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Peli1 è aberrantemente sovraregolato nelle placche psoriasiche

Il trattamento con un agonista TLR innesca una cascata di segnali nelle cellule immunitarie innate21. L'attivazione inappropriata dei TLR è stata collegata alla patogenesi delle malattie autoimmuni, inclusa la psoriasi22,23. L'applicazione topica di IMQ, un efficace agonista di TLR7 nei topi (TLR7 e TLR8 negli esseri umani), può indurre ed esacerbare la psoriasi attivando la via IL-23 / Th17 tramite TLR724,25. È interessante notare che abbiamo scoperto che la stimolazione con un agonista di TLR3, TLR4, TLR5 o TLR6 ha indotto un aumento significativo nell'espressione della proteina Peli1 (Figura complementare 1). Abbiamo scoperto che l'espressione di Peli1 è stata indotta dopo la stimolazione con trattamento topico IMQ (Fig. 1a, c). Le sezioni di pelle macchiate di ematossilina ed eosina derivate da topi trattati con IMQ hanno rivelato dermatite psoriasiforme con caratteristiche di uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e allungamento regolare della cresta della rete (Fig. 1a, c e dati no mostrato). È interessante notare che l'espressione di Peli1 era significativamente aumentata nelle lesioni cutanee psoriasiche trattate con IMQ ma non nella pelle sana trattata con il controllo. L'espressione di Peli1 è stata caratterizzata da colorazione citoplasmatica / nucleare moderata o forte negli strati basali e spinosi. Nel derma psoriasico indotto da IMQ, anche i fibroblasti e le cellule immunitarie infiltrate nelle lesioni cutanee hanno mostrato una forte colorazione nucleare di Peli1 (Fig. 1c).

Fig.1: Correlazione tra l'espressione di Peli1 e lo sviluppo di una malattia infiammatoria cutanea simile alla psoriasi.
Figura 1

un' L'infiammazione della pelle simile alla psoriasi è stata indotta dall'applicazione topica di crema imiquimod (IMQ) ogni giorno per sei giorni consecutivi. Controllo (Cont) indica il volume equivalente del trattamento con vaselina. b Per indurre sintomi simili alla dermatite atopica, dinitrochlorobenzene (DNCB) è stato applicato localmente ai topi BALB / c. Un giorno dopo la depilazione dorsale, è stato applicato l'1% di DNCB. Cinque giorni dopo la depilazione dorsale, è stato applicato lo 0,2% di DNCB come descritto nella sezione “Materiali e metodi”. c Pelle simile alla psoriasi generata dalla crema IMQ. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Psoriasina (in basso) codificate dal gene S100A7 sovraespresso nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. d Pelle tipo dermatite atopica generata dall'applicazione DNCB. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Periostina (in basso) codificate dal gene S100A7 con sovraespressione nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. e Confronto dei livelli di mRNA di Peli1 nella pelle umana sana (n= 64) e pelle non lesionale (n= 58) e lesione cutanea (n= 58) campioni di pazienti affetti da psoriasi. I set di dati di microarray elaborati con il metodo robusto multichip medio (RMA) sono stati recuperati dal database Gene Expression Omnibus (GEO) (numero di accesso: GSE 13355). I valori di espressione nel grafico a punti vengono regolati per i valori di espressione RMA (scala logaritmica) per tenere conto degli effetti di lotto e sesso. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo in base a Student's t-test. f Pelle umana normale (seno) immunocolorata per Peli1 (a sinistra 40 ×). Lesione della psoriasi immunocolorata per Peli1 (a destra, 40 ×). Barre della scala, 50 μm. g L'espressione di Peli1 è stata valutata in modo semiquantitativo confrontando l'intensità di espressione tra pelle sana (H) e lesioni cutanee psoriasiche (P) nello strato spinoso e cellule immunitarie infiltrate.

Successivamente, abbiamo testato l'espressione di Peli1 in campioni lesionali ottenuti da dermatite atopica indotta da 2,4-dinitroclorobenzene (DNCB), un modello di infiammazione (Fig. 1b, d). Generalmente, il DNCB applicato localmente può complessarsi con varie proteine ​​della pelle per formare coniugati covalenti che agiscono come immunogeni. Le proteine ​​del complesso DNCB sono interiorizzate dalle cellule di Langerhans della pelle, dalle cellule dendritiche dermiche e dai macrofagi. Vengono quindi elaborati e presentati alle cellule T per l'attivazione26. La psoriasi e la dermatite atopica sono simili in quanto sono caratterizzate da una crescita alterata e dalla differenziazione dei cheratinociti epidermici. Tuttavia, la psoriasi e la dermatite atopica mostrano diverse polarità delle cellule T e diversi array di citochine. La psoriasi è una malattia guidata dalle cellule Th17 associate all'attivazione di IL-17, mentre la dermatite atopica ha una forte componente Th2 associata alla sovrapproduzione di IL-4 e IL-1327. Sebbene il trattamento della pelle di topo con DNCB abbia aumentato lo spessore dell'epidermide e il reclutamento di cellule immunitarie nel derma insieme alla produzione di periostina secretoria, una proteina matricellulare nota per contribuire alle caratteristiche cliniche della dermatite atopica28,29, non siamo riusciti a rilevare l'induzione di Peli1 nell'infiammazione simile alla dermatite atopica (Fig. 1d).

Per indagare il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, l'espressione di Peli1 è stata caratterizzata confrontando la pelle non lesionale e lesionale di pazienti affetti da psoriasi inizialmente tramite profiling dell'RNA utilizzando dati recuperati da analisi di database aperti30. L'espressione di Peli1 era appena rilevabile nella maggior parte dei campioni di pelle umana sana (Fig. 1e), mentre era altamente sovraregolata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da pazienti affetti da psoriasi. Tuttavia, i livelli di espressione di Peli1 nei campioni di pelle non lesionale erano simili a quelli nei campioni di pelle sana (Fig. 1e). Per analizzare ulteriormente il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, abbiamo raccolto campioni di pelle da pazienti affetti da psoriasi e controlli sani e confrontato i livelli di Peli1. In campioni di pelle sana, Peli1 è stato espresso principalmente nel citoplasma dei cheratinociti epidermici dello strato basale, sebbene fosse espresso anche in alcune cellule endoteliali dermiche e cellule immunitarie (Fig. 1f). Tuttavia, nelle placche cutanee e nelle lesioni ottenute da pazienti affetti da psoriasi, l'espressione di Peli1 era sovraregolata nel citoplasma e in alcuni nuclei dell'intero strato di cheratinociti epidermici ad eccezione dello strato corneo (Fig. 1g). Nelle cellule immunitarie infiltrate, Peli1 è stato espresso a intensità da moderate ad alte. È stata espressa anche nelle cellule endoteliali (Fig. 1g). È stata osservata una forte sovraregolazione dell'espressione di Peli1 in tutta l'epidermide, comprese le cellule immunitarie infiltrate e i vasi sanguigni di lesioni cutanee derivate da pazienti con psoriasi rispetto a quelle derivate da pelle sana (Fig. 1g). Questi risultati indicano che l'espressione di Peli1 potrebbe essere altamente correlata con lo sviluppo della psoriasi.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 provoca iperplasia epidermica e lesioni cutanee simili alla psoriasi

Poiché Peli1 era altamente sovraregolato nelle lesioni cutanee psoriasiche, abbiamo generato topi doppi positivi che trasportavano sia il transgene umano Peli1 che l'allele induttore rtTA (topi transgenici Peli1 inducibili da doxiciclina Peli1 + / ROSA26-rtTA +, di seguito denominati rtTA-Peli1) (Fig. 2a e Figura supplementare 2). L'analisi di immunoblotting ha mostrato livelli rilevabili di proteina Peli1 umana solo in topi rtTA-Peli1 a doppio transgenico dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 2b e Fig. 2 supplementare). Tuttavia, i topi rtTA non transgenici trattati con doxiciclina non hanno espresso alcun Peli1 umano (Fig. 2b). I topi rtTA-Peli1 inducibili dalla doxiciclina non hanno mostrato alcuna proteina Peli1 umana rilevabile quando non erano trattati (Fig. 2b). La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche già 10-12 settimane dopo la somministrazione di doxiciclina (Fig. 2c, d). Entro la settimana 12 del trattamento postdoxiciclina, oltre il 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente (dati non mostrati, Fig. 2d, e) . L'analisi istologica di campioni di pelle derivati ​​da topi trattati con rtTA-Peli1 di 4 mesi ha rivelato acantosi, creste di rete regolarmente allungate, uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e paracheratosi (Fig. 2e). La gravità dei sintomi basata sui punteggi PASI era correlata alla durata della sovraespressione di Peli1 (Fig. 2d). Tuttavia, i topi rtTA trattati con doxiciclina o topi rtTA-Peli1 senza trattamento con doxiciclina non hanno mostrato alcun segno di infiammazione della pelle (Fig. 2d).

Fig. 2: Sviluppo dell'iperplasia epidermica e dell'infiammazione cutanea simile alla psoriasi in topi transgenici inducibili che esprimono il gene Peli1 umano.
figura 2

un' Generazione di topi transgenici Peli1 umani inducibili. La sequenza di cDNA per Peli1 umano è stata posta sotto il promotore Tet-responsivo e introdotta negli ovociti di topo fecondati. Per generare topi rtTA-Peli1, i fondatori sono stati incrociati con topi R26-M2rtTA (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm1 (rtTA * M2) Jae/ J). Per l'inducibilità, sono state incluse le sequenze del gene Peli1 umano etichettato con epitopo Myc sotto il controllo del promotore TetO e del potenziatore precoce del citomegalovirus umano. b Analisi immunoblotting di tessuti derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 utilizzando anticorpi antiPeli1 e antiMyc che rivelano l'espressione della proteina Peli1. Trattamento doxy doxiciclina. c Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con o senza doxiciclina (2 mg / mL) per 12 settimane. La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche dopo somministrazione di doxiciclina. Più del 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente. d Sono mostrati i punteggi della psoriasi clinica dei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con o senza doxiciclina. Punteggi derivati ​​da 3 a 5 topi per gruppo. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. ***P<0,001, ANOVA a due vie. e Colorazione H&E e immunocolorazione di sezioni di pelle rappresentative.

La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche avvia lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi

Per sezionare i percorsi mediante i quali l'espressione di Peli1 induce lo sviluppo della psoriasi, abbiamo utilizzato la funzione di trasferimento adottivo delle cellule congeniche del midollo osseo di topo (BM). Cellule BM sono state isolate da topi donatori e iniettate per via endovenosa in topi riceventi irradiati letalmente rtTA e rtTA-Peli1 (Fig. 3a) o topi Pepboy.1 (Fig. 3b). Dopo il trasferimento di BM, ogni gruppo è stato analizzato per fenotipi simili alla psoriasi a 12 settimane di trattamento postdoxycycline. È interessante notare che solo i topi chimerici rtTA-Peli1 che hanno ricevuto cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno sviluppato lesioni di tipo psoriasico, tra cui ispessimento epidermico, desquamazione, piccole creste di rete e cheratinociti basali proliferativi anormali dell'epidermide (Fig. 3c). Abbiamo anche trovato un'anomalia significativa nel rapporto tra cellule T naïve e attivate in topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) (Fig. 3d). Per determinare le percentuali di cellule Th1-positive, Th2-positive e Th17-positive nei linfonodi cutanei, abbiamo anche analizzato il profilo di espressione di IFNγ intracellulare, IL-4, IL-17a e IL-22 mediante citometria a flusso. Di interesse, i topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno mostrato una percentuale aumentata di IL-17+IL-22+CD4+ Cellule T confrontate con quelle dei topi negli altri gruppi sperimentali (Fig. 3d). Ulteriori analisi istopatologiche hanno mostrato che i topi chimerici Pepboy.1 che ricevevano cellule BM rtTA-Peli1 (gruppo 4) non mostravano segni significativi di fenotipo simile alla psoriasi (Fig. 3e, f), il che implica che la sovraespressione di Peli1 solo nei linfociti era insufficiente per sviluppare psoriasica lesioni. Per valutare l'effetto della sovraespressione di Peli1 sull'attivazione delle cellule T, abbiamo stimolato rtTA e rtTA-Peli1 CD4+ Cellule T con anticorpi antiCD3 e antiCD28 in vitro. I nostri risultati hanno mostrato che le cellule T erano iperattivate nei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina, mentre la sovraespressione di Peli1 nelle cellule T non ha avuto alcun effetto significativo sull'attivazione della segnalazione TCR dopo stimolazione TCR (Figura complementare 3a). Per indagare ulteriormente la capacità di differenziazione delle cellule T con sovraespressione di Peli1, abbiamo eseguito la polarizzazione in vitro utilizzando CD4 purificato da MACS+ Cellule T differenziate in cellule Th1, Th2 e Th17. I nostri risultati hanno mostrato che i potenziali di polarizzazione dei linfociti T che sovraesprimono Peli1 verso i rispettivi Th1 (guidati da IL-12 e antiIL-4), Th2 (guidati da IL-4 e antiIFNγ) e Th17 (guidati da TGFβ, IL-6 , antiIFNγ e antiIL-4) erano simili a quelli dei linfociti T di controllo (Figura 3b supplementare). Presi insieme, questi dati indicano che l'iperattivazione dei cheratinociti mediata da Peli1 può indurre l'iperattivazione patogena dei linfociti T nella patogenesi dell'infiammazione cutanea e delle lesioni psoriasiche. L'attivazione di Peli1 nelle cellule T è insufficiente per innescare una malattia simile alla psoriasi, mentre le cellule T sono indispensabili per stabilire la malattia.

Fig. 3: La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche ma non nelle cellule T innesca lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi.
figure3

un', b Rappresentazione schematica della generazione di topi riceventi chimerici. Le cellule del midollo osseo (BM) sono state isolate da topi donatori e iniettate in topi riceventi irradiati letalmente. Sono stati generati i seguenti quattro gruppi: topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA (CD45.2) (gruppo 1); Topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA-Peli1 (CD45.2) (gruppo 2); topi rtTA (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 3); e topi rtTA-Peli1 (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 4). Dopo BMT, ogni gruppo di topi è stato trattato con doxiciclina per 12 settimane e quindi sacrificato (n= 3 per ogni gruppo). c, e Sezioni di pelle colorate con H & E da ciascun gruppo di topi trattati con doxiciclina per 12 settimane. Barra della scala, 50 μm. Immunofluorescenza dell'espressione di cheratina 14 e Ki67. Barra della scala, 50 μm. d, f Grafici FACS rappresentativi che mostrano l'efficienza del trapianto di midollo osseo, l'attivazione delle cellule T e l'espressione intracellulare di IL-17 e IL-22. Il gating delle cellule del sangue per l'espressione di CD45.1 e CD45.2 ha rivelato oltre il 90% dell'attecchimento delle cellule del donatore nei topi riceventi. I linfociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti e colorati per CD45.1, CD45.2, CD4, CD44, CD62L, CD122, IL-17 e IL-22, seguiti da citometria a flusso.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 innesca l'iperplasia epidermica e una successiva risposta delle cellule Th17

Aumento delle infiltrazioni epidermiche di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi ed espansione di CD31+ cellule endoteliali sono state osservate nel tessuto cutaneo di topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle del tessuto cutaneo di topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 4a). L'analisi immunoistochimica di rtTA-Peli1 ha mostrato un'elevata somiglianza con i fenotipi della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32. Le lesioni psoriasiche sono caratterizzate dall'infiltrazione di cellule T che secernono IFNγ, TNFα, IL-17 e IL-2233. Poiché i linfonodi cutanei dei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina sono stati ingranditi con livelli elevati di cellularità (dati non mostrati), abbiamo valutato lo stato di attivazione di CD4+ Cellule T in base all'espressione superficiale dei loro marcatori di attivazione CD44, CD62L e CD122 (Fig. 4b). I topi rtTA trattati con doxiciclina non hanno mostrato evidenti anomalie nella frequenza dei linfociti T naïve o attivati ​​/ memoria (Fig. 4b). Tuttavia, i topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina hanno mostrato una maggiore frequenza di cellule T attivate / di memoria, con cellule T naïve ridotte nei linfonodi cutanei (Fig. 4b). Inoltre, un numero maggiore di IL-17+ cellule e IL-22+ CD4+ Le cellule T sono state rilevate nei linfonodi cutanei di topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina rispetto alle loro controparti (Figura complementare 4a). Considerando che le cellule T γδ che producono IL-17 svolgono anche un ruolo critico nella patogenesi della psoriasi, abbiamo analizzato la produzione di IL-17 nelle cellule T γδ nei linfonodi drenanti utilizzando la citometria a flusso. Abbiamo scoperto che la produzione di IL-17 da parte delle cellule T γδ nei topi rtTA-Peli1 e rtTA mostrava un andamento simile (Figura complementare 4b).

Fig.4: Peli1 induce lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi tramite una risposta delle cellule Th17.
figure4

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 e 24 settimane. Quantificazione di CD3+ cellule e CD31+ vasi basati su cinque sezioni di pelle ottenute da cinque topi indipendenti con i genotipi indicati (n= 3 topi per genotipo). b Citometria a flusso di cellule T derivate da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo trattamento con doxiciclina per 24 settimane. Gli immunociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti (linfonodi inguinali, ascellari, brachiali e cervicali) di topi rtTA e rtTA-Peli1. Le cellule sono state colorate con CD3, CD4, CD44, CD62L e CD122, seguite da citometria a flusso. Gated CD3+CD4+ Le cellule T sono state analizzate per l'espressione di CD62L, CD44 e CD122. c Mappa termica raffigurante analisi PCR quantitativa in tempo reale (qRT-PCR) di geni correlati all'infiammazione in campioni di pelle ottenuti da topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina (due rappresentanti ciascun genotipo). I geni sono stati classificati in base al cambiamento di piega nell'espressione. L'espressione di geni sopra la linea tratteggiata era altamente elevata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da topi che sovraesprimono Peli1 (topi rtTA-Peli1 con trattamento con doxiciclina). d Confronto dei livelli di citochine Th17-correlati nei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina. La RT-PCR quantitativa per l'espressione delle citochine è stata eseguita utilizzando tessuti cutanei. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo; ANOVA a due vie.

Tabella 1 Confronto della somiglianza del fenotipo patologico tra psoriasi umana e topi che esprimono Peli1.

Le placche psoriasiche si formano a causa di interazioni disregolate tra componenti innate e adattative del sistema immunitario che interessano le cellule immunitarie residenti della pelle32. Per ottenere informazioni sulla patogenesi molecolare della psoriasi indotta da Peli1, abbiamo analizzato un pannello di geni chiave correlati all'infiammazione solitamente attivati ​​durante la psoriasi utilizzando una RT2 matrice PCR profiler (Fig. 4c). Abbiamo trovato cambiamenti significativi nei livelli di espressione di diverse citochine correlate a Th17, come quelle secrete dalle cellule Th17 (IL-17a, IL-21, IL-22 e IL-24), citochine coinvolte nella differenziazione di Th17 (IL-21 e IL-23) e la chemochina CCL20 coinvolta nel traffico di cellule Th17. Campioni di pelle di topi rtTA-Peli1 hanno mostrato una forte sovraregolazione dei livelli di diverse citochine, IL-17a (6,5 volte), IL-21 (1,7 volte), IL-22 (12,5 volte), IL-24 (10,9- volte), IL-23 (1,8 volte) e CCL20 (1,7 volte), rispetto a quelli nei campioni di pelle di topi rtTA (Fig. 4d). Presi insieme, i nostri risultati suggeriscono fortemente che una maggiore espressione di Peli1 innesca lo sviluppo di un'infiammazione cutanea cronica, simile al fenotipo della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32.

Attivazione del ciclo cellulare S e G2 / M dei cheratinociti epidermici mediante l'espressione di Peli1

I cheratinociti epidermici svolgono un ruolo chiave nell'immunità innata inducendo e cambiando classi di cellule T reclutate sulla pelle lesionata1,3,34. Pertanto, abbiamo studiato il meccanismo molecolare alla base dell'attivazione della proliferazione dei cheratinociti e dello sviluppo della psoriasi indotta dalla sovraespressione di Peli1. I nostri risultati di colorazione immunoistochimica hanno mostrato un aumento del numero di cheratinociti che esprimono K14 (espresso in cellule dello strato epidermico basale mitoticamente attive), K10 (espresso in cellule differenziate in modo anomalo nello strato epidermico), loricrina (una proteina strutturale a differenziazione terminale nell'involucro cornificato) e Ki67 (strettamente associato alla proliferazione cellulare) nei topi che sovraesprimono la proteina Peli1 umana (Fig. 5a). Inoltre, aumento dell'infiltrazione epidermica di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi sono stati rilevati in seguito all'espansione di CD31+ cellule endoteliali nei topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle nei topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 5a). Successivamente abbiamo confrontato i profili del ciclo cellulare dei cheratinociti epidermici rtTA e rtTA-Peli1 mediante citometria a flusso (Fig. 5b). Abbiamo anche monitorato l'espressione di PCNA (un marker di fase S), PCNA e fosfo-H3S10 doppia espressione (un marker di fase G2) e l'espressione di fosfo-H3S10 (un marker di mitosi) (Fig. 5c, d). La progressione complessiva del ciclo nei cheratinociti epidermici rtTA-Peli1 è stata significativamente accelerata rispetto a quella nei cheratinociti epidermici rtTA della stessa età, mostrando differenze significative nella fase G0 / G1 e rapida progressione nelle fasi S, G2 e M indotta dall'espressione di Peli1.

Fig.5: L'attivazione dell'espressione di Peli1 causa iperplasia epidermica e porta ad una progressione aberrante del ciclo cellulare nelle fasi S-G2 / M.
figura5

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 settimane. Immagini di immunofluorescenza rappresentative di sezioni di pelle che mostrano l'espressione dei marcatori di differenziazione dei cheratinociti (cheratina 14, cheratina 10 e loricrina), un marcatore di proliferazione (Ki67), marcatori di cellule immunitarie infiltrate nel derma (CD3 e F4 / 80) e un marcatore di angiogenesi (CD31 ). La linea tratteggiata indica il confine tra l'epidermide e il derma. Barre della scala, 50 μm. b I cheratinociti primari sono stati isolati da topi rtTA o rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Sospensioni unicellulari di cheratinociti primari sono state fissate e colorate con ioduro di propidio per l'analisi del DNA tramite citometria a flusso. Vengono visualizzati i dati di riepilogo. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, ** P<0,01, ANOVA a due vie. c Colorazione a doppia immunofluorescenza per PCNA (rosso) e fosfo-H3S10 (verde) espressione in sezioni di pelle di topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Barre della scala, 50 μm (ingrandimento riquadro, × 630). d Quantificazione dei cheratinociti colorati positivamente in sezioni di pelle. PCNA: un marker di fase S; fosfo-H3S10: un marker di mitosi; PCNA e fosfo-H3S10 doppio positivo: un marker della fase G2. I risultati sono presentati come le medie ± SEM (n= 5). e Analisi immunoblot della proteina indicata nei tessuti cutanei derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina.

Abbiamo quindi confrontato i profili di espressione di una serie di marcatori rappresentativi coinvolti nelle vie di segnalazione dell'iperproliferazione e iperattivazione dei cheratinociti utilizzando tessuti cutanei isolati da topi rtTA e rtTA-Peli1 a 24 settimane dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 5e). I topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane hanno promosso una grave psoriasi (Fig. 2). Pelle sana (rtTA) e lesioni cutanee psoriasiche indotte da Peli1 (topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane) hanno mostrato differenze significative in diversi marcatori di progressione del ciclo cellulare, inclusa un'elevata espressione di PCNA, Mcm6, cicline A, B, D, ed E, fosforilazione di Rb a residui di serina 807/811 e Aurora B. Tuttavia, il livello dell'inibitore Cdk p27 è stato ridotto, indicando che l'espressione di Peli1 ha indotto l'attivazione del ciclo cellulare dei cheratinociti lesionali.

Abbiamo ulteriormente esaminato se le citochine e le chemochine mediavano la patogenesi della psoriasi mediante la sovraespressione di Peli1 nei cheratinociti (Figura complementare 5a). Abbiamo trasfettato un vettore di sovraespressione di Peli1 in cellule HaCaT, una linea cellulare di cheratinociti immortalata, e abbiamo scoperto che la sovraespressione di Peli1 ha indotto un aumento significativo nell'espressione di IL-21 e IL-24. Coerentemente con l'elevata espressione di IL-21 e IL-24, abbiamo rilevato una maggiore attivazione della segnalazione STAT3 nel tessuto cutaneo dei topi rtTA-Peli1 (Figura 5b supplementare). I risultati suggeriscono che IL-21 è altamente espresso nella pelle psoriasica lesionale35 e che l'attivazione mediata da IL-24 di STAT3 nell'epidermide innesca un'infiammazione cutanea simile alla psoriasi36. I livelli aumentati di attivazione mediata da IL-21 e IL24 di STAT3 nelle cellule epidermiche della pelle fungono da segnale patogeno e innescano l'infiammazione della pelle psoriasica nei topi rtTA-Peli1.

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Fig.1: Correlazione tra l'espressione di Peli1 e lo sviluppo di una malattia infiammatoria cutanea simile alla psoriasi.
Figura 1

un' L'infiammazione della pelle simile alla psoriasi è stata indotta dall'applicazione topica di crema imiquimod (IMQ) ogni giorno per sei giorni consecutivi. Controllo (Cont) indica il volume equivalente del trattamento con vaselina. b Per indurre sintomi simili alla dermatite atopica, dinitroclorobenzene (DNCB) è stato applicato localmente ai topi BALB / c. Un giorno dopo la depilazione dorsale, è stato applicato l'1% di DNCB. Cinque giorni dopo la depilazione dorsale, è stato applicato lo 0,2% di DNCB come descritto nella sezione “Materiali e metodi”. c Pelle simile alla psoriasi generata dalla crema IMQ. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Psoriasina (in basso) codificate dal gene S100A7 sovraespresso nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. d Pelle tipo dermatite atopica generata dall'applicazione DNCB. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Periostina (in basso) codificate dal gene S100A7 con sovraespressione nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. e Confronto dei livelli di mRNA di Peli1 nella pelle umana sana (n= 64) e pelle non lesionale (n= 58) e lesione cutanea (n= 58) campioni di pazienti affetti da psoriasi. I set di dati di microarray elaborati con il metodo robusto multichip medio (RMA) sono stati recuperati dal database Gene Expression Omnibus (GEO) (numero di accesso: GSE 13355). I valori di espressione nel grafico a punti vengono regolati per i valori di espressione RMA (scala logaritmica) per tenere conto degli effetti del lotto e del sesso. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo in base a Student's t-test. f Pelle umana normale (seno) immunocolorata per Peli1 (a sinistra 40 ×). Lesione della psoriasi immunocolorata per Peli1 (a destra, 40 ×). Barre della scala, 50 μm. g L'espressione di Peli1 è stata valutata in modo semiquantitativo confrontando l'intensità di espressione tra pelle sana (H) e lesioni cutanee psoriasiche (P) nello strato spinoso e cellule immunitarie infiltrate.

Successivamente, abbiamo testato l'espressione di Peli1 in campioni lesionali ottenuti da dermatite atopica indotta da 2,4-dinitroclorobenzene (DNCB), un modello di infiammazione (Fig. 1b, d). Generalmente, DNCB applicato localmente può complessarsi con varie proteine ​​della pelle per formare coniugati covalenti che agiscono come immunogeni. Le proteine ​​del complesso DNCB sono interiorizzate dalle cellule di Langerhans della pelle, dalle cellule dendritiche dermiche e dai macrofagi. Vengono quindi elaborati e presentati alle cellule T per l'attivazione26. La psoriasi e la dermatite atopica sono simili in quanto sono caratterizzate da una crescita alterata e dalla differenziazione dei cheratinociti epidermici. Tuttavia, la psoriasi e la dermatite atopica mostrano diverse polarità delle cellule T e diversi array di citochine. La psoriasi è una malattia guidata dalle cellule Th17 associate all'attivazione di IL-17, mentre la dermatite atopica ha una forte componente Th2 associata alla sovrapproduzione di IL-4 e IL-1327. Sebbene il trattamento della pelle di topo con DNCB abbia aumentato lo spessore dell'epidermide e il reclutamento di cellule immunitarie nel derma insieme alla produzione di periostina secretoria, una proteina matricellulare nota per contribuire alle caratteristiche cliniche della dermatite atopica28,29, non siamo riusciti a rilevare l'induzione di Peli1 nell'infiammazione simile alla dermatite atopica (Fig. 1d).

Per indagare il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, l'espressione di Peli1 è stata caratterizzata confrontando la pelle non lesionale e lesionale di pazienti affetti da psoriasi inizialmente tramite profiling dell'RNA utilizzando dati recuperati da analisi di database aperti30. L'espressione di Peli1 era appena rilevabile nella maggior parte dei campioni di pelle umana sana (Fig. 1e), mentre era altamente sovraregolata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da pazienti affetti da psoriasi. Tuttavia, i livelli di espressione di Peli1 nei campioni di pelle non lesionale erano simili a quelli nei campioni di pelle sana (Fig. 1e). Per analizzare ulteriormente il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, abbiamo raccolto campioni di pelle da pazienti affetti da psoriasi e controlli sani e confrontato i livelli di Peli1. In campioni di pelle sana, Peli1 è stato espresso principalmente nel citoplasma dei cheratinociti epidermici dello strato basale, sebbene fosse espresso anche in alcune cellule endoteliali dermiche e cellule immunitarie (Fig. 1f). Tuttavia, nelle placche cutanee e nelle lesioni ottenute da pazienti affetti da psoriasi, l'espressione di Peli1 era sovraregolata nel citoplasma e in alcuni nuclei dell'intero strato di cheratinociti epidermici ad eccezione dello strato corneo (Fig. 1g). Nelle cellule immunitarie infiltrate, Peli1 è stato espresso a intensità da moderate ad alte. È stata espressa anche nelle cellule endoteliali (Fig. 1g). È stata osservata una forte sovraregolazione dell'espressione di Peli1 nell'intera epidermide, comprese le cellule immunitarie infiltrate e i vasi sanguigni di lesioni cutanee derivate da pazienti affetti da psoriasi rispetto a quelle derivate da pelle sana (Fig. 1g). Questi risultati indicano che l'espressione di Peli1 potrebbe essere altamente correlata con lo sviluppo della psoriasi.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 provoca iperplasia epidermica e lesioni cutanee simili alla psoriasi

Poiché Peli1 era altamente sovraregolato nelle lesioni cutanee psoriasiche, abbiamo generato topi doppi positivi che trasportavano sia il transgene umano Peli1 che l'allele induttore rtTA (topi transgenici Peli1 inducibili da doxiciclina Peli1 + / ROSA26-rtTA +, di seguito denominati rtTA-Peli1) (Fig. 2a e Figura supplementare 2). L'analisi di immunoblotting ha mostrato livelli rilevabili di proteina Peli1 umana solo in topi rtTA-Peli1 a doppio transgenico dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 2b e Fig. 2 supplementare). Tuttavia, i topi rtTA non transgenici trattati con doxiciclina non hanno espresso alcun Peli1 umano (Fig. 2b). I topi rtTA-Peli1 inducibili dalla doxiciclina non hanno mostrato alcuna proteina Peli1 umana rilevabile quando non erano trattati (Fig. 2b). La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche già 10-12 settimane dopo la somministrazione di doxiciclina (Fig. 2c, d). Entro la settimana 12 del trattamento postdoxiciclina, oltre il 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente (dati non mostrati, Fig. 2d, e) . L'analisi istologica di campioni di pelle derivati ​​da topi trattati con rtTA-Peli1 di 4 mesi ha rivelato acantosi, creste di rete regolarmente allungate, uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e paracheratosi (Fig. 2e). La gravità dei sintomi basata sui punteggi PASI era correlata alla durata della sovraespressione di Peli1 (Fig. 2d). Tuttavia, i topi rtTA trattati con doxiciclina o topi rtTA-Peli1 senza trattamento con doxiciclina non hanno mostrato alcun segno di infiammazione della pelle (Fig. 2d).

Fig. 2: Sviluppo dell'iperplasia epidermica e dell'infiammazione cutanea simile alla psoriasi in topi transgenici inducibili che esprimono il gene Peli1 umano.
figura 2

un' Generazione di topi transgenici Peli1 umani inducibili. La sequenza di cDNA per Peli1 umano è stata posta sotto il promotore Tet-responsivo e introdotta negli ovociti di topo fecondati. Per generare topi rtTA-Peli1, i fondatori sono stati incrociati con topi R26-M2rtTA (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm1 (rtTA * M2) Jae/ J). Per l'inducibilità, sono state incluse le sequenze del gene Peli1 umano etichettato con epitopo Myc sotto il controllo del promotore TetO e del potenziatore precoce del citomegalovirus umano. b Analisi immunoblotting di tessuti derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 utilizzando anticorpi antiPeli1 e antiMyc che rivelano l'espressione della proteina Peli1. Trattamento doxy doxiciclina. c Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con o senza doxiciclina (2 mg / mL) per 12 settimane. La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche dopo somministrazione di doxiciclina. Più del 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente. d Sono mostrati i punteggi della psoriasi clinica dei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con o senza doxiciclina. Punteggi derivati ​​da 3 a 5 topi per gruppo. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. ***P<0,001, ANOVA a due vie. e Colorazione H&E e immunocolorazione di sezioni di pelle rappresentative.

La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche avvia lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi

Per sezionare i percorsi mediante i quali l'espressione di Peli1 induce lo sviluppo della psoriasi, abbiamo utilizzato la funzione di trasferimento adottivo delle cellule congeniche del midollo osseo di topo (BM). Cellule BM sono state isolate da topi donatori e iniettate per via endovenosa in topi riceventi irradiati letalmente rtTA e rtTA-Peli1 (Fig. 3a) o topi Pepboy.1 (Fig. 3b). Dopo il trasferimento di BM, ogni gruppo è stato analizzato per fenotipi simili alla psoriasi a 12 settimane di trattamento postdoxycycline. È interessante notare che solo i topi chimerici rtTA-Peli1 che hanno ricevuto cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno sviluppato lesioni di tipo psoriasico, tra cui ispessimento epidermico, desquamazione, piccole creste di rete e cheratinociti basali proliferativi anormali dell'epidermide (Fig. 3c). Abbiamo anche trovato un'anomalia significativa nel rapporto tra cellule T naïve e attivate in topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) (Fig. 3d). Per determinare le percentuali di cellule Th1-positive, Th2-positive e Th17-positive nei linfonodi cutanei, abbiamo anche analizzato il profilo di espressione di IFNγ intracellulare, IL-4, IL-17a e IL-22 mediante citometria a flusso. Di interesse, i topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno mostrato una percentuale aumentata di IL-17+IL-22+CD4+ Cellule T confrontate con quelle dei topi negli altri gruppi sperimentali (Fig. 3d). Ulteriori analisi istopatologiche hanno mostrato che i topi chimerici Pepboy.1 che ricevevano cellule BM rtTA-Peli1 (gruppo 4) non mostravano segni significativi di fenotipo simile alla psoriasi (Fig. 3e, f), il che implica che la sovraespressione di Peli1 solo nei linfociti era insufficiente per sviluppare psoriasica lesioni. Per valutare l'effetto della sovraespressione di Peli1 sull'attivazione delle cellule T, abbiamo stimolato rtTA e rtTA-Peli1 CD4+ Cellule T con anticorpi antiCD3 e antiCD28 in vitro. I nostri risultati hanno mostrato che le cellule T erano iperattivate nei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina, mentre la sovraespressione di Peli1 nelle cellule T non ha avuto alcun effetto significativo sull'attivazione della segnalazione TCR dopo stimolazione TCR (Figura complementare 3a). Per indagare ulteriormente la capacità di differenziazione delle cellule T con sovraespressione di Peli1, abbiamo eseguito la polarizzazione in vitro utilizzando CD4 purificato da MACS+ Cellule T differenziate in cellule Th1, Th2 e Th17. I nostri risultati hanno mostrato che i potenziali di polarizzazione dei linfociti T che sovraesprimono Peli1 verso i rispettivi Th1 (guidati da IL-12 e antiIL-4), Th2 (guidati da IL-4 e antiIFNγ) e Th17 (guidati da TGFβ, IL-6 , antiIFNγ e antiIL-4) erano simili a quelli dei linfociti T di controllo (Figura 3b supplementare). Presi insieme, questi dati indicano che l'iperattivazione dei cheratinociti mediata da Peli1 può indurre l'iperattivazione patogena dei linfociti T nella patogenesi dell'infiammazione cutanea e delle lesioni psoriasiche. L'attivazione di Peli1 nelle cellule T è insufficiente per innescare una malattia simile alla psoriasi, mentre le cellule T sono indispensabili per stabilire la malattia.

Fig. 3: La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche ma non nelle cellule T innesca lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi.
figure3

un', b Rappresentazione schematica della generazione di topi riceventi chimerici. Le cellule del midollo osseo (BM) sono state isolate da topi donatori e iniettate in topi riceventi irradiati letalmente. Sono stati generati i seguenti quattro gruppi: topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA (CD45.2) (gruppo 1); Topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA-Peli1 (CD45.2) (gruppo 2); topi rtTA (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 3); e topi rtTA-Peli1 (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 4). Dopo BMT, ogni gruppo di topi è stato trattato con doxiciclina per 12 settimane e quindi sacrificato (n= 3 per ogni gruppo). c, e Sezioni di pelle colorate con H & E da ciascun gruppo di topi trattati con doxiciclina per 12 settimane. Barra della scala, 50 μm. Immunofluorescenza dell'espressione di cheratina 14 e Ki67. Barra della scala, 50 μm. d, f Grafici FACS rappresentativi che mostrano l'efficienza del trapianto di midollo osseo, l'attivazione delle cellule T e l'espressione intracellulare di IL-17 e IL-22. Il gating delle cellule del sangue per l'espressione di CD45.1 e CD45.2 ha rivelato oltre il 90% dell'attecchimento delle cellule del donatore nei topi riceventi. I linfociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti e colorati per CD45.1, CD45.2, CD4, CD44, CD62L, CD122, IL-17 e IL-22, seguiti da citometria a flusso.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 innesca l'iperplasia epidermica e una successiva risposta delle cellule Th17

Aumento delle infiltrazioni epidermiche di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi ed espansione di CD31+ cellule endoteliali sono state osservate nel tessuto cutaneo di topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle del tessuto cutaneo di topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 4a). L'analisi immunoistochimica di rtTA-Peli1 ha mostrato un'elevata somiglianza con i fenotipi della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32. Le lesioni psoriasiche sono caratterizzate dall'infiltrazione di cellule T che secernono IFNγ, TNFα, IL-17 e IL-2233. Poiché i linfonodi cutanei dei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina sono stati ingranditi con livelli elevati di cellularità (dati non mostrati), abbiamo valutato lo stato di attivazione di CD4+ Cellule T in base all'espressione superficiale dei loro marcatori di attivazione CD44, CD62L e CD122 (Fig. 4b). I topi rtTA trattati con doxiciclina non hanno mostrato evidenti anomalie nella frequenza dei linfociti T naïve o attivati ​​/ memoria (Fig. 4b). Tuttavia, i topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina hanno mostrato una maggiore frequenza di cellule T attivate / di memoria, con cellule T naïve ridotte nei linfonodi cutanei (Fig. 4b). Inoltre, un numero maggiore di IL-17+ cellule e IL-22+ CD4+ Le cellule T sono state rilevate nei linfonodi cutanei di topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina rispetto alle loro controparti (Figura complementare 4a). Considerando che le cellule T γδ che producono IL-17 svolgono anche un ruolo critico nella patogenesi della psoriasi, abbiamo analizzato la produzione di IL-17 nelle cellule T γδ nei linfonodi drenanti utilizzando la citometria a flusso. Abbiamo scoperto che la produzione di IL-17 da parte delle cellule T γδ nei topi rtTA-Peli1 e rtTA mostrava un andamento simile (Figura complementare 4b).

Fig.4: Peli1 induce lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi tramite una risposta delle cellule Th17.
figure4

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 e 24 settimane. Quantificazione di CD3+ cellule e CD31+ vasi basati su cinque sezioni di pelle ottenute da cinque topi indipendenti con i genotipi indicati (n= 3 topi per genotipo). b Citometria a flusso di cellule T derivate da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo trattamento con doxiciclina per 24 settimane. Gli immunociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti (linfonodi inguinali, ascellari, brachiali e cervicali) di topi rtTA e rtTA-Peli1. Le cellule sono state colorate con CD3, CD4, CD44, CD62L e CD122, seguite da citometria a flusso. Gated CD3+CD4+ Le cellule T sono state analizzate per l'espressione di CD62L, CD44 e CD122. c Mappa termica raffigurante analisi PCR quantitativa in tempo reale (qRT-PCR) di geni correlati all'infiammazione in campioni di pelle ottenuti da topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina (due rappresentanti ciascun genotipo). I geni sono stati classificati in base al cambiamento di piega nell'espressione. L'espressione di geni sopra la linea tratteggiata era altamente elevata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da topi che sovraesprimono Peli1 (topi rtTA-Peli1 con trattamento con doxiciclina). d Confronto dei livelli di citochine Th17-correlati nei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina. La RT-PCR quantitativa per l'espressione delle citochine è stata eseguita utilizzando tessuti cutanei. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo; ANOVA a due vie.

Tabella 1 Confronto della somiglianza del fenotipo patologico tra psoriasi umana e topi che esprimono Peli1.

Le placche psoriasiche si formano a causa di interazioni disregolate tra componenti innate e adattative del sistema immunitario che interessano le cellule immunitarie residenti della pelle32. Per ottenere informazioni sulla patogenesi molecolare della psoriasi indotta da Peli1, abbiamo analizzato un pannello di geni chiave correlati all'infiammazione solitamente attivati ​​durante la psoriasi utilizzando una RT2 matrice PCR profiler (Fig. 4c). Abbiamo trovato cambiamenti significativi nei livelli di espressione di diverse citochine correlate a Th17, come quelle secrete dalle cellule Th17 (IL-17a, IL-21, IL-22 e IL-24), citochine coinvolte nella differenziazione di Th17 (IL-21 e IL-23) e la chemochina CCL20 coinvolta nel traffico di cellule Th17. Campioni di pelle di topi rtTA-Peli1 hanno mostrato una forte sovraregolazione dei livelli di diverse citochine, IL-17a (6,5 volte), IL-21 (1,7 volte), IL-22 (12,5 volte), IL-24 (10,9- volte), IL-23 (1,8 volte) e CCL20 (1,7 volte), rispetto a quelli nei campioni di pelle di topi rtTA (Fig. 4d). Presi insieme, i nostri risultati suggeriscono fortemente che una maggiore espressione di Peli1 innesca lo sviluppo di un'infiammazione cutanea cronica, simile al fenotipo della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32.

Attivazione del ciclo cellulare S e G2 / M dei cheratinociti epidermici mediante l'espressione di Peli1

I cheratinociti epidermici svolgono un ruolo chiave nell'immunità innata inducendo e cambiando classi di cellule T reclutate sulla pelle lesionata1,3,34. Pertanto, abbiamo studiato il meccanismo molecolare alla base dell'attivazione della proliferazione dei cheratinociti e dello sviluppo della psoriasi indotta dalla sovraespressione di Peli1. I nostri risultati di colorazione immunoistochimica hanno mostrato un aumento del numero di cheratinociti che esprimono K14 (espresso in cellule dello strato epidermico basale mitoticamente attive), K10 (espresso in cellule differenziate in modo anomalo nello strato epidermico), loricrina (una proteina strutturale a differenziazione terminale nell'involucro cornificato) e Ki67 (strettamente associato alla proliferazione cellulare) nei topi che sovraesprimono la proteina Peli1 umana (Fig. 5a). Inoltre, aumento dell'infiltrazione epidermica di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi sono stati rilevati in seguito all'espansione di CD31+ cellule endoteliali nei topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle nei topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 5a). Successivamente abbiamo confrontato i profili del ciclo cellulare dei cheratinociti epidermici rtTA e rtTA-Peli1 mediante citometria a flusso (Fig. 5b). Abbiamo anche monitorato l'espressione di PCNA (un marker di fase S), PCNA e fosfo-H3S10 doppia espressione (un marker di fase G2) e l'espressione di fosfo-H3S10 (un marker di mitosi) (Fig. 5c, d). La progressione complessiva del ciclo nei cheratinociti epidermici rtTA-Peli1 è stata significativamente accelerata rispetto a quella nei cheratinociti epidermici rtTA della stessa età, mostrando differenze significative nella fase G0 / G1 e rapida progressione nelle fasi S, G2 e M indotta dall'espressione di Peli1.

Fig.5: L'attivazione dell'espressione di Peli1 causa iperplasia epidermica e porta ad una progressione aberrante del ciclo cellulare nelle fasi S-G2 / M.
figura5

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 settimane. Immagini di immunofluorescenza rappresentative di sezioni di pelle che mostrano l'espressione dei marcatori di differenziazione dei cheratinociti (cheratina 14, cheratina 10 e loricrina), un marcatore di proliferazione (Ki67), marcatori di cellule immunitarie infiltrate nel derma (CD3 e F4 / 80) e un marcatore di angiogenesi (CD31 ). La linea tratteggiata indica il confine tra l'epidermide e il derma. Barre della scala, 50 μm. b I cheratinociti primari sono stati isolati da topi rtTA o rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Sospensioni unicellulari di cheratinociti primari sono state fissate e colorate con ioduro di propidio per l'analisi del DNA tramite citometria a flusso. Vengono visualizzati i dati di riepilogo. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, ** P<0,01, ANOVA a due vie. c Colorazione a doppia immunofluorescenza per PCNA (rosso) e fosfo-H3S10 (verde) espressione in sezioni di pelle di topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Barre della scala, 50 μm (ingrandimento riquadro, × 630). d Quantificazione dei cheratinociti colorati positivamente in sezioni di pelle. PCNA: un marker di fase S; fosfo-H3S10: un marker di mitosi; PCNA e fosfo-H3S10 doppio positivo: un marker della fase G2. I risultati sono presentati come le medie ± SEM (n= 5). e Analisi immunoblot della proteina indicata nei tessuti cutanei derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina.

Abbiamo quindi confrontato i profili di espressione di una serie di marcatori rappresentativi coinvolti nelle vie di segnalazione dell'iperproliferazione e iperattivazione dei cheratinociti utilizzando tessuti cutanei isolati da topi rtTA e rtTA-Peli1 a 24 settimane dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 5e). I topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane hanno promosso una grave psoriasi (Fig. 2). Pelle sana (rtTA) e lesioni cutanee psoriasiche indotte da Peli1 (topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane) hanno mostrato differenze significative in diversi marcatori di progressione del ciclo cellulare, inclusa un'elevata espressione di PCNA, Mcm6, cicline A, B, D, ed E, fosforilazione di Rb a residui di serina 807/811 e Aurora B. Tuttavia, il livello dell'inibitore Cdk p27 è stato ridotto, indicando che l'espressione di Peli1 ha indotto l'attivazione del ciclo cellulare dei cheratinociti lesionali.

Abbiamo inoltre esaminato se le citochine e le chemochine mediavano la patogenesi della psoriasi mediante la sovraespressione di Peli1 nei cheratinociti (Figura complementare 5a). Abbiamo trasfettato un vettore di sovraespressione di Peli1 in cellule HaCaT, una linea cellulare di cheratinociti immortalata, e abbiamo scoperto che la sovraespressione di Peli1 ha indotto un aumento significativo nell'espressione di IL-21 e IL-24. Coerentemente con l'elevata espressione di IL-21 e IL-24, abbiamo rilevato una maggiore attivazione della segnalazione STAT3 nel tessuto cutaneo dei topi rtTA-Peli1 (Figura 5b supplementare). I risultati suggeriscono che IL-21 è altamente espresso nella pelle psoriasica lesionale35 e che l'attivazione mediata da IL-24 di STAT3 nell'epidermide innesca un'infiammazione cutanea simile alla psoriasi36. I livelli aumentati di attivazione mediata da IL-21 e IL24 di STAT3 nelle cellule epidermiche della pelle fungono da segnale patogeno e innescano l'infiammazione della pelle psoriasica nei topi rtTA-Peli1.

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Peli1 è aberrantemente sovraregolato nelle placche psoriasiche

Il trattamento con un agonista TLR innesca una cascata di segnali nelle cellule immunitarie innate21. L'attivazione inappropriata dei TLR è stata collegata alla patogenesi delle malattie autoimmuni, inclusa la psoriasi22,23. L'applicazione topica di IMQ, un efficace agonista di TLR7 nei topi (TLR7 e TLR8 negli esseri umani), può indurre ed esacerbare la psoriasi attivando la via IL-23 / Th17 tramite TLR724,25. È interessante notare che abbiamo scoperto che la stimolazione con un agonista di TLR3, TLR4, TLR5 o TLR6 ha indotto un aumento significativo nell'espressione della proteina Peli1 (Figura complementare 1). Abbiamo scoperto che l'espressione di Peli1 è stata indotta dopo la stimolazione con trattamento topico IMQ (Fig. 1a, c). Le sezioni di pelle macchiate di ematossilina ed eosina derivate da topi trattati con IMQ hanno rivelato dermatite psoriasiforme con caratteristiche di uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e allungamento regolare della cresta della rete (Fig. 1a, c, e dati no mostrato). È interessante notare che l'espressione di Peli1 era significativamente aumentata nelle lesioni cutanee psoriasiche trattate con IMQ ma non nella pelle sana trattata con il controllo. L'espressione di Peli1 è stata caratterizzata da colorazione positiva citoplasmatica / nucleare moderata o forte negli strati basali e spinosi. Nel derma psoriasico indotto da IMQ, anche i fibroblasti e le cellule immunitarie infiltrate nelle lesioni cutanee hanno mostrato una forte colorazione nucleare di Peli1 (Fig. 1c).

Fig.1: Correlazione tra l'espressione di Peli1 e lo sviluppo di una malattia infiammatoria cutanea simile alla psoriasi.
Figura 1

un' L'infiammazione della pelle simile alla psoriasi è stata indotta dall'applicazione topica di crema imiquimod (IMQ) ogni giorno per sei giorni consecutivi. Controllo (Cont) indica il volume equivalente del trattamento con vaselina. b Per indurre sintomi simili alla dermatite atopica, dinitroclorobenzene (DNCB) è stato applicato localmente ai topi BALB / c. Un giorno dopo la depilazione dorsale, è stato applicato l'1% di DNCB. Cinque giorni dopo la depilazione dorsale, è stato applicato lo 0,2% di DNCB come descritto nella sezione “Materiali e metodi”. c Pelle simile alla psoriasi generata dalla crema IMQ. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Psoriasina (in basso) codificate dal gene S100A7 sovraespresso nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. d Pelle tipo dermatite atopica generata dall'applicazione DNCB. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Periostina (in basso) codificate dal gene S100A7 con sovraespressione nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. e Confronto dei livelli di mRNA di Peli1 nella pelle umana sana (n= 64) e pelle non lesionale (n= 58) e lesione cutanea (n= 58) campioni di pazienti affetti da psoriasi. I set di dati di microarray elaborati con il metodo robusto multichip medio (RMA) sono stati recuperati dal database Gene Expression Omnibus (GEO) (numero di accesso: GSE 13355). I valori di espressione nel grafico a punti vengono regolati per i valori di espressione RMA (scala logaritmica) per tenere conto degli effetti del lotto e del sesso. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo in base a Student's t-test. f Pelle umana normale (seno) immunocolorata per Peli1 (a sinistra 40 ×). Lesione della psoriasi immunocolorata per Peli1 (a destra, 40 ×). Barre della scala, 50 μm. g L'espressione di Peli1 è stata valutata in modo semiquantitativo confrontando l'intensità di espressione tra pelle sana (H) e lesioni cutanee psoriasiche (P) nello strato spinoso e cellule immunitarie infiltrate.

Successivamente, abbiamo testato l'espressione di Peli1 in campioni lesionali ottenuti da dermatite atopica indotta da 2,4-dinitroclorobenzene (DNCB), un modello di infiammazione (Fig. 1b, d). Generalmente, DNCB applicato localmente può complessarsi con varie proteine ​​della pelle per formare coniugati covalenti che agiscono come immunogeni. Le proteine ​​del complesso DNCB sono interiorizzate dalle cellule di Langerhans della pelle, dalle cellule dendritiche dermiche e dai macrofagi. Vengono quindi elaborati e presentati alle cellule T per l'attivazione26. La psoriasi e la dermatite atopica sono simili in quanto sono caratterizzate da una crescita alterata e dalla differenziazione dei cheratinociti epidermici. Tuttavia, la psoriasi e la dermatite atopica mostrano diverse polarità delle cellule T e diversi array di citochine. La psoriasi è una malattia guidata dalle cellule Th17 associate all'attivazione di IL-17, mentre la dermatite atopica ha una forte componente Th2 associata alla sovrapproduzione di IL-4 e IL-1327. Sebbene il trattamento della pelle di topo con DNCB abbia aumentato lo spessore dell'epidermide e il reclutamento di cellule immunitarie nel derma insieme alla produzione di periostina secretoria, una proteina matricellulare nota per contribuire alle caratteristiche cliniche della dermatite atopica28,29, non siamo riusciti a rilevare l'induzione di Peli1 nell'infiammazione simile alla dermatite atopica (Fig. 1d).

Per indagare il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, l'espressione di Peli1 è stata caratterizzata confrontando la pelle non lesionale e lesionale di pazienti affetti da psoriasi inizialmente tramite profiling dell'RNA utilizzando dati recuperati da analisi di database aperti30. L'espressione di Peli1 era appena rilevabile nella maggior parte dei campioni di pelle umana sana (Fig. 1e), mentre era altamente sovraregolata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da pazienti affetti da psoriasi. Tuttavia, i livelli di espressione di Peli1 nei campioni di pelle non lesionale erano simili a quelli nei campioni di pelle sana (Fig. 1e). Per analizzare ulteriormente il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, abbiamo raccolto campioni di pelle da pazienti affetti da psoriasi e controlli sani e confrontato i livelli di Peli1. In campioni di pelle sana, Peli1 è stato espresso principalmente nel citoplasma dei cheratinociti epidermici dello strato basale, sebbene fosse espresso anche in alcune cellule endoteliali dermiche e cellule immunitarie (Fig. 1f). Tuttavia, nelle placche cutanee e nelle lesioni ottenute da pazienti affetti da psoriasi, l'espressione di Peli1 era sovraregolata nel citoplasma e in alcuni nuclei dell'intero strato di cheratinociti epidermici ad eccezione dello strato corneo (Fig. 1g). Nelle cellule immunitarie infiltrate, Peli1 è stato espresso a intensità da moderate ad alte. È stata espressa anche nelle cellule endoteliali (Fig. 1g). È stata osservata una forte sovraregolazione dell'espressione di Peli1 nell'intera epidermide, comprese le cellule immunitarie infiltrate e i vasi sanguigni di lesioni cutanee derivate da pazienti affetti da psoriasi rispetto a quelle derivate da pelle sana (Fig. 1g). Questi risultati indicano che l'espressione di Peli1 potrebbe essere altamente correlata con lo sviluppo della psoriasi.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 provoca iperplasia epidermica e lesioni cutanee simili alla psoriasi

Poiché Peli1 era altamente sovraregolato nelle lesioni cutanee psoriasiche, abbiamo generato topi doppi positivi che trasportavano sia il transgene umano Peli1 che l'allele induttore rtTA (topi transgenici Peli1 inducibili da doxiciclina Peli1 + / ROSA26-rtTA +, di seguito denominati rtTA-Peli1) (Fig. 2a e Figura supplementare 2). L'analisi di immunoblotting ha mostrato livelli rilevabili di proteina Peli1 umana solo in topi rtTA-Peli1 a doppio transgenico dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 2b e Fig. 2 supplementare). Tuttavia, i topi rtTA non transgenici trattati con doxiciclina non hanno espresso alcun Peli1 umano (Fig. 2b). I topi rtTA-Peli1 inducibili dalla doxiciclina non hanno mostrato alcuna proteina Peli1 umana rilevabile quando non erano trattati (Fig. 2b). La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche già 10-12 settimane dopo la somministrazione di doxiciclina (Fig. 2c, d). Entro la settimana 12 del trattamento postdoxiciclina, oltre il 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente (dati non mostrati, Fig. 2d, e) . L'analisi istologica di campioni di pelle derivati ​​da topi trattati con rtTA-Peli1 di 4 mesi ha rivelato acantosi, creste di rete regolarmente allungate, uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e paracheratosi (Fig. 2e). La gravità dei sintomi basata sui punteggi PASI era correlata alla durata della sovraespressione di Peli1 (Fig. 2d). Tuttavia, i topi rtTA trattati con doxiciclina o topi rtTA-Peli1 senza trattamento con doxiciclina non hanno mostrato alcun segno di infiammazione della pelle (Fig. 2d).

Fig. 2: Sviluppo dell'iperplasia epidermica e dell'infiammazione cutanea simile alla psoriasi in topi transgenici inducibili che esprimono il gene Peli1 umano.
figura 2

un' Generazione di topi transgenici Peli1 umani inducibili. La sequenza di cDNA per Peli1 umano è stata posta sotto il promotore Tet-responsivo e introdotta negli ovociti di topo fecondati. Per generare topi rtTA-Peli1, i fondatori sono stati incrociati con topi R26-M2rtTA (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm1 (rtTA * M2) Jae/ J). Per l'inducibilità, sono state incluse le sequenze del gene Peli1 umano etichettato con epitopo Myc sotto il controllo del promotore TetO e del potenziatore precoce del citomegalovirus umano. b Analisi immunoblotting di tessuti derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 utilizzando anticorpi antiPeli1 e antiMyc che rivelano l'espressione della proteina Peli1. Trattamento doxy doxiciclina. c Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con o senza doxiciclina (2 mg / mL) per 12 settimane. La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche dopo somministrazione di doxiciclina. Più del 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente. d Sono mostrati i punteggi della psoriasi clinica dei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con o senza doxiciclina. Punteggi derivati ​​da 3 a 5 topi per gruppo. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. ***P<0,001, ANOVA a due vie. e Colorazione H&E e immunocolorazione di sezioni di pelle rappresentative.

La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche avvia lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi

Per sezionare i percorsi mediante i quali l'espressione di Peli1 induce lo sviluppo della psoriasi, abbiamo utilizzato la funzione di trasferimento adottivo delle cellule congeniche del midollo osseo di topo (BM). Cellule BM sono state isolate da topi donatori e iniettate per via endovenosa in topi riceventi irradiati letalmente rtTA e rtTA-Peli1 (Fig. 3a) o topi Pepboy.1 (Fig. 3b). Dopo il trasferimento di BM, ogni gruppo è stato analizzato per fenotipi simili alla psoriasi a 12 settimane di trattamento postdoxycycline. È interessante notare che solo i topi chimerici rtTA-Peli1 che hanno ricevuto cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno sviluppato lesioni di tipo psoriasico, tra cui ispessimento epidermico, desquamazione, piccole creste di rete e cheratinociti basali proliferativi anormali dell'epidermide (Fig. 3c). Abbiamo anche trovato un'anomalia significativa nel rapporto tra cellule T naïve e attivate in topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) (Fig. 3d). Per determinare le percentuali di cellule Th1-positive, Th2-positive e Th17-positive nei linfonodi cutanei, abbiamo anche analizzato il profilo di espressione di IFNγ intracellulare, IL-4, IL-17a e IL-22 mediante citometria a flusso. Di interesse, i topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno mostrato una percentuale aumentata di IL-17+IL-22+CD4+ Cellule T confrontate con quelle dei topi negli altri gruppi sperimentali (Fig. 3d). Ulteriori analisi istopatologiche hanno mostrato che i topi chimerici Pepboy.1 che ricevevano cellule BM rtTA-Peli1 (gruppo 4) non mostravano segni significativi di fenotipo simile alla psoriasi (Fig. 3e, f), il che implica che la sovraespressione di Peli1 solo nei linfociti era insufficiente per sviluppare psoriasica lesioni. Per valutare l'effetto della sovraespressione di Peli1 sull'attivazione delle cellule T, abbiamo stimolato rtTA e rtTA-Peli1 CD4+ Cellule T con anticorpi antiCD3 e antiCD28 in vitro. I nostri risultati hanno mostrato che le cellule T erano iperattivate nei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina, mentre la sovraespressione di Peli1 nelle cellule T non ha avuto alcun effetto significativo sull'attivazione della segnalazione TCR dopo stimolazione TCR (Figura complementare 3a). Per indagare ulteriormente la capacità di differenziazione delle cellule T con sovraespressione di Peli1, abbiamo eseguito la polarizzazione in vitro utilizzando CD4 purificato da MACS+ Cellule T differenziate in cellule Th1, Th2 e Th17. I nostri risultati hanno mostrato che i potenziali di polarizzazione dei linfociti T che sovraesprimono Peli1 verso i rispettivi Th1 (guidati da IL-12 e antiIL-4), Th2 (guidati da IL-4 e antiIFNγ) e Th17 (guidati da TGFβ, IL-6 , antiIFNγ e antiIL-4) erano simili a quelli dei linfociti T di controllo (Figura 3b supplementare). Presi insieme, questi dati indicano che l'iperattivazione dei cheratinociti mediata da Peli1 può indurre l'iperattivazione patogena dei linfociti T nella patogenesi dell'infiammazione cutanea e delle lesioni psoriasiche. L'attivazione di Peli1 nelle cellule T è insufficiente per innescare una malattia simile alla psoriasi, mentre le cellule T sono indispensabili per stabilire la malattia.

Fig. 3: La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche ma non nelle cellule T innesca lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi.
figure3

un', b Rappresentazione schematica della generazione di topi riceventi chimerici. Le cellule del midollo osseo (BM) sono state isolate da topi donatori e iniettate in topi riceventi irradiati letalmente. Sono stati generati i seguenti quattro gruppi: topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA (CD45.2) (gruppo 1); Topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA-Peli1 (CD45.2) (gruppo 2); topi rtTA (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 3); e topi rtTA-Peli1 (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 4). Dopo BMT, ogni gruppo di topi è stato trattato con doxiciclina per 12 settimane e quindi sacrificato (n= 3 per ogni gruppo). c, e Sezioni di pelle colorate con H & E da ciascun gruppo di topi trattati con doxiciclina per 12 settimane. Barra della scala, 50 μm. Immunofluorescenza dell'espressione di cheratina 14 e Ki67. Barra della scala, 50 μm. d, f Grafici FACS rappresentativi che mostrano l'efficienza del trapianto di midollo osseo, l'attivazione delle cellule T e l'espressione intracellulare di IL-17 e IL-22. Il gating delle cellule del sangue per l'espressione di CD45.1 e CD45.2 ha rivelato oltre il 90% dell'attecchimento delle cellule del donatore nei topi riceventi. I linfociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti e colorati per CD45.1, CD45.2, CD4, CD44, CD62L, CD122, IL-17 e IL-22, seguiti da citometria a flusso.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 innesca l'iperplasia epidermica e una successiva risposta delle cellule Th17

Aumento delle infiltrazioni epidermiche di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi ed espansione di CD31+ cellule endoteliali sono state osservate nel tessuto cutaneo di topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle del tessuto cutaneo di topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 4a). L'analisi immunoistochimica di rtTA-Peli1 ha mostrato un'elevata somiglianza con i fenotipi della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32. Le lesioni psoriasiche sono caratterizzate dall'infiltrazione di cellule T che secernono IFNγ, TNFα, IL-17 e IL-2233. Poiché i linfonodi cutanei dei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina sono stati ingranditi con livelli elevati di cellularità (dati non mostrati), abbiamo valutato lo stato di attivazione di CD4+ Cellule T in base all'espressione superficiale dei loro marcatori di attivazione CD44, CD62L e CD122 (Fig. 4b). I topi rtTA trattati con doxiciclina non hanno mostrato evidenti anomalie nella frequenza dei linfociti T naïve o attivati ​​/ memoria (Fig. 4b). Tuttavia, i topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina hanno mostrato una maggiore frequenza di cellule T attivate / di memoria, con cellule T naïve ridotte nei linfonodi cutanei (Fig. 4b). Inoltre, un numero maggiore di IL-17+ cellule e IL-22+ CD4+ Le cellule T sono state rilevate nei linfonodi cutanei di topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina rispetto alle loro controparti (Figura complementare 4a). Considerando che le cellule T γδ che producono IL-17 svolgono anche un ruolo critico nella patogenesi della psoriasi, abbiamo analizzato la produzione di IL-17 nelle cellule T γδ nei linfonodi drenanti utilizzando la citometria a flusso. Abbiamo scoperto che la produzione di IL-17 da parte delle cellule T γδ nei topi rtTA-Peli1 e rtTA mostrava un andamento simile (Figura complementare 4b).

Fig.4: Peli1 induce lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi tramite una risposta delle cellule Th17.
figure4

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 e 24 settimane. Quantificazione di CD3+ cellule e CD31+ vasi basati su cinque sezioni di pelle ottenute da cinque topi indipendenti con i genotipi indicati (n= 3 topi per genotipo). b Citometria a flusso di cellule T derivate da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo trattamento con doxiciclina per 24 settimane. Gli immunociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti (linfonodi inguinali, ascellari, brachiali e cervicali) di topi rtTA e rtTA-Peli1. Le cellule sono state colorate con CD3, CD4, CD44, CD62L e CD122, seguite da citometria a flusso. Gated CD3+CD4+ Le cellule T sono state analizzate per l'espressione di CD62L, CD44 e CD122. c Mappa termica raffigurante analisi PCR quantitativa in tempo reale (qRT-PCR) di geni correlati all'infiammazione in campioni di pelle ottenuti da topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina (due rappresentanti ciascun genotipo). I geni sono stati classificati in base al cambiamento di piega nell'espressione. L'espressione di geni sopra la linea tratteggiata era altamente elevata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da topi che sovraesprimono Peli1 (topi rtTA-Peli1 con trattamento con doxiciclina). d Confronto dei livelli di citochine Th17-correlati nei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina. La RT-PCR quantitativa per l'espressione delle citochine è stata eseguita utilizzando tessuti cutanei. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo; ANOVA a due vie.

Tabella 1 Confronto della somiglianza del fenotipo patologico tra psoriasi umana e topi che esprimono Peli1.

Le placche psoriasiche si formano a causa di interazioni disregolate tra componenti innate e adattative del sistema immunitario che interessano le cellule immunitarie residenti della pelle32. Per ottenere informazioni sulla patogenesi molecolare della psoriasi indotta da Peli1, abbiamo analizzato un pannello di geni chiave correlati all'infiammazione solitamente attivati ​​durante la psoriasi utilizzando una RT2 matrice PCR profiler (Fig. 4c). Abbiamo trovato cambiamenti significativi nei livelli di espressione di diverse citochine correlate a Th17, come quelle secrete dalle cellule Th17 (IL-17a, IL-21, IL-22 e IL-24), citochine coinvolte nella differenziazione di Th17 (IL-21 e IL-23) e la chemochina CCL20 coinvolta nel traffico di cellule Th17. Campioni di pelle di topi rtTA-Peli1 hanno mostrato una forte sovraregolazione dei livelli di diverse citochine, IL-17a (6,5 volte), IL-21 (1,7 volte), IL-22 (12,5 volte), IL-24 (10,9- volte), IL-23 (1,8 volte) e CCL20 (1,7 volte), rispetto a quelli nei campioni di pelle di topi rtTA (Fig. 4d). Presi insieme, i nostri risultati suggeriscono fortemente che una maggiore espressione di Peli1 innesca lo sviluppo di un'infiammazione cutanea cronica, simile al fenotipo della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32.

Attivazione del ciclo cellulare S e G2 / M dei cheratinociti epidermici mediante l'espressione di Peli1

I cheratinociti epidermici svolgono un ruolo chiave nell'immunità innata inducendo e cambiando classi di cellule T reclutate sulla pelle lesionata1,3,34. Pertanto, abbiamo studiato il meccanismo molecolare alla base dell'attivazione della proliferazione dei cheratinociti e dello sviluppo della psoriasi indotta dalla sovraespressione di Peli1. I nostri risultati di colorazione immunoistochimica hanno mostrato un aumento del numero di cheratinociti che esprimono K14 (espresso in cellule dello strato epidermico basale mitoticamente attive), K10 (espresso in cellule differenziate in modo anomalo nello strato epidermico), loricrina (una proteina strutturale a differenziazione terminale nell'involucro cornificato) e Ki67 (strettamente associato alla proliferazione cellulare) nei topi che sovraesprimono la proteina Peli1 umana (Fig. 5a). Inoltre, aumento dell'infiltrazione epidermica di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi sono stati rilevati in seguito all'espansione di CD31+ cellule endoteliali nei topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle nei topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 5a). Successivamente abbiamo confrontato i profili del ciclo cellulare dei cheratinociti epidermici rtTA e rtTA-Peli1 mediante citometria a flusso (Fig. 5b). Abbiamo anche monitorato l'espressione di PCNA (un marker di fase S), PCNA e fosfo-H3S10 doppia espressione (un marker di fase G2) e l'espressione di fosfo-H3S10 (un marker di mitosi) (Fig. 5c, d). La progressione complessiva del ciclo nei cheratinociti epidermici rtTA-Peli1 è stata significativamente accelerata rispetto a quella nei cheratinociti epidermici rtTA della stessa età, mostrando differenze significative nella fase G0 / G1 e rapida progressione nelle fasi S, G2 e M indotta dall'espressione di Peli1.

Fig.5: L'attivazione dell'espressione di Peli1 causa iperplasia epidermica e porta ad una progressione aberrante del ciclo cellulare nelle fasi S-G2 / M.
figura5

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 settimane. Immagini di immunofluorescenza rappresentative di sezioni di pelle che mostrano l'espressione dei marcatori di differenziazione dei cheratinociti (cheratina 14, cheratina 10 e loricrina), un marcatore di proliferazione (Ki67), marcatori di cellule immunitarie infiltrate nel derma (CD3 e F4 / 80) e un marcatore di angiogenesi (CD31 ). La linea tratteggiata indica il confine tra l'epidermide e il derma. Barre della scala, 50 μm. b I cheratinociti primari sono stati isolati da topi rtTA o rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Sospensioni unicellulari di cheratinociti primari sono state fissate e colorate con ioduro di propidio per l'analisi del DNA tramite citometria a flusso. Vengono visualizzati i dati di riepilogo. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, ** P<0,01, ANOVA a due vie. c Colorazione a doppia immunofluorescenza per PCNA (rosso) e fosfo-H3S10 (verde) espressione in sezioni di pelle di topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Barre della scala, 50 μm (ingrandimento riquadro, × 630). d Quantificazione dei cheratinociti colorati positivamente in sezioni di pelle. PCNA: un marker di fase S; fosfo-H3S10: un marker di mitosi; PCNA e fosfo-H3S10 doppio positivo: un marker della fase G2. I risultati sono presentati come le medie ± SEM (n= 5). e Analisi immunoblot della proteina indicata nei tessuti cutanei derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina.

Abbiamo quindi confrontato i profili di espressione di una serie di marcatori rappresentativi coinvolti nelle vie di segnalazione dell'iperproliferazione e iperattivazione dei cheratinociti utilizzando tessuti cutanei isolati da topi rtTA e rtTA-Peli1 a 24 settimane dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 5e). I topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane hanno promosso una grave psoriasi (Fig. 2). Pelle sana (rtTA) e lesioni cutanee psoriasiche indotte da Peli1 (topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane) hanno mostrato differenze significative in diversi marcatori di progressione del ciclo cellulare, inclusa un'elevata espressione di PCNA, Mcm6, cicline A, B, D, ed E, fosforilazione di Rb a residui di serina 807/811 e Aurora B. Tuttavia, il livello dell'inibitore Cdk p27 è stato ridotto, indicando che l'espressione di Peli1 ha indotto l'attivazione del ciclo cellulare dei cheratinociti lesionali.

Abbiamo inoltre esaminato se le citochine e le chemochine mediavano la patogenesi della psoriasi mediante la sovraespressione di Peli1 nei cheratinociti (Figura complementare 5a). Abbiamo trasfettato un vettore di sovraespressione di Peli1 in cellule HaCaT, una linea cellulare di cheratinociti immortalata, e abbiamo scoperto che la sovraespressione di Peli1 ha indotto un aumento significativo nell'espressione di IL-21 e IL-24. Coerentemente con l'elevata espressione di IL-21 e IL-24, abbiamo rilevato una maggiore attivazione della segnalazione STAT3 nel tessuto cutaneo dei topi rtTA-Peli1 (Figura 5b supplementare). I risultati suggeriscono che IL-21 è altamente espresso nella pelle psoriasica lesionale35 e che l'attivazione mediata da IL-24 di STAT3 nell'epidermide innesca un'infiammazione cutanea simile alla psoriasi36. I livelli aumentati di attivazione mediata da IL-21 e IL24 di STAT3 nelle cellule epidermiche della pelle fungono da segnale patogeno e innescano l'infiammazione della pelle psoriasica nei topi rtTA-Peli1.

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Peli1 è aberrantemente sovraregolato nelle placche psoriasiche

Il trattamento con un agonista TLR innesca una cascata di segnali nelle cellule immunitarie innate21. L'attivazione inappropriata dei TLR è stata collegata alla patogenesi delle malattie autoimmuni, inclusa la psoriasi22,23. L'applicazione topica di IMQ, un efficace agonista di TLR7 nei topi (TLR7 e TLR8 negli esseri umani), può indurre ed esacerbare la psoriasi attivando la via IL-23 / Th17 tramite TLR724,25. È interessante notare che abbiamo scoperto che la stimolazione con un agonista di TLR3, TLR4, TLR5 o TLR6 ha indotto un aumento significativo nell'espressione della proteina Peli1 (Figura complementare 1). Abbiamo scoperto che l'espressione di Peli1 è stata indotta dopo la stimolazione con trattamento topico IMQ (Fig. 1a, c). Le sezioni di pelle macchiate di ematossilina ed eosina derivate da topi trattati con IMQ hanno rivelato dermatite psoriasiforme con caratteristiche di uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e allungamento regolare della cresta della rete (Fig. 1a, c, e dati no mostrato). È interessante notare che l'espressione di Peli1 era significativamente aumentata nelle lesioni cutanee psoriasiche trattate con IMQ ma non nella pelle sana trattata con il controllo. L'espressione di Peli1 è stata caratterizzata da colorazione positiva citoplasmatica / nucleare moderata o forte negli strati basali e spinosi. Nel derma psoriasico indotto da IMQ, anche i fibroblasti e le cellule immunitarie infiltrate nelle lesioni cutanee hanno mostrato una forte colorazione nucleare di Peli1 (Fig. 1c).

Fig.1: Correlazione tra l'espressione di Peli1 e lo sviluppo di una malattia infiammatoria cutanea simile alla psoriasi.
Figura 1

un' L'infiammazione della pelle simile alla psoriasi è stata indotta dall'applicazione topica di crema imiquimod (IMQ) ogni giorno per sei giorni consecutivi. Controllo (Cont) indica il volume equivalente del trattamento con vaselina. b Per indurre sintomi simili alla dermatite atopica, dinitroclorobenzene (DNCB) è stato applicato localmente ai topi BALB / c. Un giorno dopo la depilazione dorsale, è stato applicato l'1% di DNCB. Cinque giorni dopo la depilazione dorsale, è stato applicato lo 0,2% di DNCB come descritto nella sezione “Materiali e metodi”. c Pelle simile alla psoriasi generata dalla crema IMQ. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Psoriasina (in basso) codificate dal gene S100A7 sovraespresso nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. d Pelle tipo dermatite atopica generata dall'applicazione DNCB. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Periostina (in basso) codificate dal gene S100A7 con sovraespressione nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. e Confronto dei livelli di mRNA di Peli1 nella pelle umana sana (n= 64) e pelle non lesionale (n= 58) e lesione cutanea (n= 58) campioni di pazienti affetti da psoriasi. I set di dati di microarray elaborati con il metodo robusto multichip medio (RMA) sono stati recuperati dal database Gene Expression Omnibus (GEO) (numero di accesso: GSE 13355). I valori di espressione nel grafico a punti vengono regolati per i valori di espressione RMA (scala logaritmica) per tenere conto degli effetti del lotto e del sesso. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo in base a Student's t-test. f Pelle umana normale (seno) immunocolorata per Peli1 (a sinistra 40 ×). Lesione della psoriasi immunocolorata per Peli1 (a destra, 40 ×). Barre della scala, 50 μm. g L'espressione di Peli1 è stata valutata in modo semiquantitativo confrontando l'intensità di espressione tra pelle sana (H) e lesioni cutanee psoriasiche (P) nello strato spinoso e cellule immunitarie infiltrate.

Successivamente, abbiamo testato l'espressione di Peli1 in campioni lesionali ottenuti da dermatite atopica indotta da 2,4-dinitroclorobenzene (DNCB), un modello di infiammazione (Fig. 1b, d). Generalmente, DNCB applicato localmente può complessarsi con varie proteine ​​della pelle per formare coniugati covalenti che agiscono come immunogeni. Le proteine ​​del complesso DNCB sono interiorizzate dalle cellule di Langerhans della pelle, dalle cellule dendritiche dermiche e dai macrofagi. Vengono quindi elaborati e presentati alle cellule T per l'attivazione26. La psoriasi e la dermatite atopica sono simili in quanto sono caratterizzate da una crescita alterata e dalla differenziazione dei cheratinociti epidermici. Tuttavia, la psoriasi e la dermatite atopica mostrano diverse polarità delle cellule T e diversi array di citochine. La psoriasi è una malattia guidata dalle cellule Th17 associate all'attivazione di IL-17, mentre la dermatite atopica ha una forte componente Th2 associata alla sovrapproduzione di IL-4 e IL-1327. Sebbene il trattamento della pelle di topo con DNCB abbia aumentato lo spessore dell'epidermide e il reclutamento di cellule immunitarie nel derma insieme alla produzione di periostina secretoria, una proteina matricellulare nota per contribuire alle caratteristiche cliniche della dermatite atopica28,29, non siamo riusciti a rilevare l'induzione di Peli1 nell'infiammazione simile alla dermatite atopica (Fig. 1d).

Per indagare il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, l'espressione di Peli1 è stata caratterizzata confrontando la pelle non lesionale e lesionale di pazienti affetti da psoriasi inizialmente tramite profiling dell'RNA utilizzando dati recuperati da analisi di database aperti30. L'espressione di Peli1 era appena rilevabile nella maggior parte dei campioni di pelle umana sana (Fig. 1e), mentre era altamente sovraregolata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da pazienti affetti da psoriasi. Tuttavia, i livelli di espressione di Peli1 nei campioni di pelle non lesionale erano simili a quelli nei campioni di pelle sana (Fig. 1e). Per analizzare ulteriormente il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, abbiamo raccolto campioni di pelle da pazienti affetti da psoriasi e controlli sani e confrontato i livelli di Peli1. In campioni di pelle sana, Peli1 è stato espresso principalmente nel citoplasma dei cheratinociti epidermici dello strato basale, sebbene fosse espresso anche in alcune cellule endoteliali dermiche e cellule immunitarie (Fig. 1f). Tuttavia, nelle placche cutanee e nelle lesioni ottenute da pazienti affetti da psoriasi, l'espressione di Peli1 era sovraregolata nel citoplasma e in alcuni nuclei dell'intero strato di cheratinociti epidermici ad eccezione dello strato corneo (Fig. 1g). Nelle cellule immunitarie infiltrate, Peli1 è stato espresso a intensità da moderate ad alte. È stata espressa anche nelle cellule endoteliali (Fig. 1g). È stata osservata una forte sovraregolazione dell'espressione di Peli1 nell'intera epidermide, comprese le cellule immunitarie infiltrate e i vasi sanguigni di lesioni cutanee derivate da pazienti affetti da psoriasi rispetto a quelle derivate da pelle sana (Fig. 1g). Questi risultati indicano che l'espressione di Peli1 potrebbe essere altamente correlata con lo sviluppo della psoriasi.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 provoca iperplasia epidermica e lesioni cutanee simili alla psoriasi

Poiché Peli1 era altamente sovraregolato nelle lesioni cutanee psoriasiche, abbiamo generato topi doppi positivi che trasportavano sia il transgene umano Peli1 che l'allele induttore rtTA (topi transgenici Peli1 inducibili da doxiciclina Peli1 + / ROSA26-rtTA +, di seguito denominati rtTA-Peli1) (Fig. 2a e Figura supplementare 2). L'analisi di immunoblotting ha mostrato livelli rilevabili di proteina Peli1 umana solo in topi rtTA-Peli1 a doppio transgenico dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 2b e Fig. 2 supplementare). Tuttavia, i topi rtTA non transgenici trattati con doxiciclina non hanno espresso alcun Peli1 umano (Fig. 2b). I topi rtTA-Peli1 inducibili dalla doxiciclina non hanno mostrato alcuna proteina Peli1 umana rilevabile quando non erano trattati (Fig. 2b). La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche già 10-12 settimane dopo la somministrazione di doxiciclina (Fig. 2c, d). Entro la settimana 12 del trattamento postdoxiciclina, oltre il 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente (dati non mostrati, Fig. 2d, e) . L'analisi istologica di campioni di pelle derivati ​​da topi trattati con rtTA-Peli1 di 4 mesi ha rivelato acantosi, creste di rete regolarmente allungate, uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e paracheratosi (Fig. 2e). La gravità dei sintomi basata sui punteggi PASI era correlata alla durata della sovraespressione di Peli1 (Fig. 2d). Tuttavia, i topi rtTA trattati con doxiciclina o topi rtTA-Peli1 senza trattamento con doxiciclina non hanno mostrato alcun segno di infiammazione della pelle (Fig. 2d).

Fig. 2: Sviluppo dell'iperplasia epidermica e dell'infiammazione cutanea simile alla psoriasi in topi transgenici inducibili che esprimono il gene Peli1 umano.
figura 2

un' Generazione di topi transgenici Peli1 umani inducibili. La sequenza di cDNA per Peli1 umano è stata posta sotto il promotore Tet-responsivo e introdotta negli ovociti di topo fecondati. Per generare topi rtTA-Peli1, i fondatori sono stati incrociati con topi R26-M2rtTA (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm1 (rtTA * M2) Jae/ J). Per l'inducibilità, sono state incluse le sequenze del gene Peli1 umano etichettato con epitopo Myc sotto il controllo del promotore TetO e del potenziatore precoce del citomegalovirus umano. b Analisi immunoblotting di tessuti derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 utilizzando anticorpi antiPeli1 e antiMyc che rivelano l'espressione della proteina Peli1. Trattamento doxy doxiciclina. c Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con o senza doxiciclina (2 mg / mL) per 12 settimane. La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche dopo somministrazione di doxiciclina. Più del 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente. d Sono mostrati i punteggi della psoriasi clinica dei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con o senza doxiciclina. Punteggi derivati ​​da 3 a 5 topi per gruppo. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. ***P<0,001, ANOVA a due vie. e Colorazione H&E e immunocolorazione di sezioni di pelle rappresentative.

La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche avvia lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi

Per sezionare i percorsi mediante i quali l'espressione di Peli1 induce lo sviluppo della psoriasi, abbiamo utilizzato la funzione di trasferimento adottivo delle cellule congeniche del midollo osseo di topo (BM). Cellule BM sono state isolate da topi donatori e iniettate per via endovenosa in topi riceventi irradiati letalmente rtTA e rtTA-Peli1 (Fig. 3a) o topi Pepboy.1 (Fig. 3b). Dopo il trasferimento di BM, ogni gruppo è stato analizzato per fenotipi simili alla psoriasi a 12 settimane di trattamento postdoxycycline. È interessante notare che solo i topi chimerici rtTA-Peli1 che hanno ricevuto cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno sviluppato lesioni di tipo psoriasico, tra cui ispessimento epidermico, desquamazione, piccole creste di rete e cheratinociti basali proliferativi anormali dell'epidermide (Fig. 3c). Abbiamo anche trovato un'anomalia significativa nel rapporto tra cellule T naïve e attivate in topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) (Fig. 3d). Per determinare le percentuali di cellule Th1-positive, Th2-positive e Th17-positive nei linfonodi cutanei, abbiamo anche analizzato il profilo di espressione di IFNγ intracellulare, IL-4, IL-17a e IL-22 mediante citometria a flusso. Di interesse, i topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno mostrato una percentuale aumentata di IL-17+IL-22+CD4+ Cellule T confrontate con quelle dei topi negli altri gruppi sperimentali (Fig. 3d). Ulteriori analisi istopatologiche hanno mostrato che i topi chimerici Pepboy.1 che ricevevano cellule BM rtTA-Peli1 (gruppo 4) non mostravano segni significativi di fenotipo simile alla psoriasi (Fig. 3e, f), il che implica che la sovraespressione di Peli1 solo nei linfociti era insufficiente per sviluppare psoriasica lesioni. Per valutare l'effetto della sovraespressione di Peli1 sull'attivazione delle cellule T, abbiamo stimolato rtTA e rtTA-Peli1 CD4+ Cellule T con anticorpi antiCD3 e antiCD28 in vitro. I nostri risultati hanno mostrato che le cellule T erano iperattivate nei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina, mentre la sovraespressione di Peli1 nelle cellule T non ha avuto alcun effetto significativo sull'attivazione della segnalazione TCR dopo stimolazione TCR (Figura complementare 3a). Per indagare ulteriormente la capacità di differenziazione delle cellule T con sovraespressione di Peli1, abbiamo eseguito la polarizzazione in vitro utilizzando CD4 purificato da MACS+ Cellule T differenziate in cellule Th1, Th2 e Th17. I nostri risultati hanno mostrato che i potenziali di polarizzazione dei linfociti T che sovraesprimono Peli1 verso i rispettivi Th1 (guidati da IL-12 e antiIL-4), Th2 (guidati da IL-4 e antiIFNγ) e Th17 (guidati da TGFβ, IL-6 , antiIFNγ e antiIL-4) erano simili a quelli dei linfociti T di controllo (Figura 3b supplementare). Presi insieme, questi dati indicano che l'iperattivazione dei cheratinociti mediata da Peli1 può indurre l'iperattivazione patogena dei linfociti T nella patogenesi dell'infiammazione cutanea e delle lesioni psoriasiche. L'attivazione di Peli1 nelle cellule T è insufficiente per innescare una malattia simile alla psoriasi, mentre le cellule T sono indispensabili per stabilire la malattia.

Fig. 3: La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche ma non nelle cellule T innesca lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi.
figure3

un', b Rappresentazione schematica della generazione di topi riceventi chimerici. Le cellule del midollo osseo (BM) sono state isolate da topi donatori e iniettate in topi riceventi irradiati letalmente. Sono stati generati i seguenti quattro gruppi: topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA (CD45.2) (gruppo 1); Topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA-Peli1 (CD45.2) (gruppo 2); topi rtTA (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 3); e topi rtTA-Peli1 (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 4). Dopo BMT, ogni gruppo di topi è stato trattato con doxiciclina per 12 settimane e quindi sacrificato (n= 3 per ogni gruppo). c, e Sezioni di pelle colorate con H & E da ciascun gruppo di topi trattati con doxiciclina per 12 settimane. Barra della scala, 50 μm. Immunofluorescenza dell'espressione di cheratina 14 e Ki67. Barra della scala, 50 μm. d, f Grafici FACS rappresentativi che mostrano l'efficienza del trapianto di midollo osseo, l'attivazione delle cellule T e l'espressione intracellulare di IL-17 e IL-22. Il gating delle cellule del sangue per l'espressione di CD45.1 e CD45.2 ha rivelato oltre il 90% dell'attecchimento delle cellule del donatore nei topi riceventi. I linfociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti e colorati per CD45.1, CD45.2, CD4, CD44, CD62L, CD122, IL-17 e IL-22, seguiti da citometria a flusso.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 innesca l'iperplasia epidermica e una successiva risposta delle cellule Th17

Aumento delle infiltrazioni epidermiche di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi ed espansione di CD31+ cellule endoteliali sono state osservate nel tessuto cutaneo di topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle del tessuto cutaneo di topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 4a). L'analisi immunoistochimica di rtTA-Peli1 ha mostrato un'elevata somiglianza con i fenotipi della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32. Le lesioni psoriasiche sono caratterizzate dall'infiltrazione di cellule T che secernono IFNγ, TNFα, IL-17 e IL-2233. Poiché i linfonodi cutanei dei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina sono stati ingranditi con livelli elevati di cellularità (dati non mostrati), abbiamo valutato lo stato di attivazione di CD4+ Cellule T in base all'espressione superficiale dei loro marcatori di attivazione CD44, CD62L e CD122 (Fig. 4b). I topi rtTA trattati con doxiciclina non hanno mostrato evidenti anomalie nella frequenza dei linfociti T naïve o attivati ​​/ memoria (Fig. 4b). Tuttavia, i topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina hanno mostrato una maggiore frequenza di cellule T attivate / di memoria, con cellule T naïve ridotte nei linfonodi cutanei (Fig. 4b). Inoltre, un numero maggiore di IL-17+ cellule e IL-22+ CD4+ Le cellule T sono state rilevate nei linfonodi cutanei di topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina rispetto alle loro controparti (Figura complementare 4a). Considerando che le cellule T γδ che producono IL-17 svolgono anche un ruolo critico nella patogenesi della psoriasi, abbiamo analizzato la produzione di IL-17 nelle cellule T γδ nei linfonodi drenanti utilizzando la citometria a flusso. Abbiamo scoperto che la produzione di IL-17 da parte delle cellule T γδ nei topi rtTA-Peli1 e rtTA mostrava un andamento simile (Figura complementare 4b).

Fig.4: Peli1 induce lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi tramite una risposta delle cellule Th17.
figure4

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 e 24 settimane. Quantificazione di CD3+ cellule e CD31+ vasi basati su cinque sezioni di pelle ottenute da cinque topi indipendenti con i genotipi indicati (n= 3 topi per genotipo). b Citometria a flusso di cellule T derivate da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo trattamento con doxiciclina per 24 settimane. Gli immunociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti (linfonodi inguinali, ascellari, brachiali e cervicali) di topi rtTA e rtTA-Peli1. Le cellule sono state colorate con CD3, CD4, CD44, CD62L e CD122, seguite da citometria a flusso. Gated CD3+CD4+ Le cellule T sono state analizzate per l'espressione di CD62L, CD44 e CD122. c Mappa termica raffigurante analisi PCR quantitativa in tempo reale (qRT-PCR) di geni correlati all'infiammazione in campioni di pelle ottenuti da topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina (due rappresentanti ciascun genotipo). I geni sono stati classificati in base al cambiamento di piega nell'espressione. L'espressione di geni sopra la linea tratteggiata era altamente elevata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da topi che sovraesprimono Peli1 (topi rtTA-Peli1 con trattamento con doxiciclina). d Confronto dei livelli di citochine Th17-correlati nei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina. La RT-PCR quantitativa per l'espressione delle citochine è stata eseguita utilizzando tessuti cutanei. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo; ANOVA a due vie.

Tabella 1 Confronto della somiglianza del fenotipo patologico tra psoriasi umana e topi che esprimono Peli1.

Le placche psoriasiche si formano a causa di interazioni disregolate tra componenti innate e adattative del sistema immunitario che interessano le cellule immunitarie residenti della pelle32. Per ottenere informazioni sulla patogenesi molecolare della psoriasi indotta da Peli1, abbiamo analizzato un pannello di geni chiave correlati all'infiammazione solitamente attivati ​​durante la psoriasi utilizzando una RT2 matrice PCR profiler (Fig. 4c). Abbiamo trovato cambiamenti significativi nei livelli di espressione di diverse citochine correlate a Th17, come quelle secrete dalle cellule Th17 (IL-17a, IL-21, IL-22 e IL-24), citochine coinvolte nella differenziazione di Th17 (IL-21 e IL-23) e la chemochina CCL20 coinvolta nel traffico di cellule Th17. Campioni di pelle di topi rtTA-Peli1 hanno mostrato una forte sovraregolazione dei livelli di diverse citochine, IL-17a (6,5 volte), IL-21 (1,7 volte), IL-22 (12,5 volte), IL-24 (10,9- volte), IL-23 (1,8 volte) e CCL20 (1,7 volte), rispetto a quelli nei campioni di pelle di topi rtTA (Fig. 4d). Presi insieme, i nostri risultati suggeriscono fortemente che una maggiore espressione di Peli1 innesca lo sviluppo di un'infiammazione cutanea cronica, simile al fenotipo della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32.

Attivazione del ciclo cellulare S e G2 / M dei cheratinociti epidermici mediante l'espressione di Peli1

I cheratinociti epidermici svolgono un ruolo chiave nell'immunità innata inducendo e cambiando classi di cellule T reclutate sulla pelle lesionata1,3,34. Pertanto, abbiamo studiato il meccanismo molecolare alla base dell'attivazione della proliferazione dei cheratinociti e dello sviluppo della psoriasi indotta dalla sovraespressione di Peli1. I nostri risultati di colorazione immunoistochimica hanno mostrato un aumento del numero di cheratinociti che esprimono K14 (espresso in cellule dello strato epidermico basale mitoticamente attive), K10 (espresso in cellule differenziate in modo anomalo nello strato epidermico), loricrina (una proteina strutturale a differenziazione terminale nell'involucro cornificato) e Ki67 (strettamente associato alla proliferazione cellulare) nei topi che sovraesprimono la proteina Peli1 umana (Fig. 5a). Inoltre, aumento dell'infiltrazione epidermica di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi sono stati rilevati in seguito all'espansione di CD31+ cellule endoteliali nei topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle nei topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 5a). Successivamente abbiamo confrontato i profili del ciclo cellulare dei cheratinociti epidermici rtTA e rtTA-Peli1 mediante citometria a flusso (Fig. 5b). Abbiamo anche monitorato l'espressione di PCNA (un marker di fase S), PCNA e fosfo-H3S10 doppia espressione (un marker di fase G2) e l'espressione di fosfo-H3S10 (un marker di mitosi) (Fig. 5c, d). La progressione complessiva del ciclo nei cheratinociti epidermici rtTA-Peli1 è stata significativamente accelerata rispetto a quella nei cheratinociti epidermici rtTA della stessa età, mostrando differenze significative nella fase G0 / G1 e rapida progressione nelle fasi S, G2 e M indotta dall'espressione di Peli1.

Fig.5: L'attivazione dell'espressione di Peli1 causa iperplasia epidermica e porta ad una progressione aberrante del ciclo cellulare nelle fasi S-G2 / M.
figura5

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 settimane. Immagini di immunofluorescenza rappresentative di sezioni di pelle che mostrano l'espressione dei marcatori di differenziazione dei cheratinociti (cheratina 14, cheratina 10 e loricrina), un marcatore di proliferazione (Ki67), marcatori di cellule immunitarie infiltrate nel derma (CD3 e F4 / 80) e un marcatore di angiogenesi (CD31 ). La linea tratteggiata indica il confine tra l'epidermide e il derma. Barre della scala, 50 μm. b I cheratinociti primari sono stati isolati da topi rtTA o rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Sospensioni unicellulari di cheratinociti primari sono state fissate e colorate con ioduro di propidio per l'analisi del DNA tramite citometria a flusso. Vengono visualizzati i dati di riepilogo. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, ** P<0,01, ANOVA a due vie. c Colorazione a doppia immunofluorescenza per PCNA (rosso) e fosfo-H3S10 (verde) espressione in sezioni di pelle di topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Barre della scala, 50 μm (ingrandimento riquadro, × 630). d Quantificazione dei cheratinociti colorati positivamente in sezioni di pelle. PCNA: un marker di fase S; fosfo-H3S10: un marker di mitosi; PCNA e fosfo-H3S10 doppio positivo: un marker della fase G2. I risultati sono presentati come le medie ± SEM (n= 5). e Analisi immunoblot della proteina indicata nei tessuti cutanei derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina.

Abbiamo quindi confrontato i profili di espressione di una serie di marcatori rappresentativi coinvolti nelle vie di segnalazione dell'iperproliferazione e iperattivazione dei cheratinociti utilizzando tessuti cutanei isolati da topi rtTA e rtTA-Peli1 a 24 settimane dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 5e). I topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane hanno promosso una grave psoriasi (Fig. 2). Pelle sana (rtTA) e lesioni cutanee psoriasiche indotte da Peli1 (topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane) hanno mostrato differenze significative in diversi marcatori di progressione del ciclo cellulare, inclusa un'elevata espressione di PCNA, Mcm6, cicline A, B, D, ed E, fosforilazione di Rb a residui di serina 807/811 e Aurora B. Tuttavia, il livello dell'inibitore Cdk p27 è stato ridotto, indicando che l'espressione di Peli1 ha indotto l'attivazione del ciclo cellulare dei cheratinociti lesionali.

Abbiamo inoltre esaminato se le citochine e le chemochine mediavano la patogenesi della psoriasi mediante la sovraespressione di Peli1 nei cheratinociti (Figura complementare 5a). Abbiamo trasfettato un vettore di sovraespressione di Peli1 in cellule HaCaT, una linea cellulare di cheratinociti immortalata, e abbiamo scoperto che la sovraespressione di Peli1 ha indotto un aumento significativo nell'espressione di IL-21 e IL-24. Coerentemente con l'elevata espressione di IL-21 e IL-24, abbiamo rilevato una maggiore attivazione della segnalazione STAT3 nel tessuto cutaneo dei topi rtTA-Peli1 (Figura 5b supplementare). I risultati suggeriscono che IL-21 è altamente espresso nella pelle psoriasica lesionale35 e che l'attivazione mediata da IL-24 di STAT3 nell'epidermide innesca un'infiammazione cutanea simile alla psoriasi36. I livelli aumentati di attivazione mediata da IL-21 e IL24 di STAT3 nelle cellule epidermiche della pelle fungono da segnale patogeno e innescano l'infiammazione della pelle psoriasica nei topi rtTA-Peli1.

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dal 1 settembre 2020 alle 03:16

Caratteristiche

  • LOZIONE PER IL CORPO: dalla pelle normale a secca e incline all'eczema, questa lozione ricca di emollienti aiuta a guarire e ammorbidire, lasciando la pelle liscia, elastica e bella. La formula lussuosa si assorbe rapidamente e fornisce idratazione per 24 ore.
  • FATTORI NATURALI: il burro di cacao idratante aiuta a trasformare le zone secche e ruvide. La vitamina E aiuta a migliorare l'aspetto di cicatrici, smagliature e imperfezioni, donando un aspetto più uniforme e tonico.
  • INGREDIENTI MIGLIORI: ci sforziamo di utilizzare solo i migliori ingredienti naturali e grezzi per darti capelli e pelle morbidi, idratati e belli. Supportiamo la produzione sostenibile di burro di karitè e cacao e olio di cocco in tutto il mondo.
  • SCEGLI COSA È REALE: i nostri prodotti di bellezza e trattamenti per capelli e pelle contengono ingredienti vegetali di alta qualità in formule che funzionano davvero per idratare e ammorbidire, dal balsamo per le labbra alla saponetta al burro per il corpo.
  • PALMER'S: Le nostre linee di prodotti burro di cacao, olio di cocco, burro di karitè, olio d'oliva e vitamina E includono creme, balsami, lozioni, oli e saponi per mani e corpo, viso, labbra, solari, capelli e gravidanza e smagliature .
Terapia quotidiana della pelle della formula del burro di cacao di Palmer, formula solida | 7.25 once (confezione da 12)

Terapia quotidiana della pelle della formula del burro di cacao di Palmer, formula solida | 7.25 once (confezione da 12)

2 nuovo da $ 86,00

dal 1 settembre 2020 alle 03:16

Caratteristiche

  • TERAPIA GIORNALIERA DELLA PELLE: questa formula solida e unica ad assorbimento rapido fornisce un'idratazione profonda per guarire e ammorbidire la pelle estremamente secca, fornendo al contempo un'idratazione per 24 ore. Dalla pelle normale, secca a quella tendente all'eczema, questo ricco balsamo lozione lascia la pelle elastica e bella.
  • FATTORI NATURALI: il burro di cacao è un ricco idratante naturale che aiuta ad alleviare anche la pelle più ruvida e secca. La vitamina E antiossidante aiuta a migliorare l'aspetto di cicatrici, smagliature e imperfezioni.
  • INGREDIENTI MIGLIORI: ci sforziamo di utilizzare solo i migliori ingredienti naturali e grezzi per darti capelli e pelle morbidi, idratati e belli. Supportiamo la produzione sostenibile di burro di karitè e cacao e olio di cocco in tutto il mondo.
  • SCEGLI COSA È VERO: i nostri prodotti di bellezza, i trattamenti per capelli e pelle contengono ingredienti vegetali di alta qualità in formule che funzionano davvero per idratare e ammorbidire, dal balsamo per le labbra al sapone da bar al burro per il corpo.
  • PALMER'S: Le nostre linee di prodotti burro di cacao, olio di cocco, burro di karitè, olio d'oliva e vitamina E includono creme, balsami, lozioni, oli e saponi per mani e corpo, viso, labbra, solari, capelli e gravidanza e smagliature .
Lubriderm Lozione Nutriente Quotidiana con Burro di Karité e Cacao 16 oz (5 Pack)

Lubriderm Lozione Nutriente Quotidiana con Burro di Karité e Cacao 16 oz (5 Pack)

3 nuovo da $ 41,55

dal 1 settembre 2020 alle 03:16

Caratteristiche

  • Prodotto di Lubriderm
  • Confezione da 5
Bath and Body Works 2 Pack Cocoshea Honey Lozione per il corpo idratante 24 ore su 24 7,8 Oz.

Bath and Body Works 2 Pack Cocoshea Honey Lozione per il corpo idratante 24 ore su 24 7,8 Oz.

4 nuovo da $ 38,00
Spedizione gratuita

dal 1 settembre 2020 alle 03:16

Caratteristiche

  • 2 Lozione corpo idratante al miele Cocoshea 7.8 Oz.
  • Umidità 24 ore con burro di cacao, burro di karitè e miele.
  • Crema corpo nutriente e lenitiva.
6x Palmers Lozione Formula Burro di Cacao Corpo e Viso UOMO Pelle secca 400ml PUMP di Palmers

6x Palmers Lozione Formula Burro di Cacao Corpo e Viso UOMO Pelle secca 400ml PUMP di Palmers

3 nuovo da $ 48,00

dal 1 settembre 2020 alle 03:16

Caratteristiche

  • 6x Palmers Lozione Formula Burro di Cacao Corpo e Viso UOMO Pelle secca 400 ml * POMPA *
  • 400 millilitri
Burro di cacao sfuso - Non raffinato, di qualità alimentare, puro al 100%, senza esano - Utilizzare per preparare sapone, burro per il corpo, lozioni, balsami per le labbra, barrette per lozioni e prodotti da bagno - 10 LB - di Better Shea Butter

Burro di cacao sfuso – Non raffinato, di qualità alimentare, puro al 100%, senza esano – Utilizzare per preparare sapone, burro per il corpo, lozioni, balsami per le labbra, barrette per lozioni e prodotti da bagno – 10 LB – di Better Shea Butter

1 nuovo da $ 160,00

dal 1 settembre 2020 alle 03:16

Caratteristiche

  • Burro di cacao puro al 100% proveniente dal Nord America, confezionato negli Stati Uniti
  • Il profumo è forte, tutto naturale di cioccolato. Il colore varia nei toni del crema e dell'avorio scuro e vicino al giallo
  • Taglia all'ingrosso ideale per casalinghe di prodotti per la cura della pelle
  • Confezionato in due blocchi da 5 libbre
  • Spedisce da Austin, TX con posta prioritaria USPS di 2 o 3 giorni
Crema da massaggio al burro di karitè al cacao di Lotus Touch - Burro di karitè africano puro al 100% e burro di cacao naturale - Scivolamento dell'olio da massaggio, assorbimento della lozione - Perfetto per pelli molto secche e sensibili - 64 once

Crema da massaggio al burro di karitè al cacao di Lotus Touch – Burro di karitè africano puro al 100% e burro di cacao naturale – Scivolamento dell'olio da massaggio, assorbimento della lozione – Perfetto per pelli molto secche e sensibili – 64 once

1 nuovo da $ 52,99

dal 1 settembre 2020 alle 03:16

Caratteristiche

  • CREMA DA MASSAGGIO AL BURRO DI KARITE 'AL CACAO LOTUS TOUCH – combina le proprietà curative e antinfiammatorie del puro burro di karitè africano con le proprietà idratanti e antiossidanti del burro di cacao naturale
  • CREMA DA MASSAGGIO LEGGERA – La texture leggera e montata offre la scorrevolezza dell'olio da massaggio con il lento assorbimento della lozione
  • ULTRA IDRATANTE – La crema da massaggio perfetta per pelli molto secche e sensibili
  • BURRO DI KARITÈ E CACAO – Questa combinazione di burri è nota per aiutare a prevenire le smagliature durante la gravidanza e può anche aiutare ad alleviare l'eczema e la psoriasi
  • INGREDIENTI PURI AL 100% – Nessuna fragranza artificiale, parabeni o glicole propilenico
5 libbre di burro di cacao, puro, crudo, non trasformato. Utilizzare per lozione, crema, balsamo per le labbra, olio, stick o burro per il corpo. Non OGM di Saaqin

5 libbre di burro di cacao, puro, crudo, non trasformato. Utilizzare per lozione, crema, balsamo per le labbra, olio, stick o burro per il corpo. Non OGM di Saaqin

2 nuovo da $ 47,51
Spedizione gratuita

dal 1 settembre 2020 alle 03:16

Caratteristiche

  • Ingredienti: Burro di cacao puro e biologico al 100%
  • Ricco di vitamina E – Previene e cura le smagliature – La consistenza è ricca e liscia e quindi si scioglie facilmente in qualsiasi ricetta
  • Spedito in pezzi in una busta richiudibile – Viene tagliato a peso da un blocco di 55 libbre. – Il nostro burro di cacao non si è mai sciolto o modellato MOLTO IMPORTANTE !!
  • ** Questo prodotto è venduto SOLO da HalalEveryday **
  • Periodo di validità: 3 anni
Crema per la prevenzione delle smagliature al burro della pancia - Sicuro per la gravidanza - Lozione per cicatrici del cesareo per la pelle secca in gravidanza - Burro di cacao puro e burro di karité - Senza tossine - Sicuro per la gravidanza - Vegano - 4 Once

Crema per la prevenzione delle smagliature al burro della pancia – Sicuro per la gravidanza – Lozione per cicatrici del cesareo per la pelle secca in gravidanza – Burro di cacao puro e burro di karité – Senza tossine – Sicuro per la gravidanza – Vegano – 4 Once

dal 1 settembre 2020 alle 03:16

Caratteristiche

  • ✓ DIRE ARRIVEDERCI ALLE Smagliature ► Il Burro Pancia Mama Spoiled aiuta a prevenire le smagliature durante la gravidanza. Durante la gravidanza, questa crema al burro per la pancia mantiene la pelle idratata in modo che non perda la sua elasticità. Questo burro per strofinare la pancia penetra in profondità nella pelle lasciandola liscia e ben idratata. Applicalo due volte al giorno e sentirai la differenza.
  • ✓ TUTTI GLI INGREDIENTI NATURALI: ► Non trattare mai la pelle con burri per la pancia in gravidanza carichi di sostanze chimiche. Sviluppata nei nostri laboratori di ricerca e sottoposta a severi test di qualità, la nostra migliore crema per la rimozione delle smagliature e delle cicatrici al burro di pancia è priva di qualsiasi ingrediente o riempitivo aggressivo, che altrimenti potrebbe filtrare attraverso la pelle e danneggiare il tuo bambino in crescita. La miscela leggera idrata la pelle senza lasciare residui oleosi o grassi.
  • ✓ PROFUMO RICCO DI CIOCCOLATO ARANCIO ► Ricco di vitamina E e acidi grassi essenziali, il nostro Burro Pancia biologico aiuta a sbiadire e ridurre al minimo le smagliature, oltre a inzuppare la pelle di umidità.
  • ✓ RISULTATI MASSIMI ► Il nostro trattamento per le smagliature con crema per le cicatrici al burro di karitè è ricco di ingredienti naturali. Il burro di cacao e karitè aiutano a costruire il collagene e ripristinare l'elasticità. Aiuta a ridurre la comparsa delle smagliature. Sbiadisce rapidamente le smagliature causate dalla gravidanza.
  • ✓ GARANZIA SODDISFAZIONE DEL CLIENTE AL 100% ► Nell'improbabile caso in cui non siate soddisfatti del vostro acquisto, offriamo una garanzia di rimborso del 100%. Nessuna domanda chiesta. Fai clic sul pulsante Aggiungi al carrello e goditi un acquisto senza rischi.
American Dream Crema Al Burro Di Cacao Con Vitamina E 500Ml - Confezione da 12 (1 Scatola)

American Dream Crema Al Burro Di Cacao Con Vitamina E 500Ml – Confezione da 12 (1 Scatola)

1 nuovo da $ 100,74

dal 1 settembre 2020 alle 03:16

Caratteristiche

  • La crema al burro di cacao più lussuosa di American Dream con Vit. A – Vaschette da 500 ml – Offerta 12 confezioni
  • Ottieni: 1 dozzina (12 pezzi) di crema al burro di cacao American Dream con vitamina A
  • Una lussuosa crema al burro di cacao non grassa contenente vitamina E – Ideale per le condizioni della pelle secca e l'idratazione quotidiana.
  • Ammorbidisce e idrata la pelle in profondità nutrendola con bontà – Ideale per prevenire e levigare smagliature e macchie della gravidanza
  • Ha un odore leggero a differenza di altri burri di cacao dall'odore più intenso: questa crema ha un profumo davvero meraviglioso!

Guida all'acquisto 2020 della lozione al burro di cacao

Ho passato molto tempo a includere la lozione al burro di cacao sopra. Solo per menzionare, ho passato circa 29 ore, 238 Prodotto da acquistare e testare 4 della lozione al burro di cacao che ho elencato.
Quando acquisti una lozione al burro di cacao, ci sono sempre alcune cose da tenere a mente. Voglio condividerlo con te. Se non sei convinto dalla lista sopra, puoi controllare questi fattori e trovare la lozione al burro di cacao più adatta alle tue esigenze. Quindi dovrei iniziare?

1 ° Premio

Non importa cosa compri, il prezzo del prodotto è una delle cose più importanti e lo stesso vale per la lozione al burro di cacao. La maggior parte delle lozioni al burro di cacao sono nella fascia di prezzo dal più alto al più basso. La migliore lozione al burro di cacao è elencata in cima alla lista. Se il budget non è importante, ti consiglio di scegliere il primo prodotto.
Puoi optare per il secondo posto. È buono come il primo, ma costa molto meno. Tuttavia, se il budget è un grosso problema e stai cercando la lozione al burro di cacao più economica, dovresti sceglierne una che costa circa.

2. Hai quello che ti serve?

È importante che la lozione al burro di cacao che acquisti contenga tutte le caratteristiche che stai cercando. Perché se non soddisfi le tue esigenze, come sarebbe meglio per te? Se stai cercando qualcosa a prova di futuro. Il primo modello che ho elencato è il migliore in assoluto e ha tutte le caratteristiche che dovresti cercare in una lozione al burro di cacao.
Fai un elenco di tutti gli articoli che stai cercando in una lozione al burro di cacao e poi confrontali con i modelli elencati. Se si adatta alle tue esigenze funzionali, dovresti controllare il prezzo. Se si adatta al tuo budget, controlla gli altri vantaggi che la lozione al burro di cacao ha da offrire. Se hai altri vantaggi che potrebbero esserti utili, evviva! Hai appena trovato il miglior test per lozione al burro di cacao disponibile per il tuo budget.

3. Il marchio è importante!

Consiglio sempre ai miei lettori di scegliere la lozione al burro di cacao che proviene da un marchio noto. Perché non solo sarà eccellente in termini di qualità del prodotto, ma offrirà anche un migliore supporto al cliente che può tornare utile se in futuro si verificasse un problema con la parola chiave lozione al burro di cacao. Un marchio può essere eccezionale negli Stati Uniti o in tutto il mondo, ma se non offre un servizio vicino a te, può essere un problema. Quindi, quando scegli un marchio, assicurati che il servizio clienti o il centro di supporto sia nelle vicinanze.

4. Controlla le offerte

Allora, dovevi andare in diversi negozi per scoprire il prezzo esatto della lozione al burro di cacao, e in alcuni casi c'erano pochissimi negozi locali. Tuttavia, con un aumento dei siti di e-commerce come Amazon US, puoi sempre ottenere il miglior test della lozione al burro di cacao a un prezzo molto affidabile. Per questo motivo ho inserito il link alla lista dei prodotti Amazon. Se questo non è urgente, puoi attendere alcuni giorni per verificare.

5. Articoli in garanzia!

Le lozioni al burro di cacao di marchi noti non si danneggiano facilmente e, anche se lo fanno, c'è la garanzia che puoi riparare gratuitamente se c'è un problema con il produttore o un malfunzionamento senza motivo. Tuttavia, se acquisti lozioni al burro di cacao di marche sconosciute che non sono garantite, ci sono buone probabilità che finirai per spendere una grande quantità di riparazioni e manutenzione.

6. Leggi le recensioni

Il modo migliore per riconoscere la parola chiave lozione al burro di cacao è provarla o usarla. Ma non è possibile. Tuttavia, ci sono molte recensioni dei clienti che spiegano i pro ei contro che possono essere davvero utili. Poiché questo post è tutto per aiutarti a trovare il miglior test per lozione al burro di cacao, non posso finire per scrivere recensioni dettagliate per ciascuno dei prodotti. Per questo motivo, fino a quando non ricevo recensioni dettagliate sui prodotti, il mio suggerimento passerà attraverso le recensioni effettive dei clienti su Amazon.

7. Venditore affidabile

Di solito non è così, ma ho avuto alcune brutte esperienze alla ricerca di una lozione al burro di cacao nel mercato offline. Mi hanno detto che il modello che compro è di un noto marchio. Dopo averlo utilizzato per 2 mesi quando ho riscontrato un problema con il prodotto, ho contattato il centro di assistenza e mi è stato fatto sapere che la lozione al burro di cacao che indossavo non era realmente fatta per te dal servizio ed è una prima copia.
Seguendo il mio consiglio, vorrei chiederti di assicurarti di acquistare da venditori affidabili come Amazon e altri negozi famosi che offrono un'eccellente assistenza clienti! In caso di truffa del genere, puoi contattare Amazon – segnalare attività fraudolente, aiutare altre persone a evitare l'acquisto e anche ottenere un rimborso.

Il giudizio

Spero di poterti aiutare a trovare il miglior test per la lozione al burro di cacao negli Stati Uniti per il 2020. Scrivi un commento se ti sono stato d'aiuto in modo da poter rimanere motivato e trovare molte altre guide per diversi prodotti sul mercato. Se non fossi stato d'aiuto, potresti comunque contattarmi e segnalare gli errori che ho fatto (sono aperto ad accettarli pubblicamente).

Psorilax:Gratuito |qual è la crema migliore per la psoriasi

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Salute

Ospedale

1 °: Augusta Health

78 Medical Center Dr., Fishersville, AugustaHealth.com, 540-332-4000

Augusta Health è uno dei cinque ospedali comunitari indipendenti rimasti in Virginia. Recentemente ha sviluppato un piano strategico, Journey 2025, per far crescere i suoi servizi ambulatoriali, aumentare la sua presenza geografica e i punti di contatto, sfruttare la tecnologia per migliorare l'accesso alle cure elettronicamente e affrontare le esigenze specifiche della comunità, come la salute comportamentale e il diabete.

2 °: Sentara RMH Medical Center, Harrisonburg, Sentara.com, 540-689-1000

3 °: Valley Health Winchester Medical Center, Winchester, ValleyHealthLink.com, 540-536-8000


Pratica di cure primarie

1 °: Augusta Health Primary Care

Posizioni multiple, AugustaHealth.com/Primary-Care, 540-332-4000

Le strutture di assistenza primaria di Augusta Health offrono regolari esami fisici, immunizzazioni, educazione sanitaria, vaccinazioni e screening preventivi per pressione sanguigna, colesterolo, diabete, mammografia, colonscopia e altro ancora. Le strutture forniscono anche un portale per i pazienti online per semplificare l'accesso alle informazioni sanitarie.

2 °: Carilion Clinic Family Medicine, Più sedi, CarilionClinic.org, 800-422-8482

3 °: Harrisonburg Family Practice, Harrisonburg, HarrisonburgFamilyPractice.com, 540-433-9151


Pratica pediatrica

1 °: UVA Augusta Pediatrics

57 Beam Ln., Suite 202, Fishersville, UVAHealth.com, 540-932-0980

Augusta Pediatrics vede i pazienti dalla nascita alla giovane età adulta. I servizi generali includono visite di mantenimento della salute, vaccinazioni, cure neonatali, problemi di salute e malattie croniche, problemi comportamentali, valutazione della crescita e dello sviluppo e screening dell'udito e della vista; i servizi speciali includono pneumologia pediatrica, medicina del sonno e urologia.

2 °: Bluestone Pediatrics, Harrisonburg, BluestonePediatrics.com, 540-437-4800

3 °: Valley Pediatric Group, Sedi a Verona, Waynesboro, ValleyPedGroup.com, 540-949-0118


Pratica di chirurgia estetica

1 °: Chirurgia Plastica Asfa e Medical Spa

1502 Brookhaven Dr., Harrisonburg, AsfaPlasticSurgery.com, 540-432-0303

Asfa Plastic Surgery and Medical Spa offre una gamma completa di procedure plastiche e ricostruttive. I maestri estetisti della spa, in coordinamento con il dott. Asfa, forniscono trattamenti avanzati per la cura della pelle e antietà di livello medico. Lo studio sta costruendo una nuova spa medica e diurna a servizio completo, prevista per il 2021, incentrata su celebrazioni ed eventi di gruppo.

2 °: Chirurgia plastica UVA Augusta, Fishersville, UVAHealth.com, 540-932-5771

3 °: ORL di Meadowcrest e Centro cosmetico per il viso, Harrisonburg, MeadowCrestENT.com, 540-433-9399


Pratica di dermatologia

1 °: Dermatologia Blue Ridge

2014 Goose Creek Rd., Suite 116, Waynesboro, BlueRidgeDermatology.org, 540-949-6934

Blue Ridge Dermatology fornisce servizi in dermatologia medica e cosmetica. I professionisti sono specializzati in dermatopatologia, chirurgia dermatologica e dermatologia generale, dermatologia geriatrica, disturbi dei capelli e delle unghie, dermatologia pediatrica e disturbi della pelle come la psoriasi. Offrono anche servizi cosmetici ed estetici, come peeling per il viso.

2 °: Dermatologia di Harrisonburg, HarrisonburgDermatology.com, 540-433-8700

3 °: Shenandoah Dermatology,

Sedi in Rockbridge, Staunton, ShenandoahDermatology.com, 540-885-4500


Pratica ortopedica

1 °: Sentara Specialisti in Ortopedia e Medicina dello Sport

2509 Pleasant Run Dr., Harrisonburg, SentaraOrthopedics.com, 540-689-5500

Una linea di servizio del Sentara RMH Medical Center che serve un'area di sette contee, il team fornisce protesi articolari, medicina sportiva sia chirurgica che non chirurgica, chirurgia della colonna vertebrale, fisiologia, chirurgia della mano, cura delle fratture e altro ancora. I programmi di servizi di terapia in loco includono terapia fisica, occupazionale e del linguaggio.

2 °: Chirurgia Ortopedica Augusta, Staunton, AugustaOrtho.com, 540-885-1281

3 °: Centro ortopedico Hess e medicina sportiva, Harrisonburg, HessOrtho.com, 540-434-1664


Pratica chiropratica

1 °: la clinica Amato

100 Mactanly Pl., Suite D, Staunton, AmatoClinic.com, 540-213-3904

La Clinica Amato punta sul benessere totale per i pazienti che hanno lesioni o problemi cronici. I professionisti trattano distorsioni e stiramenti, dolore alla parte bassa della schiena e al collo, tunnel carpale, problemi legati alla gravidanza, dischi rigonfi, nervi schiacciati, sciatica, mal di testa, emicrania, stenosi spinale e malattia degenerativa del disco. La clinica sta aprendo una seconda sede a Waynesboro quest'anno.

2 °: soluzioni chiropratiche, Harrisonburg, QualityChiro.com, 540-432-5577

3 °: Nieder Chiropratica, Harrisonburg, FunctionalChiro.com, 540-434-6400


Pratica di terapia fisica

1 °: Synergy Rehab and Wellness

1561 Commerce Rd., Suite 402, Verona, SynergyRehabAndWellness.com, 540-416-0530

In Synergy, i pazienti hanno tempo individuale e dedicato con un terapista autorizzato ogni sessione in sale per trattamenti privati ​​con trattamento pratico. I suoi sette terapisti fisici e occupazionali sono specializzati nel trattamento del dolore al collo e alla parte bassa della schiena, problemi alle spalle e al ginocchio, problemi vestibolari e di equilibrio, disturbi dell'ATM, terapia della mano, linfedema, lesioni da corsa e tutti gli altri problemi ortopedici comuni.

2 °: Terapia ambulatoriale della salute Augusta, Fishersville, AugustaHealth.com, 540-932-5935

3 °: Terapia fisica di Barren Ridge,

Sedi in Fishersville, Waynesboro, BarrenRidgePT.com, 540-332-4000


Pratica dentale

1 °: Dental Health Associates

Posizioni multiple, MyDentalHealthAssociates.com, 540-248-2500

Dental Health Associates si è espansa a cinque sedi per offrire servizi di salute dentale a gamma completa a Harrisonburg, Verona, Dayton, Lexington, Fishersville e in tutte le contee di Augusta, Rockingham e Rockbridge. Lo studio offre un conveniente piano di risparmio dentale interno, che include la copertura per raggi X, pulizie ed esami, oltre al 15% di sconto sul lavoro dentale aggiuntivo.

2 °: Front Royal Dental Care, FrontRoyalDentalCare.com, 540-635-4567

3 °: Brown e Sutt Dentistry, Harrisonburg, BrownAndSuttDentistry.com, 540-318-5992


Pratica ortodontica

1 °: Bluestone Orthodontics

Posizioni multiple, BluestoneOrthodontics.com, 540-433-1060

Bluestone Orthodontics serve la Shenandoah Valley con uffici a Harrisonburg, Bridgewater, Woodstock e Luray. Utilizza i più recenti progressi tecnologici in ortodonzia come Invisalign, insieme a tecnologie informatiche come radiografie dentali di imaging digitale, laser dei tessuti molli e computer grafica.

2 °: Ashley Orthodontics, Staunton, AshleyOrtho.com, 540-885-6815

3 °: Parrott Orthodontics, Staunton, ParrottOrthodontics.com, 540-949-6600


Pratica optometrica

1 °: EyeOne

Posizioni multiple, EyeOneVA.com, 540-213-7720

EyeOne, fondata nel 1995, è uno studio di oftalmologia e optometria con negozi di ottica. Offre esami oculistici e medici, condizioni mediche, interventi chirurgici estetici e refrattivi, nonché occhiali e lenti a contatto. Sono disponibili lenti premium per la chirurgia della cataratta. Lo studio fornisce un piano di visione per i pazienti EyeOne.

2 °: Medici di Rockingham Eye, Harrisonburg, RockinghamEyePhysicians.com, 540-433-2485

3 °: MyEyeDr., Sedi in Harrisonburg, Staunton, MyEyeDr.com, 540-885-0006



bellezza

Parrucchiere o barbiere

1 °: Salone high-tech e studi termali

1551 Commerce Rd., Staunton, HighTechSalon.com, 540-248-3333

Fondata nel 1987, High Tech Hair Salon and Spa Studios è leader nel settore della bellezza e fa da mentore a molti giovani artisti della comunità. Il salone offre colori, tagli, parrucche ed estensioni, nonché servizi termali come massaggi, trattamenti per il corpo, tatuaggi cosmetici e altro ancora. Nel 2020 il salone avrà un maestro estetista e una nuova struttura.

2 °: The Studio Hair Salon & Day Spa, Harrisonburg, TheStudioHairSalon.com, 540-434-8188

3 °: Omar's Hair Salon e Barber Shop, Harrisonburg, OmarsBarberShop.com, 540-282-2575


Salone per le unghie

1 °: Holly Nails

563 University Blvd., Harrisonburg, Facebook.com/HollyNails, 540-433-3433

Holly Nails è un piccolo ma vivace salone per unghie che offre una vasta gamma di servizi come pedicure con l'opzione per impacchi caldi e massaggi leggeri, manicure in acrilico e gel e molti colori tra cui scegliere. Gli appuntamenti sono consigliati poiché il negozio si riempie velocemente, ma i walk-in sono accettati caso per caso.

2 °: Salone high tech e studi termali, Staunton, HighTechSalon.com, 540-248-3333

3 °: Blossom Spas, Harrisonburg, Facebook.com/BlossomSpaServices, 540-217-2194


Spa

1 °: Cedar Stone Spa

1832 S. Main St., Harrisonburg, CedarstoneSpa.com, 540-437-0411

La Cedar Stone Spa offre servizi termali per uomini e donne, tra cui massaggi e lavori sul corpo, cura della pelle del viso, cure prenatali e postnatali, pacchetti giornalieri spa, massaggi di coppia, cura delle unghie, ceretta, feste termali e abbonamenti. Il tipico massaggio con pietre calde è un'antica tecnica di guarigione dei nativi americani.

2 °: Omni Homestead Resort, Hot Springs, TheOmniHomestead.com, 540-839-1766

3 °: Breezy Hill Day Spa, Staunton, BreezyHillDaySpa.com, 540-886-0887


Salone del tatuaggio

1 °: Alley Cat Tattoo

990 Reservoir St., Suite B, Harrisonburg, Facebook.com/AlleyCatTattoo, 540-434-4700

Alley Cat Tattoo è stata fondata nel 2001. Il personale ha più di 70 anni di esperienza combinata ed è esperto in entrambi gli stili tradizionali americani e giapponesi, new school e linee sottili nere e grigie. Il negozio accoglie artisti ospiti da tutto il paese. I clienti ricevono tatuaggi, maniche e parti anteriori e posteriori di grandi dimensioni.

2 °: Tattooed in the Wild Studio, Waynesboro, TattooedInTheWildStudio.com, 540-248-3388

3 °: Acme Tattoo, Staunton, AcmeStaunton.com, 540-885-2263



Casa

Studio di Interior Design / Negozio di arredamento per la casa

1 °: Grandi arredi per la casa

Posizioni multiple, GrandHomeFurnishings.com, 540-434-7619

Al Grand Home Furnishings, i clienti vengono accolti alla porta con una Coca Cola. Questa tradizione risale a più di 100 anni fa, all'inizio del negozio come azienda di pianoforti. Grand è oggi una delle più grandi catene di mobili e materassi in Virginia. Offre marchi di prima qualità come La-Z-Boy, Kincaid, Vaughan-Bassett e Sealy.

2 °: Dayton Interiors, Harrisonburg, DaytonInteriors.net, 540-432-9144

3 °: Queen City Salvage and Design, Staunton, QueenCitySalvageDesign.com, 540-910-0260


Studio di Design di Cucine e Azienda di Rimodellamento

1 °: Cucina e bagno classici

1930 Deyerle Ave., Harrisonburg, ClassicKitchens.com, 540-437-1990

In Classic Kitchen & Bath, i dipendenti accreditati NKBA e NAHB offrono un eccellente servizio clienti e soluzioni convenienti per le vostre sfide di progettazione. Per conoscere le ultime tendenze e vedere campioni di splendidi nuovi dispositivi, visitare lo showroom appena aggiornato e pianificare di partecipare a uno dei suoi eventi per il 20 ° anniversario.

2 °: CabinetWorks, Staunton, CabinetWorks.cc, 540-885-4827

3 °: Mill Cabinet Shop, Bridgewater, MillCabinetShop.com, 540-828-6763


Progettazione del paesaggio

1 °: Blue Ribbon Nursery & Landscape

192 S. Main St., Broadway, BlueRibbonNursery.com, 540-896-6358

Blue Ribbon Nursery è un negozio di articoli da regalo e al dettaglio, un garden center e un'azienda paesaggistica specializzata in installazione, manutenzione, rifilatura e altro ancora. Nel 2020, i clienti possono aspettarsi più workshop e un negozio online. Sugar Bear, Fluffy, Smokey, KitKat e Fancy, i cinque gatti che vagano liberamente per la nursery, ti accoglieranno sicuramente al tuo arrivo.

2 °: Staunton Plant Co., Staunton, StauntonPlant.com, 540-885-1292

3 °: Waynesboro Landscape & Garden Center, Waynesboro, WaynesboroGardens.com, 540-942-4646


Studio immobiliare

1 °: Kline May Realty

Sedi in Broadway, Harrisonburg, Waynesboro, KlineMay.com, 540-437-3500

Kline May Realty offre agenti esperti, home staging gratuito e fotografia professionale su tutti gli elenchi, oltre a esposizione su oltre 100 siti Web e il programma televisivo locale più longevo della Valley, il Kline May Realty Television Showcase. Gli acquirenti beneficiano di strumenti web come ricerche salvate, ricerca sulla mappa e notifica automatica di nuove inserzioni.

2 °: Funkhouser Real Estate Group, Harrisonburg, FunkhouserGroup.com, 540-434-2400

3 °: Old Dominion Realty, Harrisonburg, ODRVA.com, 800-296-2455


Comunità di pensionamento

1 °: Virginia Mennonite Retirement Community

1491 Virginia Ave., Harrisonburg, VMRC.org, 540-564-3400

VMRC è una comunità di pensionati con assistenza continua che offre vita indipendente, vita assistita, assistenza a lungo termine e cura della memoria. Offre un solido programma artistico e culturale, che include mostre rotanti e la serie annuale del Lyceum. The Farm at Willow Run produce più del 70% del cibo servito nel campus durante la stagione.

2 °: comunità di pensionati di Sunnyside, Harrisonburg, Sunnyside.cc, 540-568-8200

3 °: Comunità di pensionamento di Bridgewater, Bridgewater, BRCLiving.org, 540-828-2550



Matrimoni ed eventi speciali

Boutique nuziale

1 °: il tocco di Amanda

2374 Jefferson Hwy., Suite 102, Waynesboro, AmandasTouch.com, 540-221-4748

Fondato 23 anni fa, questo negozio si concentra sull'esperienza. “Acquistare il tuo abito da sposa dovrebbe essere divertente e senza stress per trovare l'abito perfetto”, afferma Kristie Guyer. Quando la sposa acquista un vestito, diventa una famiglia e, come parte di quella famiglia, Amanda’s Touch aiuta con il matrimonio dall'inizio alla fine. Nel 2020, il negozio di abiti da sposa si espanderà.

2 °: Impressioni nuziali di Amanda’s Touch, Harrisonburg, Bridal-Impressions.com, 540-564-9622

3 °: Anna Joy's Bridal, Harrisonburg, AnnaJoys.com, 540-434-6664


Catering

1 °: CHEFS Catering Company

302 Stoneridge Ln., Lexington, StoneRidgeCatering.com, 540-462-7182

Fondato nel 2005, CHEFS offre un'esperienza di ristorazione su misura per ogni ospite. “Vogliamo renderlo il più semplice possibile per i clienti e divertente! È importante. Le persone sono troppo stressate e non si godono il viaggio verso la destinazione “, afferma John Stallard. CHEFS amplierà la cucina del catering per semplificare la produzione e aumentare il personale per più eventi.

2 °: Hank’s Grille & Catering, McGaheysville, HanksGrilleAndCatering.com, 540-289-7667

3 °: Amore al primo morso, White Post, LoveAtFirstBiteCatering.com, 540-955-4462


Fiorista

1 °: Honey Bee's Florist

2211 N. Augusta St., Staunton, HoneyBeesFlorist.com, 540-887-1221

Honey Bee’s Florist è un eclettico mix di fiorai contemporanei e tradizionali. Offre laboratori floreali, come ghirlande, centrotavola e giardini succulenti. I fiori popolari di stagione includono anemoni, girasoli, ranuncoli, orchidee e calle. Honey Bee's metterà a punto il suo nuovo spazio e aggiungerà prodotti di venditori locali come ceramiche, opere d'arte locali, candele e altro ancora.

2 °: Blakemore's, Harrisonburg, BlakemoresFlowers.com, 540-434-4461

3 °: Fiorista universitario, Lexington, UniversityFloristLexVA.com, 540-463-6080


Luogo per matrimoni / eventi speciali

1 °: Cross Keys Barn

921 Cross Keys Rd., Harrisonburg, CrossKeysBarn.com, 540-820-1744

Parte di questo fienile ha più di 100 anni, una reliquia dei tempi passati e un luogo per i ricordi. Cross Keys Barn ospita matrimoni, docce nuziali, feste di anniversario, feste di laurea, eventi senza scopo di lucro e altro ancora, circondati da ampie catene montuose. Comprende un luogo per la cerimonia, una zona cocktail, una reception aperta, una suite nuziale e una stanza dello sposo e una sala di preparazione per il catering.

2 °: Vigneto Brix & Columns, McGaheysville, BrixAndColumns.com, 540-810-0566

3 °: Bluestone Vineyard, Bridgewater, BluestoneVineyard.com, 540-828-0099



Servizi

Studio di contabilità

1 °: Brown Edwards

1909 Financial Dr., Harrisonburg, BECPAS.com, 540-434-6736

Brown Edwards fornisce servizi di consulenza, fiscali e assicurativi locali, personalizzati e orientati alle esigenze in tutta la regione della Shenandoah Valley. Ha recentemente aggiunto due nuove conferenze per l'istruzione superiore e le organizzazioni no profit. Inoltre, ha aggiunto consulenza sulla sicurezza informatica, consulenza fiscale statale e locale e servizi di progettazione di piani pensionistici.

2 °: contabilità e sistemi di gestione, Waynesboro, BookKeeper.com, 800-582-3111

3 °: PBMares, Harrisonburg, PBMares.com, 540-434-5975


Rivenditore d'auto

1 °: McDonough Toyota

918 Richmond Ave., Staunton, McDonoughToyota.com, 540-886-6201

McDonough Toyota è un'azienda a conduzione familiare dal 1975. “La nostra attività non è la vendita di automobili, ma la ricerca di soluzioni ai problemi quotidiani che tengono la maggior parte delle persone bloccate in un'auto che non gli piace. La nostra missione è cambiare il mondo aiutando le persone a ottenere l'auto che desiderano e che meritano “, afferma Steve McDonough.

2 °: Harrisonburg Honda, Harrisonburg, HarrisonburgHonda.com, 855-562-1316

3 °: Steven Toyota, Harrisonburg, StevenToyota.com, 540-434-1400


Società di pianificazione finanziaria

1 °: BB&T Scott e Stringfellow

Posizioni multiple, BBTScottStringfellow.com, 540-886-2396

I consulenti finanziari di BB&T Scott & Stringfellow aiutano i propri clienti a gestire e far crescere il proprio patrimonio attraverso una pianificazione completa e una gestione degli investimenti. Il servizio più popolare è il programma finanziario Empower, che è un processo di consulenza che aiuta i clienti a chiarire i loro obiettivi finanziari personali.

2 °: buona gestione del patrimonio, Harrisonburg, GoodWM.com, 540-801-8000

3 °: Lantz & Gochenour Investment Group, Harrisonburg, Advisor.Janney.com/LantzAndGochenour, 540-236-9220


Onoranze funebri

1 °: Kyger Funeral Home

3173 Spotswood Trail, Harrisonburg, Kygers.com, 540-434-1359

Questa impresa funebre familiare di terza generazione è iniziata nel 1975. Offre diversi servizi per le famiglie, inclusa la cremazione degli animali domestici. È certificato dal Green Burial Council e gestisce Duck Run Natural Cemetery, che si impegna a seppellire sostenibili. Kyger Funeral Home intende espandere gli otto acri della zona per offrire più opzioni.

2 °: Coffman Funeral Home & Crematory, Staunton, CoffmanFuneralHome.net, 540-887-8111

3 °: Henry Funeral Home, Staunton, HenryFuneralHome.net, 540-885-7211


Studio legale

1 °: Blue Ridge Legal Services

204 N. High St., Harrisonburg, BRLS.org, 540-433-1830

Blue Ridge Legal Services è una società di assistenza legale che fornisce assistenza legale civile gratuita ai residenti a basso reddito nella Shenandoah Valley, consentendo l'accesso alla giustizia per migliaia di persone ogni anno. Gestisce controversie familiari, debiti e fallimenti, controversie su alloggi e proprietari terrieri-inquilini, benefici governativi e questioni che interessano gli anziani.

2 °: Franklin, Denney, Ward, & Strosnider, Waynesboro, FDWSlaw.com, 540-946-4400

3 °: Clark e Bradshaw, Harrisonburg, Clark-Bradshaw.com, 540-433-2601


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Salute

Ospedale

1 °: Carilion Roanoke Memorial Hospital

1906 Belleview Ave. SE, Roanoke, CarilionClinic.org, 800-422-8482

Nel 2019, l'ospedale ha annunciato diversi piani di espansione, tra cui una nuova torre, un edificio sostitutivo per il team di salute comportamentale e un nuovo centro oncologico da costruire entro il prossimo decennio. Questi investimenti nella comunità ammonteranno a circa 1 miliardo di dollari. Inoltre, CRMH è stato nominato il terzo miglior ospedale della Virginia quest'anno da Notizie dagli Stati Uniti e rapporto mondiale.

2 °: Johnston Memorial Hospital, Abingdon, BalladHealth.org, 276-258-1000

3 °: LewisGale Medical Center, Salem, LewisGale.com, 540-776-4000


Pratica di cure primarie

1 °: Famiglia Clinica Carilion e Medicina Interna

1107 Brookdale St., Suite A, Martinsville, CarilionClinic.org, 276-670-3300

Lo studio ospita 12 fornitori specializzati in medicina di famiglia. Offre una varietà di cure comprese le basi, come visite, vaccinazioni ed esami fisici e servizi più particolari come il test della densità ossea. C'è un laboratorio in loco.

2 °: Mahoney Family Medicine, Martinsville, MahoneyMedicine.com, 276-666-0500

3 °: Associati medici del sud-ovest della Virginia, Blacksburg, MedicalAssociatesSWVa.com, 540-951-3311


Pratica pediatrica

1 °: Carilion Children’s Pediatric Medicine

Località in Roanoke, Rocky Mount, CarilionClinic.org, 800-422-8482

Carilion Children’s Pediatric Medicine offre esami annuali, assistenza neonatale, fisica scolastica, trattamento di lesioni minori, consulenza nutrizionale, analisi della salute comportamentale e altro ancora. Lo studio comprende 20 pediatri in quattro uffici in tutta la Roanoke Valley.

2 °: Highlands Pediatrics, Abingdon, HighlandsPediatrics.com, 276-623-8100

3 °: Physicians to Children, Inc., Roanoke, P2CKids.com, 540-344-9213


Centro di chirurgia estetica

1 °: Carilion Clinic Cosmetic Center

2107 Rosalind Ave., Roanoke, CarilionCosmetic.com, 540-853-0510

Fondato nel 2015, il centro dispone di uno staff di cinque medici specializzati certificati dal consiglio di amministrazione, un infermiere professionista, due maestri estetisti e un team di personale di supporto e infermieri. I servizi includono un'ampia varietà di procedure chirurgiche e non chirurgiche eseguite in loco, che vanno dal contouring post-dimagrimento a un pacchetto di lusso da sposa con trattamenti laser e viso per una pelle luminosa.

2 °: A proposito di Face, Abingdon, TryAboutFace.com, 276-525-1693

3 °: Alouf Estetica, Salem, AloufAesthetics.com, 540-375-9070


Pratica di dermatologia

1 °: New River Dermatology

Sedi a Blacksburg, Radford, Wytheville, NewRiverDermatology.com, 540-953-2210

Inaugurato nel 2001, New River Dermatology è cresciuto fino a comprendere tre sedi convenienti e sei fornitori. Lo studio offre un'ampia selezione di procedure e cure dermatologiche, compreso il trattamento per rosacea, acne, psoriasi e chirurgia di Mohs per i pazienti con cancro della pelle, che viene eseguita in ufficio come procedura ambulatoriale.

2 °: Carilion Clinic Dermatology e Mohs Surgery, Roanoke; CarilionClinic.org, 540-224-5170

3 °: Dermatologia di River Ridge

Sedi in Blacksburg, Narrows, Roanoke, RiverRidgeDerm.com, 540-951-3376


Pratica ortopedica

1 °: Blue Ridge Ortopedia e Medicina dello Sport

16000 Johnston Memorial Dr., Abingdon, BalladHealth.org, 276-258-1760

Il Dr. David Forsythe utilizza la tecnologia Visionaire Patient Match per interventi chirurgici di sostituzione totale del ginocchio meno invasivi. Utilizzando scansioni MRI e raggi X, gli strumenti chirurgici e gli impianti personalizzati sono progettati per l'anatomia specifica del ginocchio del paziente, riducendo i tempi dell'intervento e fornendo un impianto del ginocchio più preciso. Lo studio offre anche assistenza per fratture, interventi chirurgici alla mano e lesioni ai legamenti e ai tendini.

2 °: Istituto di Ortopedia e Neuroscienze, Roanoke; CarilionClinic.org, 800-422-8482

3 °: Ortopedia e medicina sportiva,, Blacksburg; SidelineOrtho.com, 540-552-7133


Pratica chiropratica

1 °: Boothe Chiropractic Clinic

108 Reedy Creek Rd., Abingdon, BootheChiro.com, 276-628-8006

Una prima visita presso lo studio include una valutazione completa per identificare le aree problematiche. Il dottor Samuel Boothe tratta i pazienti con correzioni spinali avanzate personalizzate e offre esercizi correttivi, consigli sullo stile di vita, consulenza nutrizionale e screening spinali e posturali come misure preventive. La terapia post aggiustamento può includere ultrasuoni, stimolazione elettrica o crioterapia.

2 °: Tuck Chiropractic Clinic, Più sedi, TuckClinic.com, 540-382-3000

3 °: Chiropratica Blue Ridge, Wytheville, BlueRidgeChiros.com, 276-227-0414


Pratica di terapia fisica

1 °: Terapia fisica Bassett

935 Fairystone Park Hwy., Stanleytown, BassettPT.com, 276-622-3636

Lo spazio di 8.000 piedi quadrati, certificato come struttura di riabilitazione ambulatoriale, offre terapia fisica e occupazionale, nonché servizi di logopedia. Inoltre, la struttura dispone di una piscina riscaldata in loco per la terapia acquatica, due grandi palestre, due sale d'attesa, sale per trattamenti privati ​​e una clinica annessa per i servizi pediatrici, BPTKidz.

2 °: Terapia ambulatoriale della clinica Carilion,

Posizioni multiple, CarilionClinic.org, 800-422-8482

3 °: Terapia diretta, Martinsville, TherapyDirect.org, 276-632-5281


Pratica dentale

1 °: Martinsville Smiles, PLLC

407 Starling Ave., Martinsville, MartinsvilleSmiles.com, 276-632-9266

Fondato nel 1960, l'obiettivo dello studio è aiutare tutti i pazienti a “mantenere i propri denti fino all'età di 100 anni”. Per raggiungere questo obiettivo, i tre medici offrono solo ceramiche e materiali restaurabili di altissima qualità per proteggere e preservare i denti. Inoltre, lo studio sta introducendo un programma di benessere che ridurrà i costi per i pazienti senza assicurazione dentale.

2 °: Brown Dental Associates, PC, Abingdon, BrownDentalAssociates.com, 276-628-9507

3 °: Odontoiatria familiare di Martinsville, Martinsville, MartinsvilleFamilyDentistry.com, 276-632-6219


Pratica ortodontica

1 °: Jones & DeShon Orthodontics

25 Cleveland Ave., Suite E, Martinsville, DavidJonesOrthodontics.com, 276-638-8888

Lo studio è il più grande fornitore di Invisalign e Invisalign Teen nella regione ed è approvato da Invisalign. Altre offerte per il trattamento includono gli apparecchi tradizionali in metallo a basso profilo e gli apparecchi in ceramica Clarity Advanced, progettati per avere un aspetto traslucido e non scoloriranno i denti.

2 °: Ortodonzia di Westfall, Più sedi, WestfallOrthodontics.com, 276-378-9863

3 °: Snyder Orthodontics, Martinsville, DoctorSnyder.com, 276-632-4144


Pratica optometrica

1 °: The Eye Site

4244 Virginia Ave., Collinsville, ThEyeSite.com, 276-647-3766

Nell'ottobre 2019, la pratica ha annunciato che si sarebbe unita all'Harman Eye Center, una società AVP, per offrire maggiore continuità assistenziale ai pazienti della comunità. Oltre alla gamma completa di servizi ottici dello studio, come esami oculistici completi, occhiali e lenti a contatto, i pazienti avranno ora accesso al team di oftalmologi dell'Harman Eye Center.

2 °: Centro per la cura degli occhi di Martinsville, Martinsville, MartinsvilleEye.com, 276-656-2021

3 °: Abingdon Eye Associates, Abingdon, 276-628-9141



bellezza

Parrucchiere o barbiere

1 °: Reflections Salon & Day Spa

730 E. Church St., Suite 5, Martinsville, ReflectionsDaySpa.co, 276-632-2222

Con uno staff di 21 membri che rappresenta da 10 a 30 anni di esperienza nel campo della bellezza, questa spa diurna a servizio completo è la più grande della zona. I servizi includono cura dei capelli, cura delle unghie, massaggi, trattamenti per il viso, extension ciglia, microblading e altro ancora. Gli stilisti tengono il passo con le ultime tendenze e soddisfano anche le generazioni più anziane.

2 °: Immagine aziendale Barbershop, Roanoke, CorporateImageBarberShop.com, 540-342-0222

3 °: Cuttin 'Up Hair Salon, Abingdon, Facebook.com/CuttinUpHairSalon, 276-628-2688


Salone per le unghie

1 °: Lucidato di Claire V.

212 Market St. SE, Roanoke

4710F Starkey Rd., Roanoke, PolishedRoanoke.com, 540-904-6868

Il salone offre un ambiente lussuoso e privo di sostanze tossiche offrendo servizi solo per unghie naturali, bagni per pedicure senza getto per prevenire la diffusione di batteri e luce LED invece di UV per la protezione solare. Per i servizi unghie, offre marchi di alta qualità come CND Shellac Nails e O.P.I. Tutti gli esfolianti per mani e piedi sono naturali, senza conservanti e preparati quotidianamente in loco.

2 °: Sunny Nails & Spa, Rocky Mount, 540-483-4100

3 °: Nail Envy, Christiansburg, 540-382-2000


Spa

1 °: The Martha Washington Inn & Spa

150 W. Main St., Abingdon, TheMartha.com, 276-628-3161

La Spa at The Martha offre sale per trattamenti private e ben arredate per massaggi, trattamenti viso e trattamenti umidi; una suite di coppia con vasche da bagno; salone e aree manicure / pedicure; una sala relax; e una boutique al dettaglio. Dopo un trattamento, visitare l'adiacente natatorio, dove gli ospiti possono nuotare nella piscina terapeutica di acqua salata tutto l'anno.

2 °: The Village Spa, Collinsville, VillageSpa.net, 276-647-1680

3 °: Primland, Prati di Dan, Primland.com, 866-960-7746


Salone del tatuaggio

1 °: Sacred Ink Tattoo

1061 Old Abingdon Hwy., Suite 10, Bristol, SacredInkStudio.com, 276-466-3324

Sacred Ink ospita tre tatuatori professionisti e un piercer. Il primo martedì di ogni mese, il negozio propone uno speciale piercing, i cui proventi vanno al Bridge of Hope Street Ministry. Ogni mese, i fondi dell'evento alimentano circa 70-80 persone senza dimora nella comunità circostante.

2 °: Tatuaggio imperiale, Abingdon, ImperialTattooVa.com, 276-525-1140

3 °: Asylum Studios Tatuaggi e piercing, Roanoke, AsylumStudiosTattoos.com, 540-387-4278



Casa

Azienda di Interior Design / Negozio di arredamento per la casa

1 °: recupero del cane nero

902 Tredicesima St. SW, Roanoke, BlackDogSalvage.com, 540-343-6200

La missione principale del negozio è recuperare, riutilizzare e riutilizzare il recupero architettonico per un futuro sostenibile. Controlla il canale YouTube del negozio per Black Dog Builds, una nuova serie web che offre uno sguardo dietro le quinte del processo di fabbricazione personalizzato. Stagione 11 di Recupero Dawgs– uno spettacolo su DIY Network con il negozio – presentato in anteprima quest'anno.

2 °: Lou Harris Inc., Martinsville, LouHarrisInteriors.com, 276-632-1881

3 °: Mobili di Easterly Coleman

Sedi in Abingdon, Libano, EasterlyColeman.com, 276-889-1244


Studio di Design di Cucine e Azienda di Rimodellamento

1 °: 343 disegni

343 E. Main St., Abingdon, 343Designs.com, 276-525-4640

Il team di 343 Designs, con un'esperienza combinata di 40 anni, ha progettato e installato più di 100 cucine e bagni oltre a molti altri progetti residenziali. L'azienda, fondata nel 2017, è specializzata in cucine, bagni, lavanderie e uffici domestici e accompagna i clienti attraverso un facile processo in quattro fasi per realizzare la ristrutturazione dei loro sogni.

2 °: Dollman Construction Inc., Roanoke, DollmanConstruction.com, 540-765-9700

3 °: Lester Building Supply, Martinsville, LesterBuildingSupply.com, 276-638-8834


Progettazione del paesaggio

1 °: Everything Outdoors, LLC

6225 Virginia Ave., Bassett, Facebook.com/EverythingOutdoorsLLC, 276-340-3037

A conduzione familiare, Everything Outdoors è un vivaio di piante al dettaglio che offre anche progettazione paesaggistica professionale. Con qualsiasi cosa, dalla pietra naturale alle piante, alberi e arbusti, gli oltre 40 anni di esperienza del personale come paesaggisti forniscono le migliori basi di conoscenza per aiutarti a creare il tuo soft-

scape o hardscape.

2 °: Klean Kut Lawn Care, Meadowview, Klean-Kut.com, 276-944-3974

3 °: Architettura paesaggistica e giardini, Roanoke, VarsityLandscaping.com, 540-774-8289


Studio immobiliare

1 °: Berry-Elliott Realtors

18 Starling Ave., Martinsville, BerryElliott.com, 276-656-1111

Quest'anno, l'azienda celebra il 25 ° anniversario della sua fondazione da parte di Doris Berry e Mary Rives Brown nel 1995. L'anno scorso è stato un anno record per l'azienda, con il suo primo produttore nominato Realtor of the Year dall'associazione locale e da un mercato boom a Martinsville portando nuovi proprietari di case nella zona.

2 °: MKB Realtors, Roanoke, MKBRealtors.com, 540-989-4555

3 °: Highlands Realty, Abingdon, HighlandsRealtyInc.com, 276-676-2221


Comunità di pensionamento

1 °: comunità di pensionati King’s Grant

350 King's Way Rd., Martinsville, Sunnyside.cc, 800-462-4649

Con più di 120 acri, King’s Grant si concentra sulla vita indipendente e incoraggia stili di vita attivi. Il campus dispone di una club house con caffetteria e bar, teatro e sala biliardo, bocce e putting green. I residenti godono anche di una varietà di attività benessere, come una piscina terapeutica coperta e programmi di fitness.

2 °: Warm Hearth Village, Blacksburg, Retire.org, 540-552-9176

3 °: Vita in comunità ElderSpirit, Abingdon, ElderSpirit.net, 276-619-5544



Matrimoni ed eventi speciali

Boutique nuziale

1 °: Bridals di AmRhein

2740 Ogden Rd., Roanoke, AmRheinsBridals.com, 540-989-7100

Le Bridals di AmRhein portano abiti da sposa, smoking, abiti da damigella d'onore e damigelle e altri capi di abbigliamento per occasioni speciali. La selezione di designer e collezioni include nomi come Maggie Sottero, Cristiano Lucci, Casablanca Bridal, Rebecca Ingram, Sottero e Midgley e altri ancora. Visita il sito web del negozio per le gallerie di abiti in azione ai matrimoni locali della Virginia.

2 °: Spose, formali e smoking in pizzo chantilly, Blacksburg, ChantillyLaceBridals.com, 540-951-5361

3 °: Studio I Do Bridals, Roanoke, StudioIDo.com, 540-904-5088


Catering

1 °: Barbecue di maiale a scacchi

1014 Liberty St., Martinsville, CheckeredPig.com, 276-632-1161

Il famoso ristorante barbecue offre

catering per riunioni di famiglia, feste di compleanno, matrimoni, portelloni o qualsiasi occasione speciale. Scegli tra pollo tritato o barbecue di maiale, fette di costolette o petto di manzo. Non hai voglia di cucinare per le vacanze? Checkered Pig fornisce anche tacchini affumicati, prosciutti a spirale e un assortimento di contorni per gli ordini del Ringraziamento e di Natale.

2 °: Catering al centro della scena, Rocky Mount, CenterStageFood.com, 540-489-7827

3 °: Your Grate Escape, Tazewell, YourGrateEscape.com, 276-988-7867


Fiorista

1 °: semplicemente i migliori fiori e regali

105 Broad St., Martinsville, SimplyTheBestFlowers.com, 276-666-2378

Acquista online o fai una visita per acquistare uno degli arrangiamenti più venduti come Beautiful in Blue, una combinazione di ortensie blu, rose crema, gigli bianchi e alstroemeria, o How Sweet It Is, con rose arancio chiaro e spray, astri matsumoto e garofani in miniatura rosa caldo. Il negozio trasporta anche piante da appartamento e consegna in tutta l'area di Martinsville.

2 °: George's Flowers, Roanoke, GeorgesFlowers.com, 540-981-0900

3 °: Negozio di fiori Northside, Radford, NorthsideFlowerShop.com, 540-639-9351


Luogo per matrimoni / eventi speciali

1 °: The Barns a Chip Ridge

14235 Branch St., Abingdon, BarnsAtChipRidge.com, 276-356-2216

Il proprietario Kevin Campbell ha aperto la location per il matrimonio, che si trova nell'allevamento di bestiame di quarta generazione della sua famiglia, nel 2015. Il fienile, con i suoi soffitti simili a una cattedrale e le travi a vista, offre una vista sulle montagne circostanti ed è climatizzato tutto l'anno. Altri servizi includono una suite nuziale, alloggi degli sposi e una cucina commerciale completa.

2 °: Hotel Roanoke, Roanoke, HotelRoanoke.com, 540-985-5900

3 °: Il Western Front Hotel, San Paolo, WesternFrontHotel.com, 276-738-3040



Servizi

Studio di contabilità

1 °: Brown Edwards

Posizioni multiple, BECPAs.com, 540-345-0936

Brown Edwards serve clienti in Virginia, West Virginia e Tennessee ed è nota come una delle più grandi società di conti regionali di proprietà locale. I servizi tipici includono servizi completi di consulenza contabile e assicurativa, fiscale e gestionale.

2 °: Frith & Associates, Martinsville, 276-403-4320

3 °: Spiegler Blevins & Company, Abingdon, S-BCPAs.com, 877-220-3935


Rivenditore d'auto

1 °: Shelor Motor Mile

2260 Roanoke St., Christiansburg, Shelor.com, 540-381-8417

Il proprietario Lou Shelor e la sua famiglia hanno aperto l'attività 45 anni fa. Oggi, Shelor Motor Mile è ancora a conduzione familiare e comprende 10 negozi in franchising in tutta l'area. Le concessionarie offrono finanziamenti di prima qualità su diverse marche e modelli, tra cui una selezione di veicoli Toyota, Kia, Chrysler, Dodge, Jeep Ram, Chevrolet, Ford, Subaru e Mitsubishi.

2 °: Auto Energy, Libano, AutoEnergy.org, 276-883-5279

3 °: Autos di Nelson, Più sedi, AutosByNelson.com


Società di pianificazione finanziaria

1 °: Edward Jones

Posizioni multiple, EdwardJones.com

Il servizio personale è uno degli obiettivi principali di ogni filiale di Edward Jones. Il modello di business delle filiali consente ai consulenti finanziari di discutere le esigenze di investimento individualmente con i clienti. I servizi includono gestione patrimoniale, piani di risparmio pensionistico e universitario e pianificazione successoria.

2 °: Stifel, Sedi a Martinsville, Radford, Stifel.com, 276-632-7151

3 °: Consulenti finanziari di Ameriprise, Più sedi, Ameriprise.com


Onoranze funebri

1 °: Oakey's

Sedi in Roanoke, Vinton, Oakeys.com, 540-982-2100

Un'azienda a conduzione familiare fondata nel 1866, Oakey's è pronta ad aiutare la comunità prima di una perdita (programma di pre-bisogno), durante una perdita (al bisogno) e nei giorni e nelle settimane seguenti una perdita (assistenza post-vendita). Nella primavera del 2017, Oakey's ha aperto il Cremation Tribute Center presso la Roanoke South Chapel.

2 °: Norris Funeral Services Inc. & Crematory, Martinsville; NorrisFuneral.com, 276-638-2778

3 °: Servizio funebre Bassett, Bassett, BassettFuneralService.com, 276-629-1770


Studio legale

1 °: Woods Rogers

10 S. Jefferson St., Suite 1400, Roanoke, WoodsRogers.com, 540-983-7600

Con sede a Roanoke, Woods Rogers ha altri tre uffici in Virginia, con più di 80 avvocati che coprono 29 diversi studi e settori. Il servizio e il supporto alla comunità sono uno degli obiettivi principali dell'azienda: in un dato anno, contribuisce a quasi 100 organizzazioni in tutte le comunità in cui opera.

2 °: Gentry Locke, Roanoke, GentryLocke.com, 866-983-0866

3 °: Gardner, Barrow & Sharpe P.C., Martinsville, GGBSLawFirm.com, 276-638-2455

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Stiamo imparando tutto il tempo sui sintomi del Covid-19 e la caduta dei capelli è ora tra questi.

Durante l'ultimo mese, coloro che si sono ripresi hanno riferito che i capelli cadevano settimane dopo la fine degli altri sintomi.

E anche se può sembrare banale dato che Covid-19 può essere un killer, è importante apprezzare che i nostri capelli sono un indicatore della nostra salute.

“Per capire perché la salute influisce sulla crescita dei capelli, dobbiamo tenere presente che i capelli non sono essenziali per la nostra sopravvivenza, quindi quando abbiamo un problema di salute o uno squilibrio interno i nostri capelli sono l'ultima delle priorità del nostro corpo”, afferma Anabel Kingsley, a tricologo consulente presso Philip Kingsley.

L'editorialista medico, la dott.ssa Rosemary Leonard, afferma che sebbene non ci siano ricerche pubblicate sull'effetto del Covid-19 sui capelli, qualsiasi malattia, anche l'influenza, può influenzare la crescita dei capelli e causare la perdita.

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La caduta dei capelli può essere frustrante (file immagine)

Lo stress psicologico può anche innescarlo, quindi essere turbati dal blocco potrebbe in teoria avere un impatto.

“È noto che molte persone sperimentano un diradamento generale dei capelli diversi mesi dopo uno shock fisico o emotivo”, afferma il dott. Leonard.

“Quindi solo l'enorme stress mentale causato dalla pandemia di Covid-19, con molte persone licenziate o che perdono il lavoro, o che cercano di far fronte ai bambini che scolarono a casa mentre lavorano da casa, potrebbe essere sufficiente a causare la caduta dei capelli”.

Sebbene sia normale perdere fino a 100 capelli al giorno, un'eccessiva caduta quotidiana di capelli – fino a 300 in 24 ore – è nota come telogen effluvium, una forma di perdita di capelli diffusa e non concentrata sul cuoio capelluto.

Si verifica quando la crescita dei capelli viene interrotta da un disturbo interno.



Il coronavirus potrebbe provocare la caduta dei capelli? (foto d'archivio)

“Ha perfettamente senso”, dice Anabel. “A causa del ciclo di crescita dei capelli, il telogen effluvium è spesso previsto da sei a 12 settimane circa dopo il periodo di malattia, farmaci o stress che lo hanno attivato.

Sebbene possa essere estremamente angosciante, stai certo che i capelli ricresceranno quasi sicuramente in circa tre mesi, a condizione che il problema sottostante sia stato risolto “.

Quindi quali altri problemi di salute potrebbero innescare la caduta dei capelli e quando devi preoccuparti?

Problemi alla tiroide

La tua ghiandola tiroidea produce due ormoni che regolano il metabolismo e devono essere bilanciati per garantire il corretto funzionamento del corpo.

“Per molti, la caduta dei capelli è uno dei primi segni di squilibrio degli ormoni tiroidei”, spiega Anabel.

“La caduta dei capelli correlata alla tiroide si verifica ovunque sul cuoio capelluto e può anche provocare la perdita delle sopracciglia e dei peli del corpo. Può anche causare secchezza e fragilità dei capelli e assottigliamento delle unghie “.

La buona notizia è che la caduta dei capelli correlata alla tiroide di solito si risolve da sola una volta trattata la tua condizione.

Fatica

Questo può disturbare l'equilibrio ormonale. Aumenta i livelli di cortisolo, che a sua volta aumenta la produzione di sebo (olio) e interrompe la funzione barriera della pelle, innescando irritazione e infiammazione della pelle.

Potresti scoprire che il cuoio capelluto diventa pruriginoso, squamoso e grasso quando stai attraversando un periodo stressante.



Una bella donna con il sapone
Cambiare il modo in cui ti prendi cura dei tuoi capelli può aiutare (foto d'archivio)

“Le persone che soffrono di malattie del cuoio capelluto, come la psoriasi e la forfora, spesso scoprono che la loro condizione è peggiorata dallo stress”, dice Anabel.

Nutrizione

Che tu stia facendo una dieta drastica, abbia un disturbo alimentare o abbia cambiato radicalmente la tua dieta, ad esempio diventando vegano, ciò che mangi può avere un grande impatto sui tuoi capelli.

“Poiché i capelli sono tessuti non essenziali, è l'ultima parte di te a ricevere i nutrienti che assumi”, afferma Anabel.

“Anche una piccola carenza può causare la caduta dei capelli, molto prima che influisca sulla salute generale. Le carenze più comuni sono ferro, ferritina (ferro immagazzinato), vitamina B12, vitamina D e carenza di zinco.



Potresti soffrire di uno squilibrio nutrizionale

“Anche la mancanza di proteine ​​nella dieta, il non mangiare abbastanza carboidrati complessi e la dieta drastica sono cause comuni di perdita di capelli, o capelli che non crescono a tutta lunghezza.

“I capelli sono fatti di proteine, quindi consiglio di aggiungere almeno una porzione di proteine ​​delle dimensioni di un palmo della mano a colazione e pranzo e di avere una porzione di un carboidrato complesso a ogni pasto per ottenere energia facilmente accessibile.”

Menopausa

I cambiamenti dei capelli sono comuni durante e durante la menopausa.

“Quando si entra in menopausa si verificano due cose principali che possono avere un impatto sui capelli”, dice Anabel.

“Il primo è un calo dei livelli di estrogeni, che aiuta a mantenere i fili nella loro fase di crescita. Questo declino è uno dei motivi per cui molte donne inizialmente sperimentano uno spargimento diffuso nelle prime fasi della menopausa.

“Il secondo è che una volta che i livelli di estrogeni sono diminuiti, i tuoi capelli hanno un ambiente più pesante di androgeni (ormoni maschili) con cui combattere.

“Per le donne che hanno una predisposizione genetica alla sensibilità dei follicoli, anche livelli normali di androgeni possono far sì che i follicoli piliferi diventino più piccoli e i capelli ricrescano più sottili.

“Come con qualsiasi condizione di caduta dei capelli, l'ottimizzazione della nutrizione e della salute generale e la gestione dei livelli di stress sono fondamentali.”

  • Per ulteriori informazioni, visitare il sito di Philip Kingsley qui.

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Negli ultimi anni, una maggiore comprensione della fisiopatologia della psoriasi e dell'artrite psoriasica (AP) ha portato allo sviluppo di diverse nuove terapie biologiche. La scelta e la tempistica appropriate del trattamento possono rallentare e persino arrestare la progressione della psoriasi e dell'AP; di conseguenza, può ridurre l'onere economico. Poiché le opzioni di trattamento variano in base alle caratteristiche della singola malattia e alle preferenze del paziente, è fondamentale rivedere il quadro clinico completo del paziente. È ora disponibile un algoritmo di trattamento aggiornato, basato sul dominio della malattia più grave dei pazienti, per guidare la selezione della terapia ottimale. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con psoriasi e PsA che presentano più domini della malattia, un pesante carico di sintomi e un aumentato rischio di comorbidità.

Am J Manag Care. 2016; 22: S225-S237

Principi generali del trattamento della psoriasi e dell'artrite psoriasica

Sono emerse diverse buone pratiche per guidare la gestione dei pazienti con psoriasi e artrite psoriasica (AP). Gli attuali obiettivi del trattamento includono la riduzione al minimo dell'attività della malattia, il mantenimento dello stato funzionale, il miglioramento della qualità della vita e la prevenzione o la riduzione al minimo delle complicanze correlate alla malattia e al trattamento. La scelta ottimale della terapia può dipendere dalla gravità della malattia, dai fattori prognostici, dal trattamento precedente, dalle comorbidità, dall'accesso alla terapia e dalle preferenze del paziente. La valutazione e la gestione multidisciplinare sono fondamentali per affrontare ogni aspetto della cura della PsA. Inoltre, saranno necessari frequenti controlli e aggiustamenti del trattamento per ottenere e mantenere il controllo della malattia.1

Modifiche dello stile di vita

Il fumo e l'obesità sono esempi di fattori di rischio che esacerbano i segni e i sintomi della psoriasi e / o dell'AP e contribuiscono alle comuni comorbidità, come le malattie cardiovascolari.2 Inoltre, il fumo può potenzialmente ridurre l'efficacia della terapia con fattore di necrosi antitumorale α (TNF-α ).3 Interventi non farmacologici, come smettere di fumare, consigli dietetici, consulenza sulla perdita di peso e attività fisica, sono componenti importanti di un'assistenza completa al paziente .2 È essenziale diagnosticare precocemente i segni oi sintomi della malattia articolare psoriasica per ridurre al minimo, persino prevenire, la distruzione articolare, poiché la malattia articolare psoriasica di solito richiede dai 5 ai 12 anni per svilupparsi dopo l'inizio della psoriasi cutanea.4

Tratta a bersaglio

Il principio di trattamento da trattare a bersaglio (T2T) della gestione della PsA implica uno stretto monitoraggio e frequenti aggiustamenti del trattamento progettati per ottenere un controllo precoce e stretto dell'attività della malattia infiammatoria. Nello studio TICOPA, 206 pazienti con PsA di nuova diagnosi sono stati assegnati in modo casuale a uno stretto controllo utilizzando una strategia T2T o assegnati alle cure usuali. Nel braccio T2T, i pazienti hanno iniziato il trattamento con metotrexato (MTX) che è stato aumentato a 25 mg dopo 6 settimane. Se i pazienti non hanno raggiunto l'attività minima della malattia entro la settimana 12, è stata avviata la terapia combinata di farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Dopo

altre 12 settimane, i pazienti con attività residua della malattia hanno iniziato la terapia anti-TNF o sono passati a un DMARD alternativo in combinazione con MTX. In confronto, i pazienti che ricevevano cure standard sono stati visitati ogni 3 mesi da un reumatologo, ma per il resto non hanno seguito alcun protocollo di trattamento stabilito.5 Dopo 48 settimane, il 62% dei pazienti nel braccio T2T ha ottenuto un miglioramento del 20% rispetto al basale nei criteri di risposta dell'American College of Rheumatology (ACR20) rispetto al 45% dei pazienti nel gruppo di cura standard (odds ratio (OR), 1,91; P = .0392). I pazienti gestiti con la strategia T2T avevano anche maggiori probabilità rispetto a quelli del gruppo di cure standard di ottenere il controllo delle manifestazioni cutanee della psoriasi (59% vs 33%), definita come una riduzione del 75% o più rispetto al basale nell'Area Psoriasi e Punteggio dell'indice di gravità (PASI 75). Sebbene la frequenza degli eventi avversi (EA) aumentasse nel gruppo di controllo stretto rispetto alle cure standard, la maggior parte dei pazienti ha tollerato bene il trattamento. Gli eventi avversi più comuni sono stati nausea, anomalie della funzionalità epatica e infezioni del tratto respiratorio. Questi risultati supportano la strategia T2T per migliorare i risultati attraverso più misure nei pazienti con PsA precoce, compresi quelli con coinvolgimento cutaneo.5

Gestione della comorbidità

Lo screening e la gestione della comorbidità sono componenti essenziali della psoriasi e della cura della PsA. Diverse comorbidità si verificano con maggiore frequenza in questi pazienti, tra cui malattie cardiovascolari, diabete, obesità, sindrome metabolica, osteoporosi, malattie del fegato e depressione. Inoltre, i pazienti con psoriasi e PsA corrono un rischio maggiore di manifestare manifestazioni extra-articolari della loro malattia autoimmune sottostante, comprese le malattie infiammatorie intestinali e l'uveite. Sebbene gli stessi approcci di screening e gestione della comorbidità si applichino ai pazienti con psoriasi e PsA come alla popolazione generale, le attuali linee guida sottolineano l'importanza di identificare eventuali comorbidità per fornire un'assistenza ottimale a questi pazienti.1

Opzioni di trattamento per psoriasi e PsA

Molteplici opzioni di trattamento, che vanno dalle terapie locali (cioè farmaci topici e fototerapia) alle terapie sistemiche non biologiche (farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e tradizionali

DMARD) e biologici, sono disponibili per i pazienti con psoriasi e PsA. La maggior parte degli studi clinici sulla psoriasi valuta la monoterapia ed esclude anche potenti steroidi topici come terapia aggiuntiva, mentre la maggior parte dei pazienti arruolati negli studi clinici sulla PsA riceverà MTX di mantenimento, FANS e steroidi sistemici sin dall'inizio. In molti casi, si raccomanda la terapia di combinazione per migliorare l'efficacia del trattamento e ridurre al minimo gli eventi avversi.1,6,7 Ad esempio, la combinazione di agenti biologici come etanercept o adalimumab con MTX si traduce in un maggiore controllo dell'attività della malattia della psoriasi rispetto a entrambi

agente da solo. Per i pazienti che soffrono di riacutizzazioni della psoriasi, l'uso di ciclosporina a breve termine in combinazione con altri agenti sistemici o biologici è una strategia efficace per ridurre l'attività della malattia Inoltre, l'uso combinato della terapia biologica, in particolare etanercept e fototerapia, è più efficace contro le lesioni psoriasiche di entrambe le modalità vengono utilizzate da sole.6 Ulteriori regimi di combinazione sono esaminati nella seguente discussione sulle terapie per psoriasi e PsA.

Terapie locali

Terapie topiche

I farmaci topici sono l'opzione di trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti con psoriasi che hanno una malattia limitata, che è spesso definita fino al 5% della superficie corporea (BSA). Inoltre, le terapie topiche continuano ad essere utilizzate in aggiunta alle terapie sistemiche nei pazienti con malattia estesa (> 5% BSA) che richiedono un intervento più aggressivo. Le opzioni per il trattamento topico includono emollienti, corticosteroidi topici, analoghi topici della vitamina D (p. Es., Calcipotriene / calcipotriolo, calcitriolo e tacalcitolo), retinoidi (p. Es., Tazarotene) e inibitori della calcineurina (p. Es., Tacrolimus topico 0,1% e

pimecrolimus 1%). Inoltre, una combinazione di un potente steroide topico e un analogo della vitamina D in una preparazione si è dimostrata efficace. La quantità di farmaco topico necessaria per trattare varie percentuali di BSA può essere misurata con il metodo “fingertip unit”, con 1 unità per il polpastrello corrispondente a circa il 2% di BSA (Figura 17,8); ciò corrisponde a circa 500 mg.

Diversi fattori influenzano la scelta della terapia topica, tra cui la sede del corpo, lo spessore e il ridimensionamento delle lesioni psoriasiche, l'età del paziente, i costi e le preferenze del paziente. La scarsa aderenza ai farmaci topici è una delle principali barriere al successo del trattamento della psoriasi, con fino al 40% dei pazienti con psoriasi che segnala la non aderenza a causa di inconvenienti, vincoli di tempo, frustrazione per l'efficacia dei farmaci, istruzioni poco chiare e paura degli AE.7 Pertanto, l'uso efficace di farmaci topici richiede una particolare enfasi sull'educazione e la consulenza del paziente.

Fototerapia

L'irradiazione ultravioletta (UV) controlla le lesioni cutanee psoriasiche prendendo di mira le cellule epidermiche iperproliferative e le cellule T.9 La fototerapia è raccomandata come terapia di prima linea per la psoriasi da moderata a grave quando il coinvolgimento della pelle è troppo esteso per la sola terapia topica. Inoltre, la fototerapia è una strategia di trattamento appropriata per i pazienti con un coinvolgimento cutaneo limitato, ma con sintomi debilitanti, come quelli con psoriasi grave dei palmi delle mani, delle piante dei piedi e del cuoio capelluto. Per i pazienti con PsA, la fototerapia viene utilizzata anche per gestire le manifestazioni cutanee della malattia psoriasica.10 La fototerapia è appropriata anche nei pazienti con controindicazioni al trattamento sistemico, come le donne in gravidanza.9 I regimi di fototerapia multipla sono attualmente utilizzati in ambito ambulatoriale.9 Il pretrattamento con agenti fotosensibilizzanti topici o orali, come lo psoralene, aumenta gli effetti citotossici della terapia UVA e inibisce ulteriormente la proliferazione delle cellule epidermiche. La fotochemioterapia con psoraleni orali e radiazioni UV-A (PUVA) può portare a notevoli miglioramenti nelle lesioni cutanee psoriasiche.11 Tuttavia, la PUVA è meno tollerata della fototerapia basata su UV-B, con un aumento del rischio di cancro della pelle non melanoma dopo 200 trattamenti. La fototerapia è conveniente per il controllo delle lesioni cutanee psoriasiche, ma è meno conveniente per i pazienti a causa dei tempi di viaggio e dei costi associati all'assenza dal lavoro.9 Pertanto, sono disponibili e prescritte diverse unità di fototerapia domiciliare sotto la guida di dermatologi.

Terapie sistemiche non biologiche

FANS

I FANS svolgono un ruolo centrale nel ridurre l'infiammazione e il disagio, in particolare nei pazienti con PsA con malattia assiale prominente, entesite e dattilite.1

DMARD convenzionali

I DMARD tradizionali, tra cui MTX, sulfasalazina, leflunomide e ciclosporina, sono spesso usati come terapie di prima linea per i pazienti con PsA.12 Inoltre, questi agenti costituiscono anche la spina dorsale di molti regimi di combinazione sia per la pelle che per le articolazioni, come MTX plus fototerapia per la psoriasi cutanea, MTX plus agenti biologici per pelle e articolazioni o inibitori mirati di piccole molecole. MTX è anche la terapia sistemica più comunemente utilizzata in tutto il mondo per i pazienti con psoriasi da moderata a grave.13 Sebbene altamente efficace come monoterapia a breve termine per la psoriasi cutanea, la ciclosporina non è altrettanto efficace per l'AP. Al contrario, né la sulfasalazina né la leflunomide, sebbene utili come terapie aggiuntive per l'AP, hanno un effetto apprezzabile sulla psoriasi cutanea.14 Prima di iniziare MTX, i pazienti devono essere valutati per potenziali interazioni farmaco-farmaco (p. Es., MTX e farmaci derivati ​​dal sulfonamide), fattori di rischio e controindicazioni. Da segnalare, MTX è assolutamente controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. In assenza di controindicazioni, MTX viene solitamente iniziato con una dose da 10 a 15 mg / settimana e titolato fino a una dose massima raccomandata di 25 mg / settimana. Sebbene la maggior parte dei pazienti inizi il trattamento con MTX orale, la somministrazione parenterale è un'opzione per i pazienti che sviluppano intolleranza gastrointestinale, per quelli con una risposta inadeguata alla terapia orale titolata al massimo e nei casi con alto rischio di non aderenza e / o errori di dosaggio.13 Inoltre, MTX in monoterapia è altamente efficace in meno della metà dei pazienti con psoriasi. L'aggiunta di acido folico orale (1-5 mg al giorno) è essenziale con la terapia MTX per ridurre al minimo gli effetti avversi.

Terapie biologiche

Lo sviluppo di terapie biologiche mirate a molecole chiave coinvolte nella patogenesi della malattia ha rivoluzionato il trattamento della psoriasi da moderata a grave e dell'AP.15 I biologici possono essere classificati come grandi molecole (p. Es., Anticorpi monoclonali), che devono essere somministrati per iniezione o infusione, e piccole molecole, che vengono somministrate per via orale.16 Le controindicazioni, precauzioni e

quando si seleziona la terapia biologica per i pazienti con psoriasi e AP (Tabella 1) devono essere considerati eventi avversi comuni di ciascuna opzione di trattamento17-26).

Inibitori del TNF

azione supplementare.29 I dati di sorveglianza post-marketing a lungo termine hanno confermato la sicurezza della terapia anti-TNF nei pazienti con psoriasi, senza che siano emersi nuovi segnali di sicurezza dopo 5 anni di trattamento.28,29

Ustekinumab

Nuove conoscenze sulla patogenesi della psoriasi e della PsA hanno portato all'identificazione di nuovi bersagli terapeutici attraverso diversi percorsi biologici, tra cui interleuchina (IL) -12, IL-23 e IL-17. Ustekinumab, un anticorpo monoclonale completamente umano diretto contro IL-12/23, è stata la prima di queste nuove terapie mirate ad essere approvata per il trattamento della psoriasi e dell'AP.15 In 2 studi di fase 3 in pazienti con psoriasi, la maggior parte dei pazienti trattati con ustekinumab 45 mg o 90 mg ha ottenuto una risposta PASI 75 dopo 12 settimane di terapia rispetto a meno del 4% dei pazienti trattati con placebo.30,31 Ustekinumab è efficace anche nei pazienti con psoriasi da moderata a grave che hanno avuto una risposta inadeguata alla precedente inibizione del TNF, con circa il 50% dei pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 50 o migliore entro 28 settimane dal passaggio a ustekinumab.32 Ustekinumab ha dimostrato l'efficacia clinica nella PsA in 2 studi randomizzati di fase 3. Nel primo studio di fase 3 randomizzato, controllato con placebo, su pazienti con PsA attiva (N = 615), il 42% e il 50% dei pazienti trattati con ustekinumab 45 mg o 90 mg, rispettivamente, hanno ottenuto una risposta ACR20 dopo 24 settimane rispetto a 23% dei pazienti nel gruppo placebo (P <0,001).33 In un altro studio di fase 3 su pazienti con PsA attiva nonostante un precedente trattamento con DMARD convenzionale o terapia biologica (N = 312), il trattamento con ustekinumab 45 mg o 90 mg ha dimostrato di migliorare significativamente la qualità della vita e la

funziona oltre a ridurre i segni ei sintomi clinici della PsA rispetto al placebo.34

Attualmente sono disponibili cinque inibitori del TNF per il trattamento della PsA: etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab e certolizumab pegol. La maggior parte delle terapie anti-TNF è disponibile per l'iniezione sottocutanea, ad eccezione di infliximab, che viene somministrato per infusione endovenosa.15 Le terapie mirate al TNF riducono i segni ei sintomi della malattia articolare nella maggior parte dei pazienti con PsA.15 Gli inibitori del TNF sono anche efficaci nell'affrontare le manifestazioni extra-articolari di PsA, compreso il coinvolgimento della pelle, la malattia assiale, l'entesite e la dattilite.11 Il trattamento a lungo termine con agenti anti-TNF riduce anche la necessità di terapia con glucocorticoidi per l'AP nel tempo. In uno studio su pazienti naïve con PsA (N = 420), il 49,6% assumeva glucocorticoidi al basale. Dopo l'inizio della terapia anti-TNF (adalimumab, etanercept o infliximab), il tasso di utilizzo di glucocorticoidi è sceso al 36,5% a 2 anni, al 29,9% a 3 anni e al 22,6% a 4 anni. Inoltre, tra i pazienti che assumevano prednisone, la dose giornaliera media è diminuita significativamente da 5,6 mg al basale a 4 mg a 4 anni.27 Adalimumab, etanercept e infliximab sono anche approvati per il trattamento della psoriasi. In un'analisi dei dati di registro del mondo reale (N = 6059), il 57% dei pazienti con psoriasi da moderata a grave ha raggiunto uno stato chiaro / quasi chiaro secondo la valutazione globale del medico (PGA) dopo 12 mesi di trattamento con adalimumab; questo è aumentato al 65% dei pazienti dopo 60 mesi di trattamento.28 In un altro studio osservazionale del registro di etanercept in pazienti con psoriasi da moderata a grave (N = 2510), il 51% dei pazienti ha raggiunto uno stato di chiarezza / quasi totale entro 6 mesi di trattamento ed è rimasto stabile per 5 anni di

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trattati con etanercept (P <0,001 per ogni confronto con secukinumab). Inoltre, dal 51% al 65% dei pazienti trattati con secukinumab ha ottenuto una risposta PASI 75 alla settimana 12 rispetto a meno del 3% dei pazienti nel gruppo placebo e al 27% di quelli trattati con etanercept (P <0,001 per ciascun confronto con secukinumab ). In entrambi gli studi, il tasso di infezione nel gruppo secukinumab è stato più alto rispetto al placebo e simile a quello con etanercept.36 All'inizio del 2015, secukinumab è diventato il primo inibitore dell'IL-17A approvato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave.

Nel 2016, la FDA ha ampliato l'indicazione di secukinumab per includere il trattamento della PsA sulla base dei risultati degli studi di fase 3 FUTURE 1 e FUTURE 2.37-39 Nello studio FUTURE 1 (N = 606), il 50,0% e il 50,5% dei pazienti trattati rispettivamente con secukinumab 150 mg o secukinumab 75 mg, hanno ottenuto una risposta ACR20 entro la settimana 24 rispetto al 17,3% dei pazienti nel gruppo placebo (P < .001 per entrambi i confronti).37 In un'analisi di follow-up dello studio FUTURE 1, secukinumab è stato anche associato a una significativa riduzione della progressione radiografica del danno articolare strutturale rispetto al placebo per 52 settimane di trattamento. Lo studio FUTURE 2 ha confrontato 3 dosi di secukinumab (300, 150 e 75 mg) con placebo in 397 pazienti con PsA.38 Dopo 24 settimane, i tassi di risposta ACR20 erano significativamente più alti in tutti i gruppi di dosaggio di secukinumab rispetto al placebo. In particolare, i pazienti avevano una probabilità 6 volte maggiore di ottenere una risposta ACR20 nei 2 gruppi a dosaggio più elevato, secukinumab 300 mg (54%; OR, 6,8; P <.0001) o secukinumab 150 mg (51%; OR, 6,5 ; P <.0001) rispetto al placebo (15%). 39 In entrambi gli studi, secukinumab è stato associato ad un aumentato rischio di

infezione rispetto al placebo.37-39

Ixekizumab

Ixekizumab è il più recente (2016) anticorpo monoclonale anti-IL-17A ad entrare a far parte dell'armamentario per il trattamento della psoriasi. Il trattamento con ixekizumab è stato inizialmente valutato in uno studio di fase 1 per la determinazione della dose su 40 pazienti con psoriasi. In tutti i gruppi di dosaggio (5, 15, 50 e 150 mg), ixekizumab ha dimostrato significative riduzioni dose-dipendenti nella presentazione clinica della psoriasi, comprese riduzioni della proliferazione e dell'iperplasia dei cheratinociti. I pazienti trattati con le 2 dosi più alte di ixekizumab (50 mg e 150 mg) hanno raggiunto una quasi normalizzazione della pelle dopo 6 settimane di trattamento, confermata dall'analisi bioptica.40 Studi successivi con ixekizumab hanno mostrato una maggiore efficacia rispetto al placebo e all'etanercept, con risultati osservati precocemente come la prima settimana di trattamento con ixekizumab. Inoltre, sono stati osservati miglioramenti rapidi e significativi nella gravità del prurito e nella qualità della vita.41 Nel 2016, la FDA ha approvato ixekizumab per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave sulla base dei risultati degli studi UNCOVER-1, UNCOVER-2 e UNCOVER-3, che hanno valutato ixekizumab in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave (N = 3866 ). Complessivamente, dall'87% al 90% dei pazienti ha raggiunto una risposta PASI 75 entro la settimana 12, che è stata mantenuta per 60 mesi di trattamento. Gli eventi avversi più comuni sono stati rinofaringite, infezione del tratto respiratorio superiore, reazione al sito di iniezione e mal di testa.41-43 Ixekizumab ha anche dimostrato di migliorare significativamente la produttività del lavoro a breve e lungo termine, che è un importante punto finale per i pazienti che influenza il carico dei costi della psoriasi.42

La via di segnalazione IL-17 gioca un ruolo importante nella patogenesi della psoriasi. IL-17 è una citochina proinfiammatoria che agisce su un'ampia gamma di cellule, inclusi i cheratinociti. È riccamente espresso nelle lesioni cutanee psoriasiche e nel liquido sinoviale dei pazienti con PsA. Le terapie mirate che bloccano l'attività di IL-17 mostrano una potente efficacia nel controllare l'attività della malattia sottostante associata a psoriasi e PsA.15 Due successivi studi randomizzati, in doppio cieco, di fase 3 hanno stabilito la sicurezza e l'efficacia di secukinumab nella psoriasi a placche. I pazienti con psoriasi da moderata a grave (N = 2044) sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con secukinumab sottocutaneo (150 o 300 mg una volta a settimana per 5 settimane, poi ogni 4 settimane), placebo o etanercept (50 mg due volte a settimana per 12 settimane, poi una volta alla settimana) per 52 settimane. Dopo 12 settimane, dal 67% all'81% dei pazienti nel gruppo secukinumab ha manifestato una pelle chiara o quasi chiara rispetto a meno del 5% dei pazienti nel gruppo placebo e al 44% dei pazienti Ixekizumab è attualmente in fase di valutazione per il trattamento della PsA. Un recente studio di fase 3 ha confrontato ixekizumab 80 mg ogni 2 settimane o ogni 4 settimane, adalimumab 40 mg ogni 2 settimane e placebo in pazienti con AP che erano naïve alla terapia biologica (N = 417). Dopo 24 settimane, dal 58% al 62% dei pazienti trattati con ixekizumab ha ottenuto una risposta ACR20 rispetto al 30% di quelli del gruppo placebo (P <0,001). Nel gruppo adalimumab, il 57% dei pazienti ha ottenuto una risposta ACR20. Questi risultati supportano il ruolo potenziale di ixekizumab somministrato ogni 4 settimane nel trattamento della PsA attiva, che rappresenta una maggiore comodità per i pazienti rispetto al trattamento bisettimanale standard.44

Brodalumab

Mentre secukinumab e ixekizumab neutralizzano l'IL-17A, il brodalumab ne blocca il recettore (IL-17RA). In uno studio proof-of-concept di fase 1, brodalumab ha mostrato un miglioramento dose-dipendente nei segni e sintomi clinici della psoriasi a placche da moderata a grave. Brodalumab ha anche dimostrato una rapida inversione dell'espressione genica avversa e delle anomalie istopatologiche, supportando il razionale del blocco del recettore IL-17A nella psoriasi.45 È stato dimostrato che brodalumab migliora significativamente i segni ei sintomi clinici della psoriasi e della PsA.46-48 Tuttavia, lo sviluppo clinico di brodalumab è stato complicato da problemi di sicurezza, in particolare segnalazioni rare di ideazione suicidaria in queste popolazioni di pazienti.49 La domanda di licenza biologica per brodalumab nella psoriasi da moderata a grave è attualmente in fase di revisione con la FDA; ha una data di azione prevista per il 16 novembre 2016.50

Inibitori di piccole molecole

Gli inibitori di piccolo peso molecolare dei mediatori infiammatori sono un'altra opzione per prendere di mira la patogenesi della psoriasi e dell'AP. Con la biodisponibilità orale, questa classe terapeutica rappresenta una maggiore comodità e il potenziale per una migliore aderenza tra i pazienti con riserve riguardo alla terapia iniettabile.12

Apremilast

Apremilast è un inibitore orale della fosfodiesterasi 4 che indirettamente down-regola la risposta infiammatoria aumentando l'espressione delle citochine antinfiammatorie mentre sopprime l'attività delle citochine pro-infiammatorie.51,52 Nel marzo 2014, apremilast è diventato il primo farmaco biologico orale approvato per il trattamento della PsA attiva. Nello stesso anno, nel settembre 2014, la FDA ha ampliato l'indicazione per apremilast includendo il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave nei pazienti per i quali è appropriata la fototerapia o la terapia sistemica.51 L'approvazione di apremilast nella PsA e nella psoriasi a placche si è basata sui programmi di sperimentazione clinica di fase 3 PALACE e ESTEEM.52 PALACE 1 ha valutato apremilast in 504 pazienti con PsA attiva nonostante il trattamento standard con DMARD sintetici o terapia biologica. Alla settimana 16, circa il 30% e il 40% dei pazienti trattati rispettivamente con apremilast 20 o 30 mg due volte al giorno, hanno ottenuto una risposta ACR20 rispetto a circa il 20% di quelli nel gruppo placebo (P <0,001).53 Lo studio ESTEEM 1 ha confrontato apremilast 30 mg due volte al giorno o placebo in 844 pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave. Dopo 16 settimane, il 33% dei pazienti nel gruppo apremilast ha ottenuto una riduzione del 75% o superiore nel punteggio PASI rispetto al 5% dei pazienti nel gruppo placebo (P <.0001).54 Concentrandosi su PsA e psoriasi concomitanti, lo studio PALACE 3 ha valutato apremilast in 505 pazienti con PsA e attuale coinvolgimento della pelle. Il trattamento con apremilast 20 o 30 mg due volte al giorno è stato associato a miglioramenti clinicamente significativi nelle misurazioni della PsA e della psoriasi entro la settimana 16 e miglioramenti sostenuti sono continuati fino alla settimana 52.51 Apremilast è stato ben tollerato e ha mostrato un profilo di sicurezza altamente accettabile. Fino al 17% dei pazienti sviluppa eventi avversi gastrointestinali nel primo mese di terapia.51-54 Tuttavia, non è richiesto alcun monitoraggio di laboratorio dei pazienti trattati con apremilast.

Tofacitinib

Tofacitinib è un nuovo inibitore della Janus chinasi orale (JAK) attualmente approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide; mostra un'attività promettente sia nella psoriasi che nell'AP.16,55 In uno studio di fase 2 controllato con placebo su pazienti con psoriasi da moderata a grave (N = 197), il trattamento due volte al giorno con tofacitinib 2, 5 o 15 mg è stato associato a significativi miglioramenti dose-dipendenti in più esiti riportati dai pazienti, inclusi qualità della vita correlata al dermatologo, gravità del prurito e domini fisici e psicologici di Short Form-36.55 Due recenti studi identici di fase 3 hanno confermato la sicurezza e l'efficacia di tofacitinib nei pazienti con psoriasi. In totale, 1861 pazienti sono stati assegnati in modo casuale 2: 1 al trattamento con tofacitinib orale (5 o 10 mg) o placebo due volte al giorno. Dopo 28 settimane, il 55,6% e il 68,8% dei pazienti nei gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg, rispettivamente, hanno ottenuto una risposta PASI 75; Il 54,7% e il 65,9% dei pazienti, rispettivamente, hanno raggiunto uno stato di chiaro / quasi chiaro con PGA. L'efficacia del trattamento è stata mantenuta nella maggior parte dei pazienti per 24 mesi. Gli eventi avversi più comuni sono stati rinofaringite (18,8%) e infezione del tratto respiratorio superiore (12,6%). Complessivamente, il 10,1% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi gravi e il 10,7% ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.56

eventi avversi gravi e dall'1% al 3% dei pazienti che interrompono il trattamento a causa di eventi avversi.57 Nei pazienti con PsA, il tofacitinib sembra ridurre l'infiammazione sinoviale e altri marker dell'attività della malattia da PsA.58 In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 su pazienti con psoriasi e / o PsA (N = 99), il trattamento con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno è stato associato a tassi di risposta elevati, misurati dalla risposta PASI 75 (63 % e 73%, rispettivamente) e una risposta PGA chiara / quasi chiara (dal 67% al 68%). Inoltre, tutti i pazienti con PsA (N = 12) hanno ottenuto una risposta ACR20 entro la settimana di trattamento 12. Quattro pazienti (4,3%) hanno sviluppato eventi avversi gravi, inclusi 3 casi di infezione da herpes zoster.59 Nel complesso, questi risultati supportano il potenziale ruolo terapeutico di Inibizione della JAK in pazienti con PsA (simile all'artrite reumatoide, per la quale tofacitinib è approvato dalla FDA). Una formulazione topica di tofacitinib unguento è attualmente in fase di sviluppo per il trattamento della psoriasi cronica a placche.60

Selezione del trattamento in pratica: 2016 GRAPPA PsA Treatment Algorithm

In uno studio di non inferiorità di fase 3, tofacitinib 10 mg due volte al giorno è risultato non inferiore a etanercept 50 mg due volte a settimana e superiore al placebo in termini di risposta PASI 75 e risposta PGA chiara / quasi chiara in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave. L'analisi di sicurezza ha mostrato tassi di eventi avversi simili a 12 settimane nei pazienti trattati con tofacitinib o etanercept, con il 2% dei pazienti in Nel 2016, il Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) ha pubblicato linee guida aggiornate sulla gestione dei pazienti con PsA, compresi quelli con psoriasi. La nuova guida definisce i 6 principali domini della PsA: artrite periferica, malattia assiale, entesite, dattilite, coinvolgimento della pelle e malattia delle unghie. Sebbene molti pazienti con PsA manifestino molteplici manifestazioni, la selezione della terapia dovrebbe essere guidata dalla componente più grave della presentazione clinica di ciascun paziente (Figura 21).1

Artrite periferica

I DMARD tradizionali e le terapie biologiche sono fortemente raccomandati per il trattamento della PsA. In particolare, i farmaci biologici dovrebbero essere iniziati precocemente nei pazienti con fattori prognostici sfavorevoli, come marcatori infiammatori elevati e articolazioni attive multiple. Per i pazienti con una risposta inadeguata alla loro prima terapia biologica, si raccomanda il passaggio a un secondo agente biologico. La linea guida GRAPPA supporta l'uso condizionale di FANS e corticosteroidi per controllare i segni e sintomi di PsA, ma indica anche che questi agenti dovrebbero essere usati con cautela a causa del potenziale di eventi avversi. Se necessario, i corticosteroidi devono essere somministrati alle dosi più basse (p. Es., <7,5 mg / die) e per brevi periodi di tempo per fornire il controllo sintomatico.1

Malattia assiale

Data la mancanza di dati di studi clinici sulla malattia assiale specifica per PsA, le raccomandazioni GRAPPA si basano sull'esperienza nella spondilite anchilosante. La terapia di prima linea appropriata per la malattia assiale può includere FANS, iniezioni sacroiliache e fisioterapia. Tuttavia, i DMARD tradizionali mostrano una scarsa efficacia contro le manifestazioni assiali. Pertanto, i pazienti con PsA con malattia assiale predominante che richiedono un'intensificazione del trattamento devono considerare l'inizio precoce della terapia anti-TNF.1

Enthesitis

Il trattamento standard di prima linea per l'entesite coinvolge i FANS. Come per la malattia assiale, mancano prove a sostegno dell'uso dei DMARD per il trattamento dell'entesite. Pertanto, per i pazienti con una risposta inadeguata ai soli FANS, i farmaci biologici sono le terapie di seconda linea raccomandate. In quel gruppo, gli inibitori del TNF e ustekinumab sembrano essere molto efficaci nel ridurre l'infiammazione dei tendini e dei legamenti caratteristica dell'entesite. Le prove preliminari supportano anche l'uso di secukinumab e apremilast per il trattamento dell'entesite nei pazienti con PsA.1

Dattilite

I DMARD tradizionali sono raccomandati come terapia di prima linea per i pazienti con dattilite. Se necessario, le iniezioni di corticosteroidi sono anche efficaci nel controllare l'infiammazione delle dita. I dati degli studi clinici supportano il

uso di terapie biologiche, in particolare inibitori del TNF, ustekinumab, secukinumab e apremilast. Ad oggi, tuttavia, ci sono poche prove per guidare ulteriori aggiustamenti del trattamento per i pazienti con una risposta inadeguata alla terapia biologica iniziale.1

Coinvolgimento della pelle

I farmaci topici sono raccomandati per il trattamento di prima linea della psoriasi, in particolare nei pazienti con malattia lieve e / o limitata. La fototerapia e i DMARD forniscono un migliore controllo delle lesioni cutanee psoriasiche; dovrebbero essere considerati per l'uso in combinazione con farmaci topici come trattamento iniziale in pazienti con malattia più estesa. Le terapie sistemiche e biologiche sono il passo successivo per i pazienti con un coinvolgimento cutaneo diffuso che sperimentano una risposta inadeguata a farmaci topici, DMARD e fototerapia. Fino a quando i pazienti non trovano un regime di combinazione che fornisce un controllo ottimale della malattia, può essere necessario il passaggio tra DMARD e agenti biologici.1

Malattia delle unghie

I pazienti con PsA e malattia ungueale da moderata a grave rispondono bene al trattamento di prima linea con inibitori del TNF e altri farmaci biologici, inclusi ustekinumab, terapia anti-IL17 e apremilast. Per i pazienti con malattia psoriasica ungueale più lieve o controindicazioni alla terapia biologica, le opzioni di trattamento includono farmaci topici, DMARD non biologici e iniezioni intralesionali di corticosteroidi.1

Prevenire le complicazioni

La prevenzione delle complicanze nei pazienti con psoriasi e PsA inizia con una storia medica completa, con una revisione dei sistemi che coprono la storia cutanea, muscolo-scheletrica, immunitaria, ematologica, cardiaca, gastrointestinale, neurologica, riproduttiva e familiare e sociale.16 Quando si seleziona la terapia sistemica, devono essere considerate le controindicazioni, le precauzioni e i profili degli effetti collaterali di ciascun agente

(Tabella 117-26). I medici dovrebbero considerare strategie di avversione al rischio, come evitare terapie con un rischio significativo di tossicità epatica nei pazienti con consumo cronico di alcol o con una storia di epatite (Tabella 216). Il potenziale di interazioni farmaco-farmaco dovrebbe essere valutato e affrontato. Patient education and counseling can ensure that patients are willing to attempt the prescribed therapy and have realistic expectations regarding efficacy, tolerability, cost, and convenience.16

Addressing Patient Treatment Obstacles

Nearly 40% of patients with psoriasis are untreated in current clinical practice, and over half of those with severe disease are treated with inadequate therapy (Table 3).61 Even when patients are prescribed guideline-based therapy, adherence is often poor, leading to reduced treatment efficacy.62 For many patients with psoriasis, correct use of topical medications can be time-consuming and burdensome. In one survey of nearly 18,000 patients with psoriasis, patients spent an average of 26 minutes per day applying topical agents.63 Poor adherence can lead to reduced treatment efficacy and the need for more aggressive and/or costly therapy. To support adherence, it is important to select a first-line treatment regimen with enough potency to achieve a favorable clinical response.7 Addressing comorbidities and incorporating patients preferences regarding treatment is essential while also improving adherence. One study showed that comorbidities significantly influenced preferences for treatment among patients with psoriasis. Patients with comorbid PsA prioritized treatment efficacy, while those with cardiovascular disease were primarily concerned with the risk of side effects. Among patients with comorbid depression, the duration and cost of treatment were key treatment concerns.64 Furthermore, it is important to note that patient preferences may change over time, and treatment adjustments may be needed to reflect changing treatment goals.65

Conclusione

Multiple treatment options are now available to relieve symptoms, protect physical function, and improve quality of life for patients with psoriasis and PsA. Many patients with moderate to severe disease will require combination regimens that may include traditional DMARDs and biologic therapies to provide appropriate control of inflammatory disease activity. To ensure that optimal therapy is provided, clinicians should take time to discuss the true burden of disease with their patients, including the degree to which their disease interferes with both their physical, as well as mental, health. Effective

communication allows patients to have an active role in treatment decisions based on expectations about efficacy, AEs, convenience, and tolerability.

Author affiliation: Baylor University Medical Center, Dallas, Texas.

Funding source: This activity is supported by educational grants from Lilly and Novartis.

Author disclosure: Dr Menter has no relevant financial relationships with commercial interests to disclose.

Authorship information: Concept and design, drafting of the manuscript, and critical revision of the manuscript for important intellectual content.

Address correspondence to: amderm@gmail.com.

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55. Mamolo C, Harness J, Tan H, Menter A. Tofacitinib (CP-690,550), an oral Janus kinase inhibitor, improves patient-reported outcomes in a phase 2b, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with moderate-to-severe psoriasis. J Eur Acad Dermtol Venereol. 2014;28(2):192-203. doi: 10.1111/jdv.12081

56. Papp KA, Krueger JG, Feldman SR, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of chronic plaque psoriasis: long-term efficacy and safety results from 2 randomized phase-III studies and 1 open-label long-term extension study. J Am Acad Dermatol. 2016;74(5):841-850. doi: 10.1016/j.jaad.2016.01.013.

57. Bachelez H, van de Kerkhof PC, Strohal R, et al; OPT Compare Investigators. Tofacitinib versus etanercept or placebo in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a phase 3 randomised

non-inferiority trial. Lancetta. 2015;386(9993):552-561. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62113-9.

58. Gao W, McGarry T, Orr C, McCormick J, Veale DJ, Fearon U. Tofacitinib regulates synovial inflammation in psoriatic arthritis, inhibiting STAT activation and induction of negative feedback

inhibitors. Ann Rheum Dis. 2016;75(1):311-315. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-207201.

59. Asahina A, Etoh T, Igarashi A, et al; study investigators. Oral tofacitinib efficacy, safety and tolerability in Japanese patients with moderate to severe plaque psoriasis and psoriatic arthritis: a

randomized, double-blind, phase 3 study (Epub ahead of print). J Dermatol. 2016. doi: 10.1111/1346-8138.13258.

60. Ports WC, Khan S, Lan S, et al. A randomized phase 2a efficacy and safety trial of the topical janus kinase inhibitor tofacitinib in the treatment of chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol.

2013;169(1):137-145. doi: 10.1111/bjd.12266.

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63. Krueger G, Koo J, Lebwohl M, Menter A, Stern RS, Rolstad T. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey. Arch

Dermatol. 2001;137(3):280-284.

64. Schmieder A, Schaarschmidt ML, Umar N, et al. Comorbidities significantly impact patients’ preferences for psoriasis treatments. J Am Acad Dermatol. 2012;67(3):363-372. doi: 10.1016/j.

jaad.2011.08.023

65. Schaarschmidt ML, Umar N, Schmieder A, et al. Patient preferences for psoriasis treatments: impact of treatment experience. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27(2):187-198. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04440.x.

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Cerchi il consiglio di un esperto per acquistare la migliore crema idratante per il corpo a base d'acqua? Gli esperti sono qui con l'elenco delle migliori creme idratanti per il corpo a base d'acqua disponibili negli Stati Uniti per il 2020.
Investirai i tuoi soldi guadagnati duramente acquistando questa crema idratante per il corpo a base d'acqua e non voglio che te ne pentirai. Questo è il motivo per cui ho dedicato molto tempo alla ricerca, alla revisione e al confronto. Per arrivare finalmente a questa lista!

PROVON Lozione idratante per mani e corpo, senza profumo, 8 fl oz Squeeze Bottle (confezione da 48) - 4334-48

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PROVON Lozione idratante per mani e corpo, flacone per pompa per lozione da 16 fl oz (confezione da 12) - 4235-12

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Lozione per mani e corpo Skin Therapy, flacone pompa da 16 once, 12 / cartone

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Lozione idratante Merle Norman

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Kanapa by Xtend-Life Lozione per il corpo rigenerante per pelle secca (leggermente profumata) - Potenti antiossidanti e idratanti per una pelle radiosa, liscia e idratante a lunga durata, riduce i segni dell'invecchiamento - 150 ml

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Caratteristiche

  • – La nostra formula è complessa come qualsiasi crema idratante per il viso di lusso, scientificamente progettata per fornire alla pelle secca un'idratazione duratura riducendo la comparsa di smagliature per una pelle elastica e morbida e riducendo al minimo gli effetti dell'invecchiamento.
  • & – Questa formula leggera soddisfa le esigenze quotidiane di tutti i tipi di pelle ed è arricchita con burro vegetale idratante per fornire protezione contro la secchezza. È anche fortificato con potenti antiossidanti per aiutare a ripristinare, proteggere e ammorbidire la pelle.
  • – Formulato per ammorbidire e levigare la pelle con la potente miscela di ingredienti naturali tra cui il potente antiossidante, l'astaxantina. Clinicamente testato per ridurre i segni dell'invecchiamento, ridurre le macchie dell'età e aiutare a mantenere l'umidità della pelle.
  • – Fornisce protezione contro gli stress esterni quotidiani della pelle e nel tempo aumenta l'idratazione migliorando la salute e l'aspetto generale della pelle. Un'ottima aggiunta alla tua routine quotidiana di cura della pelle per le sue proprietà antietà e antiossidanti.
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PROVON Lozione idratante per mani e corpo, senza profumo, 8 fl oz Squeeze Bottle (confezione da 48) - 4334-48

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Caratteristiche

  • Formulato per assorbire rapidamente, lasciando la pelle idratata
  • Aiuta ad alleviare i sintomi della dermatite idratando la pelle
  • Bottiglia da 8 fl oz per il trasporto
  • Lozione a base d'acqua con Petrolato e balsami per la pelle per aiutare a mantenere la pelle idratata
  • Compatibile con il lattice per ridurre il rischio di degrado del guanto e con anti-patogeno CHG per ridurre il rischio di disattivare le interferenze
PROVON Lozione idratante per mani e corpo, flacone per pompa per lozione da 16 fl oz (confezione da 12) - 4235-12

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Caratteristiche

  • Lozione condizionante profonda, appositamente formulata per condizionare la pelle secca e irritata
  • Si è dimostrato sicuro sulla pelle, con un minor rischio di irritazione rispetto ad altre lozioni professionali
  • Prodotto compatibile con lattice e CHG, senza profumo e certificato USDA
  • Compatibile con il lattice per ridurre il rischio di degrado del guanto
  • Si strofina rapidamente e aiuta a prevenire la secchezza e le screpolature della pelle
Crema idratante per la pelle Udderly Smooth Body Cream, 6 Count

Crema idratante per la pelle Udderly Smooth Body Cream, 6 Count

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Caratteristiche

  • Barattolo da 12 once senza grasso e inossidabile
  • Crema mammaria liscia per anziani
  • Per i capezzoli screpolati sui bovini da latte
  • Può essere utilizzato anche su mani umane
  • Contiene parabeni e una ricca miscela di creme idratanti che aiutano a levigare la ruvidità e ammorbidiscono la pelle
Aminogenesis Cocoon Total Body Moisturizing Lotion (w / Sleek Mirror) Amino Genesis Body Skin Cream Butter Creme, Dermatitis, Psoriasis, Eczema, Rosacea (8 oz / 236 ml)

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Caratteristiche

  • Include uno specchio da viaggio compatto ed elegante per i tuoi viaggi di bellezza quotidiani insieme alle esigenze di bellezza!
  • Cocoon Lotion trasformerà la tua pelle in una pelle più sana, liscia e idratata in pochi giorni!
  • Cocoon fornisce i nutrienti rigeneranti di cui la tua pelle ha bisogno ogni giorno per riprendersi ed essere sana. NESSUN ALTRO LOZIONE FA QUESTO!
  • In AminoGenesis crediamo che il modo migliore per prendersi cura della propria pelle, indipendentemente da quale parte del corpo, sia nutrirla con gli stessi nutrienti di cui ha bisogno. La tua pelle ha bisogno ogni giorno di un abbondante apporto di aminoacidi. Nessun'altra lozione per il corpo al mondo ha la nostra miscela segreta di amminoacidi derivati ​​dalle piante
  • La prima cosa che noterai è quanto velocemente si assorbe. È come se la tua pelle lo stesse bevendo! La formula a base d'acqua non unge e non lascia residui superficiali.
Crema idratante per la pelle Udderly Smooth Body Cream, barattoli da 10 once con dosatore (confezione da 4)

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Caratteristiche

  • Contiene una ricca miscela di creme idratanti che aiutano a levigare la ruvidità e condizionare la pelle
  • Fragranza fresca leggera, mai grassa
  • Pompa dispenser riutilizzabile
  • Per pelli normali, uso quotidiano
  • Formula originale, made in USA
Lozione per mani e corpo Skin Therapy, flacone pompa da 16 once, 12 / cartone

Lozione per mani e corpo Skin Therapy, flacone pompa da 16 once, 12 / cartone

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Caratteristiche

  • SKU prodotto: PFI48323
  • 12 / Cartone
  • La perfetta lozione idratante per pelli da normali a secche
  • La formula a base d'acqua si assorbe rapidamente e non lascia una sensazione oleosa
OLIO DI JOJOBA 100% NATURALE di Velona | Olio TRASPORTATORE tutto naturale per viso, capelli, corpo e cura della pelle | Raffinato, pressato a freddo | Dimensioni: 32 oz

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Caratteristiche

  • OLIO DI JOJOBA PURO, RAFFINATO, 100% NATURALE, SENZA additivi o vettori aggiunti; no OGM; L'olio di jojoba è in realtà una cera liquida, che viene spremuta a freddo, filtrata e raffinata dalla noce di jojoba
  • Profondamente idratante. È più leggero di altri oli per il viso e facilmente assorbito dalla pelle. Penetra in profondità per lenire e ammorbidire fornendo un eccellente effetto idratante e aggiungendo una sana luminosità
  • Miniaturizzazione a lunga durata. Non evapora come le creme idratanti a base d'acqua, il che è molto importante quando la pelle è esposta all'ambiente. Gli studi hanno dimostrato che l'olio di jojoba fornisce un sostanziale strato di umidità a lunga durata d'azione
  • Non acnegenico. Poiché l'olio di jojoba è molto simile agli oli della pelle umana, il suo utilizzo può indurre la pelle a pensare di aver prodotto abbastanza olio e quindi bilanciare la produzione di olio, senza promuovere l'acne o altri problemi della pelle. Jojoba, inoltre, scoraggia naturalmente i microbi, aiutando a prevenire la crescita di batteri sulla pelle
  • Nutriente per la pelle. Il jojoba è ricco di sostanze nutritive come la vitamina E e B, oltre a antiossidanti e minerali come cromo, rame e zinco, che nutrono e proteggono la pelle. L'olio di jojoba NATURALE, spremuto a freddo, ha il più alto livello di antiossidanti e nutrienti
100% OLIO DI JOJOBA di Velona | Olio CARRIER tutto naturale per viso, capelli, corpo e cura della pelle | Non raffinato, pressato a freddo | Dimensioni: 64 OZ

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dal 30 agosto 2020 alle 06:17

Caratteristiche

  • OLIO DI JOJOBA 100% NATURALE SENZA additivi o veicoli aggiunti; no OGM; L'olio di jojoba è in realtà una cera liquida, che viene spremuta a freddo e filtrata dalla noce di jojoba
  • Profondamente idratante. È più leggero di altri oli per il viso e facilmente assorbito dalla pelle. Penetra in profondità per lenire e ammorbidire fornendo un eccellente effetto idratante e aggiungendo una sana luminosità
  • Miniaturizzazione a lunga durata. Non evapora come le creme idratanti a base d'acqua, il che è molto importante quando la pelle è esposta all'ambiente. Gli studi hanno dimostrato che l'olio di jojoba fornisce un sostanziale strato di umidità a lunga durata d'azione
  • Non acnegenico. Poiché l'olio di jojoba è molto simile agli oli della pelle umana, il suo utilizzo può indurre la pelle a pensare di aver prodotto abbastanza olio e quindi bilanciare la produzione di olio, senza promuovere l'acne o altri problemi della pelle. Jojoba, inoltre, scoraggia naturalmente i microbi, aiutando a prevenire la crescita di batteri sulla pelle
  • Nutriente per la pelle. Il jojoba è ricco di sostanze nutritive come la vitamina E e B, oltre a antiossidanti e minerali come cromo, rame e zinco, che nutrono e proteggono la pelle. L'olio di jojoba NATURALE, spremuto a freddo, ha il più alto livello di antiossidanti e nutrienti
Lozione idratante Merle Norman

Lozione idratante Merle Norman

1 nuovo da $ 69,00

dal 30 agosto 2020 alle 06:17

Caratteristiche

  • La lozione idratante a base d'acqua fornisce idratazione senza l'aggiunta di olio extraW
  • Uno dei Merle Normans lozione più popolare
  • La formula cremosa integra gli oli naturali della pelle per un aspetto liscio ed elastico.

Guida all'acquisto della crema idratante per il corpo a base d'acqua 2020

Ho passato molto tempo a includere la crema idratante per il corpo a base d'acqua sopra. Solo per menzionare, ho passato circa 37 ore, 126 prodotti da acquistare e testare 7 della crema idratante per il corpo a base d'acqua che ho elencato.
Quando si acquista una crema idratante per il corpo a base d'acqua, ci sono sempre alcune cose da tenere a mente. Voglio condividerlo con te. Se non sei convinto dall'elenco sopra, puoi controllare questi fattori e trovare la crema idratante per il corpo a base d'acqua più adatta alle tue esigenze. Quindi dovrei iniziare?

1 ° Premio

Non importa cosa compri, il prezzo del prodotto è una delle cose più importanti e lo stesso vale per la crema idratante per il corpo a base d'acqua. La maggior parte delle creme idratanti per il corpo a base d'acqua sono nella fascia di prezzo dal più alto al più basso. La migliore crema idratante per il corpo a base d'acqua è elencata in cima alla lista. Se il budget non è importante, ti consiglio di scegliere il primo prodotto.
Puoi optare per il secondo posto. È buono come il primo, ma costa molto meno. Tuttavia, se il budget è un grosso problema e stai cercando la crema idratante per il corpo a base d'acqua più economica, dovresti sceglierne una che costa circa.

2. Hai quello che ti serve?

È importante che la crema idratante per il corpo a base d'acqua che acquisti contenga tutte le caratteristiche che stai cercando. Perché se non soddisfi le tue esigenze, come sarebbe meglio per te? Se stai cercando qualcosa a prova di futuro. Il primo modello che ho elencato è il migliore in assoluto e ha tutte le caratteristiche che dovresti cercare in una crema idratante per il corpo a base d'acqua.
Fai un elenco di tutti gli articoli che stai cercando in una crema idratante per il corpo a base d'acqua e poi confrontali con i modelli elencati. Se si adatta alle tue esigenze funzionali, dovresti controllare il prezzo. Se si adatta al tuo budget, controlla gli altri vantaggi che la crema idratante per il corpo a base d'acqua ha da offrire. Se hai altri vantaggi che potrebbero esserti utili, evviva! Hai appena trovato il miglior test idratante per il corpo a base d'acqua disponibile per il tuo budget.

3. Il marchio è importante!

Consiglio sempre ai miei lettori di scegliere la crema idratante per il corpo a base d'acqua che proviene da un marchio noto. Perché non solo sarà eccellente in termini di qualità del prodotto, ma offrirà anche un migliore supporto clienti che può tornare utile se in futuro si verificasse un problema con la parola chiave idratante per il corpo a base d'acqua. Un marchio può essere eccezionale negli Stati Uniti o in tutto il mondo, ma se non offre un servizio vicino a te, può essere un problema. Quindi, quando scegli un marchio, assicurati che il servizio clienti o il centro di supporto sia nelle vicinanze.

4. Controlla le offerte

Allora, dovevi andare in diversi negozi per scoprire il prezzo esatto della crema idratante per il corpo a base d'acqua, e in alcuni casi c'erano pochissimi negozi locali. Tuttavia, con un aumento dei siti di e-commerce come Amazon US, puoi sempre ottenere il miglior test idratante per il corpo a base d'acqua a un prezzo molto affidabile. Per questo motivo ho inserito il link alla lista dei prodotti Amazon. Se questo non è urgente, puoi attendere alcuni giorni per verificare.

5. Articoli in garanzia!

Le creme idratanti per il corpo a base d'acqua di marchi noti non si danneggiano facilmente e, anche se lo fanno, c'è la garanzia che puoi riparare gratuitamente se c'è un problema con il produttore o un malfunzionamento senza motivo. Tuttavia, se acquisti creme idratanti per il corpo a base d'acqua di marche sconosciute che non sono garantite, ci sono buone probabilità che finirai per spendere una grande quantità di riparazioni e manutenzione.

6. Leggi le recensioni

Il modo migliore per riconoscere la parola chiave crema idratante per il corpo a base d'acqua è provarla o usarla. Ma non è possibile. Tuttavia, ci sono molte recensioni dei clienti che spiegano i pro ei contro che possono essere davvero utili. Poiché questo post è tutto per aiutarti a trovare il miglior test idratante per il corpo a base d'acqua, non posso finire per scrivere recensioni dettagliate per ciascuno dei prodotti. Per questo motivo, fino a quando non ricevo recensioni dettagliate sui prodotti, il mio suggerimento passerà attraverso le recensioni effettive dei clienti su Amazon.

7. Venditore affidabile

Di solito non è così, ma ho avuto brutte esperienze alla ricerca di una crema idratante per il corpo a base d'acqua nel mercato offline. Mi hanno detto che il modello che compro è di un noto marchio. Dopo averlo usato per 2 mesi quando ho riscontrato un problema con il prodotto, ho contattato il centro di assistenza e sono stato informato che la crema idratante per il corpo a base d'acqua che stavo indossando non è stata realizzata per te dal servizio ed è una prima copia.
Seguendo il mio consiglio, vorrei chiederti di assicurarti di acquistare da venditori affidabili come Amazon e altri negozi famosi che offrono un'eccellente assistenza clienti! In caso di truffa del genere, puoi contattare Amazon – segnalare attività fraudolente, aiutare altre persone a evitare l'acquisto e anche ottenere un rimborso.

Il giudizio

Spero di poterti aiutare a trovare il miglior test idratante per il corpo a base d'acqua negli Stati Uniti per il 2020. Scrivi un commento se ti sono stato d'aiuto in modo da poter rimanere motivato e trovare molte altre guide per diversi prodotti sul mercato. Se non fossi stato d'aiuto, potresti comunque contattarmi e segnalare gli errori che ho fatto (sono aperto ad accettarli pubblicamente).