospendere per il grado 2 e interrompere definitivamente YERVOY per la miocardite di grado 3 o 4. Interrompere definitivamente YERVOY per reazioni avverse oftalmologiche di Grado 2, 3 o 4 che non migliorano al Grado 1 entro 2 settimane durante la terapia topica OPPURE che richiedono una terapia sistemica. In tutti gli studi clinici di OPDIVO in monoterapia o in associazione con YERVOY, le seguenti reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative, alcune con esito fatale, si sono verificate in <1,0% dei pazienti trattati con OPDIVO: miocardite, rabdomiolisi, miosite, uveite, irite, pancreatite, viso e abducente paresi del nervo, demielinizzazione, polimialgia reumatica, neuropatia autoimmune, sindrome di Guillain-Barré, ipopituitarismo, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, gastrite, duodenite, sarcoidosi, linfoadenite necrotizzante istiocitica (linfoadenite di Kikuchi), disfunzione motoria, disfunzione e vasculite, vasculite sindrome miastenica. Oltre alle reazioni avverse immuno-mediate sopra elencate, negli studi clinici di YERVOY in monoterapia o in combinazione con OPDIVO, le seguenti reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative, alcune con esito fatale, si sono verificate in <1% dei pazienti se non diversamente specificato: neuropatia autoimmune (2%), meningite, encefalite, mielite e demielinizzazione, sindrome miastenica / miastenia grave, paresi nervosa, angiopatia, arterite temporale, pancreatite (1,3%), artrite, polimiosite, congiuntivite, citopenie (2,5%), eosinofilia (2,1 %), eritema multiforme, vasculite da ipersensibilità, ipoacusia neurosensoriale, psoriasi, blefarite, episclerite, miosite orbitale e sclerite. Alcuni casi di IMAR oculari sono stati associati a distacco di retina.
Se l'uveite si verifica in combinazione con altre reazioni avverse immuno-mediate, prendere in considerazione una sindrome simile a Vogt-Koyanagi-Harada, che è stata osservata in pazienti in trattamento con OPDIVO e YERVOY e può richiedere un trattamento con steroidi sistemici per ridurre il rischio di perdita permanente della vista.
Reazioni correlate all'infusione
OPDIVO può causare gravi reazioni correlate all'infusione, che sono state riportate in <1,0% dei pazienti negli studi clinici. Interrompere OPDIVO nei pazienti con reazioni correlate all'infusione di grado 3 o 4. Interrompere o rallentare la velocità di infusione nei pazienti con Grado 1 o 2. Con YERVOY possono verificarsi anche gravi reazioni correlate all'infusione. Interrompere YERVOY nei pazienti con reazioni all'infusione gravi o pericolose per la vita e interrompere o rallentare la velocità di infusione nei pazienti con reazioni all'infusione lievi o moderate. Nei pazienti che ricevevano OPDIVO in monoterapia come infusione di 60 minuti, le reazioni correlate all'infusione si sono verificate nel 6,4% (127/1994) dei pazienti. In uno studio separato in cui i pazienti hanno ricevuto OPDIVO in monoterapia come infusione di 60 minuti o di 30 minuti, reazioni correlate all'infusione si sono verificate rispettivamente nel 2,2% (8/368) e nel 2,7% (10/369) dei pazienti. Inoltre, lo 0,5% (2/368) e l'1,4% (5/369) dei pazienti, rispettivamente, hanno manifestato reazioni avverse entro 48 ore dall'infusione che hanno portato a un ritardo della somministrazione, alla sospensione permanente o alla sospensione di OPDIVO. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg ogni 3 settimane, si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 2,5% (10/407) dei pazienti. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, le reazioni correlate all'infusione si sono verificate nell'8% (4/49) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, reazioni correlate all'infusione si sono verificate nel 5,1% (28/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, le reazioni correlate all'infusione si sono verificate nel 4,2% (5/119) dei pazienti.
In studi separati di Fase 3 su YERVOY 3 mg / kg e 10 mg / kg, le reazioni correlate all'infusione si sono verificate nel 2,9% (28/982).
Complicazioni del trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche
In pazienti che ricevono trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima o dopo essere stati trattati con un anticorpo bloccante il recettore PD-1 o YERVOY possono verificarsi complicazioni fatali e altre gravi complicazioni. Le complicanze correlate al trapianto includono malattia del trapianto contro l'ospite iperacuta (GVHD), GVHD acuta, GVHD cronica, malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo condizionamento a intensità ridotta e sindrome febbrile che richiede steroidi (senza una causa infettiva identificata). Queste complicazioni possono verificarsi nonostante la terapia intermedia tra il blocco del recettore PD-1 o CTLA-4 e l'HSCT allogenico.
Seguire da vicino i pazienti per evidenziare complicanze legate al trapianto e intervenire prontamente. Considerare il beneficio rispetto ai rischi del trattamento con un anticorpo bloccante il recettore PD-1 o YERVOY prima o dopo un HSCT allogenico.
Tossicità embrio-fetale
Sulla base del meccanismo d'azione, OPDIVO e YERVOY possono causare danni al feto se somministrati a una donna incinta. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with OPDIVO or YERVOY and for at least 5 months after the last dose.
Increased Mortality in Patients with Multiple Myeloma when OPDIVO is Added to a Thalidomide Analogue and Dexamethasone
In clinical trials in patients with multiple myeloma, the addition of OPDIVO to a thalidomide analogue plus dexamethasone resulted in increased mortality. Treatment of patients with multiple myeloma with a PD-1 or PD-L1 blocking antibody in combination with a thalidomide analogue plus dexamethasone is not recommended outside of controlled clinical trials.
Lactation
It is not known whether OPDIVO or YERVOY is present in human milk. Because many drugs, including antibodies, are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from OPDIVO or YERVOY, advise women not to breastfeed during treatment and for at least 5 months after the last dose.
Serious Adverse Reactions
In Checkmate 067, serious adverse reactions (74% and 44%), adverse reactions leading to permanent discontinuation (47% and 18%) or to dosing delays (58% and 36%), and Grade 3 or 4 adverse reactions (72% and 51%) all occurred more frequently in the OPDIVO plus YERVOY arm (n=313) relative to the OPDIVO arm (n=313). The most frequent (≥10%) serious adverse reactions in the OPDIVO plus YERVOY arm and the OPDIVO arm, respectively, were diarrhea (13% and 2.2%), colitis (10% and 1.9%), and pyrexia (10% and 1.0%). In Checkmate 227, serious adverse reactions occurred in 58% of patients (n=576). The most frequent (≥2%) serious adverse reactions were pneumonia, diarrhea/colitis, pneumonitis, hepatitis, pulmonary embolism, adrenal insufficiency, and hypophysitis. Fatal adverse reactions occurred in 1.7% of patients; these included events of pneumonitis (4 patients), myocarditis, acute kidney injury, shock, hyperglycemia, multi-system organ failure, and renal failure. In Checkmate 9LA, serious adverse reactions occurred in 57% of patients (n=358). The most frequent (>2%) serious adverse reactions were pneumonia, diarrhea, febrile neutropenia, anemia, acute kidney injury, musculoskeletal pain, dyspnea, pneumonitis, and respiratory failure. Fatal adverse reactions occurred in 7 (2%) patients, and included hepatic toxicity, acute renal failure, sepsis, pneumonitis, diarrhea with hypokalemia, and massive hemoptysis in the setting of thrombocytopenia. In Checkmate 214, serious adverse reactions occurred in 59% of patients receiving OPDIVO plus YERVOY. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were diarrhea, pyrexia, pneumonia, pneumonitis, hypophysitis, acute kidney injury, dyspnea, adrenal insufficiency, and colitis. In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO with YERVOY, serious adverse reactions occurred in 47% of patients. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were colitis/diarrhea, hepatic events, abdominal pain, acute kidney injury, pyrexia, and dehydration. In Checkmate 040, serious adverse reactions occurred in 59% of patients receiving OPDIVO with YERVOY (n=49). Serious adverse reactions reported in ≥4% of patients were pyrexia, diarrhea, anemia, increased AST, adrenal insufficiency, ascites, esophageal varices hemorrhage, hyponatremia, increased blood bilirubin, and pneumonitis.
Common Adverse Reactions
In Checkmate 067, the most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO plus YERVOY arm (n=313) were fatigue (62%), diarrhea (54%), rash (53%), nausea (44%), pyrexia (40%), pruritus (39%), musculoskeletal pain (32%), vomiting (31%), decreased appetite (29%), cough (27%), headache (26%), dyspnea (24%), upper respiratory tract infection (23%), arthralgia (21%), and increased transaminases (25%). In Checkmate 067, the most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO arm (n=313) were fatigue (59%), rash (40%), musculoskeletal pain (42%), diarrhea (36%), nausea (30%), cough (28%), pruritus (27%), upper respiratory tract infection (22%), decreased appetite (22%), headache (22%), constipation (21%), arthralgia (21%), and vomiting (20%). In Checkmate 227, the most common (≥20%) adverse reactions were fatigue (44%), rash (34%), decreased appetite (31%), musculoskeletal pain (27%), diarrhea/colitis (26%), dyspnea (26%), cough (23%), hepatitis (21%), nausea (21%), and pruritus (21%). In Checkmate 9LA, the most common (>20%) adverse reactions were fatigue (49%), musculoskeletal pain (39%), nausea (32%), diarrhea (31%), rash (30%), decreased appetite (28%), constipation (21%), and pruritus (21%). In Checkmate 214, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients treated with OPDIVO plus YERVOY (n=547) were fatigue (58%), rash (39%), diarrhea (38%), musculoskeletal pain (37%), pruritus (33%), nausea (30%), cough (28%), pyrexia (25%), arthralgia (23%), decreased appetite (21%), dyspnea (20%), and vomiting (20%). In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO with YERVOY, the most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (49%), diarrhea (45%), pyrexia (36%), musculoskeletal pain (36%), abdominal pain (30%), pruritus (28%), nausea (26%), rash (25%), decreased appetite (20%), and vomiting (20%). In Checkmate 040, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO with YERVOY (n=49), were rash (53%), pruritus (53%), musculoskeletal pain (41%), diarrhea (39%), cough (37%), decreased appetite (35%), fatigue (27%), pyrexia (27%), abdominal pain (22%), headache (22%), nausea (20%), dizziness (20%), hypothyroidism (20%), and weight decreased (20%).
In a separate Phase 3 trial of YERVOY 3 mg/kg, the most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 3 mg/kg were fatigue (41%), diarrhea (32%), pruritus (31%), rash (29%), and colitis (8%).
Please see U.S. Full Prescribing Information for OPDIVO and YERVOY.
CheckMate Trials and Patient Populations
Checkmate 067–previously untreated metastatic melanoma, as a single agent or in combination with YERVOY; Checkmate 227–previously untreated metastatic non-small cell lung cancer, in combination with YERVOY; Checkmate 9LA–previously untreated recurrent or metastatic non-small cell lung cancer in combination with YERVOY and 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy by histology; Checkmate 214–previously untreated renal cell carcinoma, in combination with YERVOY; Checkmate 142–MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer, as a single agent or in combination with YERVOY; Checkmate 040–hepatocellular carcinoma, as a single agent or in combination with YERVOY
About the Bristol Myers Squibb and Ono Pharmaceutical Collaboration
In 2011, through a collaboration agreement with Ono Pharmaceutical Co., Bristol Myers Squibb expanded its territorial rights to develop and commercialize Opdivo globally, except in Japan, South Korea and Taiwan, where Ono had retained all rights to the compound at the time. On July 23, 2014, Ono and Bristol Myers Squibb further expanded the companies’ strategic collaboration agreement to jointly develop and commercialize multiple immunotherapies – as single agents and combination regimens – for patients with cancer in Japan, South Korea and Taiwan.
About Bristol Myers Squibb
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