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Il benchmark delle blue chip britanniche ha chiuso la giornata in ribasso di circa 90 punti, o 1,52%, a 5.850

  • L'indice FTSE 100 chiude di 90 punti
  • Scorte di Wall Street in calo
  • Minatori in disgrazia, ma le scorte di viaggio aumentano

17:00: Footsie chiude l'1,5% in meno

L'indice FTSE 100 ha chiuso in ribasso giovedì, poiché il sell-off tecnologico nel Pond ha spaventato i trader.

Il benchmark delle blue chip britanniche ha chiuso la giornata in ribasso di circa 90 punti, o dell'1,52%, a 5.850, mentre il FTSE 250 a media capitalizzazione è precipitato di oltre 223 punti a 17.480.

A Wall Street, tutti e tre i principali benchmark sono diminuiti nonostante i dati sulle richieste di sussidio di disoccupazione negli Stati Uniti migliori del previsto per la settimana fino al 29 agosto, che hanno mostrato 881.000 americani hanno presentato domanda di sussidio di disoccupazione, contro le stime di 940.000.

“In una certa misura il forte crollo di oggi dei titoli tecnologici sembra essere un caso di spostamento degli asset, con dati sui posti di lavoro migliori del previsto e crescenti aspettative di una vittoria alle elezioni di Trump che rafforzano le ragioni per gli investimenti in quei titoli pesantemente colpiti durante questa crisi”, ha affermato Joshua Mahony, analista di mercato senior presso il trader online IG.

“Con richieste continue sotto i 14 milioni per la prima volta da aprile e richieste iniziali al minimo di cinque mesi, c'è molto ottimismo mentre ci dirigiamo verso il rapporto sull'occupazione di domani. Tuttavia, non tutte le buone notizie sono buone per i mercati, con alcuni temendo come il miglioramento dei dati economici potrebbe limitare la dimensione di eventuali futuri pacchetti di stimolo “.

Stati Uniti e Canada 11:00 EST / 16:00

Wall Street ha avuto un inizio debole giovedì mentre i giganti della tecnologia hanno portato i mercati al ribasso.

Il Dow Jones Industrial Average ha perso oltre 343 punti a 28.756. L'indice S&P 500 a base più ampia ha perso oltre 71 a 3.509. Lo scambio tecnologico del Nasdaq ha perso oltre 435 punti a 11.620.

15.30: guadagni in calo

Dopo che gli indici statunitensi hanno aperto in ribasso, il FTSE 100 di Londra rischia di rinunciare ai guadagni duramente conquistati della mattinata.

L'indice delle azioni principali è salito di soli 22 punti (0,4%) a 5.963, con una parte del ribasso attribuibile alla sterlina che ha riacquistato parte del suo equilibrio contro il biglietto verde; la sterlina, in calo di un centesimo rispetto alla valuta statunitense oggi, è ora in calo di appena due terzi di centesimo a 1,3289 dollari.

L'entusiasmo per i minatori è evidente per la sua assenza, con (), in calo del 4,2% a 1.667 p, la più grande caduta delle blue chip.

Al contrario, le azioni legate ai viaggi hanno trovato il favore dopo che più di 70 aziende aeroportuali con sede a Heathrow hanno avviato un'azione di gruppo contro le autorità fiscali britanniche, nella speranza di ottenere riduzioni delle tariffe aziendali.

Sembra che ci sia sicuramente uno sforzo concertato da parte dell'industria per sostenere il caso del governo con i dati del settore che chiedono ai leader del paese di tirare fuori le dita e di risolvere i test del coronavirus negli aeroporti britannici.

Nel frattempo, un aggiornamento commerciale di PLC (), la società dietro il marchio Jet2, ha fatto aumentare le azioni del 5,2% a 713p. La società ha affermato che l'estate 2021 dovrebbe vedere un livello più elevato di capacità di posti, più vicino ai livelli del 2019.

La compagnia aerea low cost easyJet PLC () è salita dell'8,1% a 638,6 pence in segno di simpatia mentre () – come Dart, proprietario di una compagnia aerea e operatore di pacchetti turistici – è cresciuta del 7,6% a 347,6 pence.

Wizz Air PLC () è balzata del 5,6% a 3.790 pence, mentre tra le grandi capitalizzazioni, International Consolidated Airlines () proprietario di British Airways è migliorata del 9,8% a 222,8 pence.

14:45: inizio negativo per Wall Street

Nonostante le aspettative di un'apertura mista, i principali indici di Wall Street sono scivolati in territorio negativo nei primi minuti della sessione di giovedì, nonostante un rapporto sulle richieste di disoccupazione migliore del previsto.

Poco dopo la campana di apertura, il Dow Jones Industrial Average è sceso dello 0,15% a 29.056 mentre l'S & P 500 è sceso dello 0,5% a 3.562 e il Nasdaq è sceso dell'1,48% a 11.878.

Il Nasdaq ad alto contenuto tecnologico era stato previsto per aprire in verde all'inizio di oggi, tuttavia gli investitori sembravano contenti di impegnarsi in prese di profitto dopo una marcia apparentemente infinita verso l'alto dagli indici principali.

La performance del Nasdaq potrebbe essere stata influenzata da (), che è affondata del 2,77% a 294,11 dollari nei primi accordi dopo che il gigante dei social media ha dichiarato che bandirà nuovi annunci politici nella settimana che precede le elezioni presidenziali del 3 novembre nel tentativo di regnare. nella disinformazione sulla sua piattaforma.

Il sentimento del mercato è rimasto invariato anche dai dati sulle richieste di sussidio di disoccupazione per la settimana terminata il 29 agosto, che hanno mostrato che 881.000 americani hanno presentato istanza di sussidio di disoccupazione durante il periodo, in calo rispetto a poco più di 1 milione della settimana precedente e al di sotto delle stime di circa 940.000.

Di ritorno a Londra, il FTSE 100 aveva perso un po 'di forza ed era superiore di 19 punti a 5.960 alle 14:45.

12.15: Footsie riprende l'assalto a 6.000, ma le azioni statunitensi sembrano pronte per una pausa

La carica verso 6.000 è tornata!

Il FTSE 100 ha ribaltato le sue idee nell'ultima parte della mattinata, avanzando a 5.991, in rialzo di 50 punti (0,8%), aiutato dalla forza del dollaro sui mercati dei cambi.

La sterlina è scesa di quasi un centesimo contro il biglietto verde a 1,3253 dollari, che è musica per le orecchie dei direttori finanziari di molte società FTSE 100.

“Il dollaro non sa quando è stato battuto, con il biglietto verde che organizza un'altra ripresa entro pochi giorni dal raggiungimento di un nuovo minimo. L'indice del dollaro sta spingendo 93 e ha gli occhi puntati sui massimi di fine agosto intorno a 93,50. Questa non è una buona notizia per l'oro, che sembrava aver trovato i suoi piedi prima del PMI ISM martedì e da lì è andato tutto in discesa “, ha osservato Craig Erlam di OANDA.

Parlando degli Stati Uniti, la parola in giro è che le principali azioni statunitensi potrebbero prendere una pausa per riprendere fiato quando il trading inizierà questo pomeriggio.

Non il NASDAQ Composite, ovviamente; è come un pallone ad elio in un ascensore che viaggia verso l'alto nell'Empire State Building (400 iarde al minuto, secondo quanto riferito) e dovrebbe aprirsi a poco meno di 12.300, con un aumento di 44 punti.

Il caro vecchio Dow dovrebbe scendere a 29.070, in calo di 30 punti dalla chiusura di ieri sera, mentre l'S & P 500 apre il suo conto di 15 punti in meno a 3.566.

“A Wall Street, il rally record continua e sembra inarrestabile. Non sono solo i titoli tecnologici a beneficiare della rinnovata propensione al rischio, ma anche altri settori, il che è un segnale positivo “, ha affermato Milan Cutkovic, analista di mercato di AxiCorp.

Tecnicamente, è impossibile che un indice salga, cioè riprendersi da una battuta d'arresto, quando è ai massimi storici, ma capiamo cosa significa Cutkovic.

“I recenti dati economici hanno fatto sperare in una ripresa relativamente rapida. Mentre la pandemia mantiene l'incertezza a un livello elevato, gli investitori non sono eccessivamente preoccupati per l'aumento dei casi di COVID-19, poiché i governi e le banche centrali di tutto il mondo hanno adottato misure decisive.

“Inoltre, i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie hanno detto agli stati di prepararsi per un vaccino contro il coronavirus entro novembre”, ha continuato Cutkovic.

“È un obiettivo aggressivo, ma ribadisce che la corsa alla ricerca di un vaccino efficace sta facendo progressi”, ha concluso.

I commercianti statunitensi hanno numerosi rilasci macroeconomici a cui guardare con ansia, tra cui l'ISM non manifatturiero (Institute for Supply Management) e l'indice dei responsabili degli acquisti di servizi finali (PMI) per agosto e i dati commerciali finali di luglio.

“Inoltre, dopo la grande sorpresa al ribasso di ieri nell'indice di occupazione ADP (428.000) e in vista del rapporto sui salari di agosto di domani, questo pomeriggio porterà i dati sui tagli di posti di lavoro di Challenger e, in particolare, i numeri delle richieste di sussidio di disoccupazione iniziali settimanali”, ha osservato Daiwa Capital Markets.

10.30: lavori in corso nel settore dei servizi mentre si prepara la rimozione degli oggetti di scena

Il mercato ha reagito negativamente alla revisione al ribasso della stima “flash” dell'indice PMI (Services Purchasing Managers 'Index) di agosto.

Il FTSE 100 rimane in territorio positivo, in rialzo di 36 punti (0,6%) a 5.977 ma l'assalto al livello dei 6.000 sembra per il momento spento.

La lettura di agosto del PMI è stata rivista al 58.8 da una stima “lampo” di 60.1, ma questo rappresentava ancora il secondo mese consecutivo in cui il PMI è venuto al di sopra del livello neutro di 5.0.0.

PMI dei servizi

“Un'ulteriore impennata dell'attività del settore dei servizi in agosto si aggiunge ai segnali che l'economia sta godendo di un mini-boom con la riapertura dell'attività dopo i blocchi, ma la preoccupazione è che il rimbalzo svanirà con la stessa rapidità con cui è apparso”, ha affermato Chris Williamson, il capo economista aziendale di IHS Markit, che compila il sondaggio.

“L'attuale espansione è costruita su qualcosa di una falsa realtà, con l'economia temporaneamente sostenuta da misure tra cui il licenziamento e schemi Eat Out to Help Out. Questi oggetti di scena vengono rimossi.

“La domanda scottante è come se la caverà l'economia quando questi supporti verranno ritirati. È preoccupante che molte aziende si stiano già preparando per tempi più duri, in particolare tramite un'ulteriore forte riduzione dei posti di lavoro, il cui tasso è nuovamente accelerato nel settore dei servizi in agosto a un ritmo superiore a quello visto al culmine della crisi finanziaria globale “, ha aggiunto.

Duncan Brock, direttore del gruppo presso il Chartered Institute of Procurement and Supply (CIPS), ha detto che le aziende hanno continuato ad essere ottimiste in agosto, anche se persistevano ostacoli a una crescita più forte.

“L'attività di esportazione è rimasta debole poiché le vendite all'estero sono diminuite per il settimo mese consecutivo, ostacolate da catene di approvvigionamento instabili e continue restrizioni alla logistica e ai viaggi. I numeri preoccupanti dell'occupazione hanno anche oscurato l'umore con un numero elevato di tagli di posti di lavoro questo mese. Supporto del governo è stata una benedizione per molte aziende, ma quando questo volge al termine, molti fornitori di servizi stanno ricorrendo a schemi di licenziamento sotto il peso di operare in un mercato difficile “, ha detto Brock.

“Con l'aumento dei costi di input per il carburante e le attrezzature di sicurezza essenziali e una potenziale flessione delle attività di nuovo, l'effetto a catena di questa pandemia si farà sentire per tutto l'inverno. Le aziende devono fare dei progressi duraturi per dare a questa ripresa un po 'di energia, quindi i politici dovrebbero essere aspettando dietro le quinte per offrire più supporto se necessario “, ha concluso.

9.40: I guadagni di Footsie si sono ridotti dopo che il PMI dei servizi ha rivelato una carneficina di posti di lavoro

L'indice IHS Markit / CIPS UK Services Purchasing Managers '(PMI) di agosto è salito a 58,8 da 56,5 di luglio.

Il tasso di espansione è accelerato al massimo negli ultimi cinque anni, poiché più parti del settore sono emerse dal blocco.

Al ribasso, il tasso di perdita di posti di lavoro nel settore dei servizi è stato il più elevato da maggio, ha affermato IHS Markit.

L'indice delle principali azioni di Londra è salito di 36 punti (0,6%) a 5.994, guidato da (), che era superiore dell'11% a 111,5 pence dopo i risultati intermedi ben accolti.

LEGGI Melrose Industries fa grosse perdite ma dice che il trading sta migliorando

Il proprietario dell'ingegnere aerospaziale e automobilistico, ha parlato di un miglioramento dell'ambiente commerciale e questo sembra aver incoraggiato gli investitori a prendere un volantino sul peer di settore (), che è in aumento del 5,6% a 229,7 pence.

8.55: Boost iniziale per Footsie

L'indice FTSE 100 ha aperto saldamente in territorio positivo giovedì, ma è sceso al di sotto del segno di 6.000 nelle prime borse.

Il benchmark delle blue chip di Londra è salito di 48 punti a 5.988,72.

L'ottimismo è stato innescato dalle speranze di stimolo degli Stati Uniti, mentre i commercianti sono stati incoraggiati anche da un rapporto del New York Times che suggeriva che un vaccino contro il coronavirus (COVID-19) potrebbe essere disponibile in quantità limitata entro novembre.

Wall Street ha chiuso al rialzo con il Dow Jones Industrials Average in rialzo di oltre 450 punti, ma il sentimento potrebbe cambiare molto rapidamente se il numero di disoccupazione negli Stati Uniti venerdì – e le prime richieste settimanali di disoccupazione oggi – improvvisamente aumentasse.

E come ha sottolineato Richard Hunter, analista di Interactive Investor: “Il contrasto tra l'economia reale e il mercato statunitense, in particolare, sta diventando sempre più netto, poiché ciascuno dei principali indici è ora in territorio positivo nell'anno in corso.

“Nonostante l'indiscutibile impatto economico che la pandemia ha avuto e continua ad avere, con la disoccupazione ancora un problema e segni di raffreddamento del mercato del lavoro, uno sguardo ai grafici del 2020 suggerirebbe che il Covid-19 non era mai accaduto”.

Melrose Industries (), proprietaria di un ingegnere aeronautico, ha guidato il Footsie con un discreto margine con un salto del 10% dopo i suoi intervalli.

Sembra che gli investitori fossero disposti a guardare oltre l'enorme perdita, prendendo invece il cuore dall'aggiornamento cautamente ottimistico sul commercio corrente.

L'aggiornamento di Melrose ha avuto un impatto a catena sul produttore di motori a reazione Rolls Royce (), che è sceso del 5% in più.

L'imminente espulsione di ITV () dal FTSE 100 non ha scoraggiato i cacciatori di occasioni che hanno aumentato le azioni dell'emittente del 4,7%.

Titoli di notizie proattivi:

() ha nuovamente alzato la guida di mercato, con l'utile operativo netto dell'anno in corso che dovrebbe essere superiore all'attuale consenso del mercato. L'operatore della piattaforma di trading ha pubblicato un aggiornamento sul trading che copre il periodo dal 1 ° luglio in cui ha affermato che la performance costantemente forte in tutta l'attività è continuata, con il tasso di esecuzione del reddito operativo del reddito netto che è stato solo leggermente inferiore ai tre mesi precedenti, il primo trimestre del CMC anno fiscale – quando la volatilità era elevata a causa dell'incertezza causata dalla diffusione del coronavirus (COVID-19). Il reddito dei clienti ha continuato a superare il corrispondente periodo del 2019, mentre la conservazione del reddito dei clienti è rimasta ben al di sopra della previsione di oltre l'80%. Anche l'attività di intermediazione mobiliare continua a registrare ottimi risultati.

() sta espandendo il suo accordo di licenza con i gruppi di vaccini Saiba e DeepVax con una mossa che lo porterà in oncologia. La mossa si basa su una collaborazione nell'area della tecnologia delle particelle simili ai virus (VLP) che ha visto il gruppo britannico sviluppare un candidato all'allergia alle arachidi che si è mostrato promettente. Il piano è quello di espandere il legame per colpire i tumori solidi del cancro, la dermatite atopica, l'asma e la psoriasi.

() ha dichiarato di aver concordato accordi di distribuzione con tre emittenti globali leader, insieme al suo partner Abu Dhabi Motorsport Management (ADMM), per la nuova competizione di corse virtuali V10 R-League, il primo campionato in una partnership di serie di corse globali tra le due aziende . In base agli accordi, la V10 R-League sarà disponibile su BT Sport, ESPN e STARZPLAY Arabia, mentre i momenti salienti saranno trasmessi attraverso i canali del team e dei talenti in un piano di distribuzione che copre sia i formati broadcast che quelli digitali. BT Sport e STARZPLAY Arabia hanno firmato accordi commerciali pluriennali per diritti esclusivi rispettivamente nelle regioni del Regno Unito e dell'Irlanda e del Medio Oriente e del Nord Africa (MENA), mentre l'accordo di ESPN prevede che le stagioni uno e due della V10 R-League saranno trasmesse negli Stati Uniti e disponibile in Canada, America Latina, Paesi Bassi, Caraibi e Oceania.

PLC () ha evidenziato i progressi nello sviluppo di un test sul coronavirus da parte della sua società partecipata Paraytec e dell'Università di Sheffield. Il gruppo di investimento ha affermato che avendo precedentemente completato i pacchetti di lavoro relativi alla costruzione di un mimic virale e del SISTEMA di cattura per il test, lo sviluppo di Paraytec di un modulo di generazione del segnale, che contiene una molecola proteica legante il coronavirus sintetico legata a nanosfere fluorescenti, è stato ora completato . Nel frattempo, Braveheart ha detto che il lavoro è stato avviato e continua a progredire sulla costruzione di un sistema di rilevamento ottico, che viene utilizzato per rilevare e quantificare le nanosfere fluorescenti che si legano al modulo CAPTURE in presenza del virus.

Holdings PLC () ha affermato che un approccio alla gestione del cancro ai polmoni che utilizza il test EarlyCDT Lung, sperimentato dal gruppo, è stato ritenuto “altamente conveniente” dagli economisti sanitari. Lo studio, condotto da accademici dell'Università di Leeds, ha valutato il trattamento di persone con noduli polmonari indeterminati (IPN). Ha esaminato l'implementazione dell'analisi del sangue da £ 70 in combinazione con la tomografia computerizzata e l'ha confrontata con l'utilizzo delle scansioni TC da sole. Non solo l'approccio ha avuto un “impatto positivo sui risultati dei pazienti osservati”, ma ha anche fornito un metodo conveniente per la gestione dei pazienti.

() ha affermato che il suo modello di commissioni ricorrenti ha protetto la sua attività contro i peggiori effetti della pandemia di coronavirus (COVID-19). Il fornitore del piano di pensioni personali autoinvestite (SIPP) ha affermato che le entrate nella prima metà del 2020 sono rimaste invariate rispetto all'anno precedente a £ 24,5 milioni. L'utile rettificato prima delle imposte è aumentato dello 0,6% a £ 6,3 mln da £ 6,2 mln nella prima metà del 2019.

Shanta Gold PLC () ha fornito agli investitori un paio di aggiornamenti che insieme rafforzano la miniera d'oro di New Luika, dove sono in corso le attività di produzione ed esplorazione. L'azienda aurifera quotata dall'AIM ha confermato di avere riserve minerarie totali a livello di gruppo di 653.000 once più 3,2 milioni di once di risorse totali. Shanta ha notato che questo segna come le sue più alte riserve e risorse in assoluto e che la società ha una comprovata esperienza nella fornitura di programmi a basso costo per sostituire le once minate. Nel frattempo, in un aggiornamento separato, Shanta ha affermato che il programma di perforazione esplorativa in corso per il 2020 a New Luika ha caricato circa 75.000 once di nuove risorse auree nell'inventario.

() ha dichiarato di aver vinto un nuovo contratto da 800.000 dollari (600.000 sterline) per licenze e servizi software con un grande operatore di rete di telecomunicazioni di primo livello. Il contratto comprende un abbonamento alla licenza software da riconoscere nei prossimi tre anni e alcuni servizi di implementazione da riconoscere nei prossimi due anni. Il cliente utilizzerà la piattaforma IQGeo e il software di gestione del flusso di lavoro per migliorare l'efficienza e la produttività del processo di costruzione per supportare un importante investimento nell'espansione della propria infrastruttura di rete in fibra.

() le azioni saranno incluse nell'indice FTSE 250 dopo l'ultimo rimpasto dell'indice che avrà luogo alla fine di questo mese. L'amministratore delegato Rusty Hutson ha detto che si aspetta che aumenterà ulteriormente l'esposizione di mercato di DGOC e amplierà la base di investitori della società. Il redditizio produttore di gas e petrolio incentrato sull'America, che paga dividendi, è salito alla ribalta negli ultimi anni, guidato da una serie di transazioni che consolidano i portafogli di giacimenti consolidati nel bacino dell'Appalachia, attraverso stati come Pennsylvania, Ohio, West Virginia e Kentucky.

I risultati intermedi di () hanno evidenziato un solido bilancio, con 12,8 milioni di sterline di liquidità alla fine di giugno 2020, e hanno confermato che la sua impresa nel Mare del Nord con Shell rimane sulla buona strada. I partner si sono impegnati a rispettare i termini di licenza per l'asset P2252, che include principalmente la prospettiva Pensacola, e ciò vedrebbe un impegno del pozzo contingente diventare fermo entro dicembre 2020. Un pozzo Pensacola potrebbe arrivare già il prossimo anno.

() ha registrato ricavi e margini minerari più elevati ad agosto, evidenziando una continua forte performance del prezzo di Bitcoin. In un aggiornamento mensile, il minatore di criptovaluta ha registrato ricavi per 1,49 mln di sterline ad agosto, da 1,25 mln di sterline a luglio, mentre il suo margine di mining mensile medio è salito al 44% dal 34% su base mensile. La società ha affermato di aver estratto 166 Bitcoin e l'equivalente di Bitcoin durante il mese rispetto ai 165 di luglio, che ha attribuito a “fluttuazioni minori nelle difficoltà di mining durante agosto”. Tuttavia, Argo ha detto che continua a estrarre in contesti economici ed è stato “soddisfatto delle prestazioni di mining complessive date le condizioni di mercato”. La società ha inoltre annunciato la nomina di finnCap come suo broker aziendale con effetto immediato.

(), il principale fondo quotato per le infrastrutture rinnovabili, investito in parchi eolici del Regno Unito, ha annunciato un nuovo programma di emissione di azioni da condurre nei prossimi 12 mesi attraverso diverse tranche, con il collocamento iniziale e l'offerta iniziale di sottoscrizione che verrà lanciata giovedì. Nell'ambito del programma di emissione di azioni, la società quotata al FTSE 250 ha dichiarato di poter emettere fino a un massimo di 750 milioni di nuove azioni ordinarie nei prossimi 12 mesi. Ha aggiunto che i proventi netti della tranche iniziale dovrebbero essere utilizzati per rimborsare gli importi utilizzati in base al contratto di finanziamento della società. I proventi netti di ciascuna tranche successiva saranno utilizzati per (i) rimborsare gli importi utilizzati nell'ambito del meccanismo e / o (ii) applicare i proventi per effettuare ulteriori investimenti.

Ferro-Alloy Resources Limited (), la società di estrazione e lavorazione del vanadio con sede nel sud del Kazakistan, ha dichiarato di aver assegnato 6.250.000 azioni ordinarie senza valore nominale tramite una sottoscrizione diretta alla società in contanti al prezzo di 8 penny per azione, raccogliendo un totale di £ 500.000.

() ha detto di aver partecipato a una raccolta fondi “con un numero di sottoscrizioni significativamente eccessivo” da parte di, che ha raccolto A $ 10,2 milioni. La società di investimenti in risorse naturali ha dichiarato di aver sottoscritto 14,5 milioni di nuove azioni di Southern Gold a 0,12 A $ ciascuna per un totale di 1,74 milioni di A $, il gruppo ha anche ricevuto 7,28 milioni di warrant a 2 anni con un prezzo di esercizio di 0,18 A $ ciascuno. Metal Tiger ha detto che Southern Gold prevede di utilizzare i proventi della raccolta fondi per eseguire più campagne di perforazione su più obiettivi nel suo crescente portafoglio di progetti oro-argento in Corea del Sud nei prossimi due anni.

PLC (), la società di esplorazione e sviluppo dei metalli quotata AIM, ha annunciato che Iain Macpherson si è dimesso da direttore non esecutivo della società con effetto immediato. Paul Johnson, amministratore delegato di Power Metals, ha commentato: “Vorrei ringraziare Iain per il suo contributo alla Società, in particolare durante la ristrutturazione e il rifinanziamento intrapresi nel febbraio 2019 e successivamente, poiché abbiamo lavorato insieme per trasformare Power Metal in un , società di esplorazione di risorse junior ben finanziata ed energica. A nome del consiglio di amministrazione vorrei fare i migliori auguri a Iain per i suoi impegni futuri “.

(), la società specializzata nella scoperta e nello sviluppo di farmaci, ha annunciato che L1 Capital Global Opportunities Master Fund ha convertito $ 150.000 (più gli interessi maturati ma non pagati) del titolo convertibile emesso ai sensi dell'atto di garanzia convertibile del 10 giugno 2020. Il prezzo di conversione è di 11 centesimi per azione con conseguente emissione da parte della società di 1.045.046 nuove azioni ordinarie da 10 centesimi ciascuna.

Amur Minerals Corporation LON: AMUR), la società di esplorazione mineraria e sviluppo di risorse di solfuro di nichel e rame focalizzata sull'estremo oriente della Russia, ha annunciato che, in base al contratto di prestito a tempo determinato stipulato con Plena Global Opportunities annunciato il 12 marzo 2020, il l'investitore ha scelto di convertire 6.500.000 warrant a un prezzo di esercizio di 1,43 penny per azione fornendo alla società £ 92.950. L'investitore ha 4.723.776 warrant rimanenti. La società ha rimborsato integralmente la nota di prestito il 4 maggio 2020.

Silence Therapeutics PLC (LON: SLN), leader nella scoperta, sviluppo e fornitura di nuove terapie a base di RNA per il trattamento di malattie gravi, ha affermato che la sua direzione presenterà una panoramica dell'azienda e ospiterà incontri individuali durante i seguenti quattro prossime conferenze virtuali per gli investitori: Wall Street Investor Forum Virtual Conference giovedì 10 settembre 2020, alle 12.00 EDT (17.00 BST); H.C. Wainwright 22nd Annual Global Investment Conference martedì 15 settembre 2020, alle 11.30 EDT (16.30 BST); 18a conferenza annuale sulla sanità globale giovedì 17 settembre 2020 alle 12.30 EDT (17.30 BST); e Oppenheimer Fall Healthcare Life Sciences & MedTech Summit martedì 22 settembre 2020 alle 10.00 EDT (15.00 BST). È possibile accedere ai webcast in diretta delle presentazioni tramite la sezione Investitori del sito Web della società all'indirizzo www.silence-therapeutics.com. Un replay archiviato dei webcast sarà disponibile per 60 giorni sul sito web dell'azienda dopo la conferenza.

6.50: l'ottimismo è ripreso

Il FTSE 100 dovrebbe iniziare giovedì con il piede giusto, con l'ottimismo di ieri che si riversa di nuovo durante la notte sui record a Wall Street.

Le speranze stanno aumentando sia sul fronte economico che su quello medico poiché le speculazioni e i rapporti hanno indicato le scoperte del vaccino di stimolo e coronavirus (COVID-19) potenzialmente dietro l'angolo.

A Londra, si prevede che il benchmark blue chip inizi la giornata con circa 21 punti, con il fornitore di CFD IG Markets che fa l'indice da 5.955 a 5.958 a poco più di un'ora dall'apertura. Gli ex dividendi di oggi tagliano circa 4,76 punti dall'indice.

Man mano che la sessione progredisce, l'attenzione si fisserà fermamente sugli Stati Uniti e sul loro ipotetico pacchetto di stimoli.

“Il sentimento è stato risollevato grazie alla speranza di un pacchetto di stimolo statunitense concordato, anche se su questo fronte non sono stati compiuti grandi progressi”, ha affermato David Madden, analista di CMC Markets.

“Nancy Pelosi, dei Democratici, ha detto che ci sono ancora 'gravi differenze' tra quanto chiedono entrambe le parti. Sembrerebbe che gli operatori abbiano accolto con favore il colloquio tra Pelosi e Steven Mnuchin, Segretario al Tesoro degli Stati Uniti, anche se non hanno rappresentato nulla: una conversazione è almeno un passo nella giusta direzione. Il tema del fondo di soccorso è ormai da settimane che circola “, ha aggiunto.

I pensieri di stimolo ed evidentemente il rafforzamento delle speranze di vaccino hanno spinto al rialzo i benchmark delle azioni statunitensi mercoledì. Il Dow Jones Industrials Average ha guadagnato 454 punti o 1,59% per chiudere la sessione a 29.100. L'S & P 500 ha aggiunto l'1,54% a 3.580 e il Nasdaq Composite è salito dello 0,98% a 12.056. Altrove, l'indice a bassa capitalizzazione Russell 2000 è salito dello 0,87% a 1.592.

In Asia questa mattina, l'indice giapponese Nikkei 225 è salito di 244 punti o dell'1,05% a 23.491, ma l'Hang Seng di Hong Kong è scivolato dello 0,4% a 25.020 e lo Shanghai Composite è leggermente inferiore a 3.401.

In giro per i mercati:

  • La sterlina: US $ 1,3311, in calo dello 0,29%
  • Oro: 1.940 dollari l'oncia, in calo dello 0,05%
  • Argento: 27,37 milioni di dollari l'oncia, in calo dello 0,04%
  • Greggio Brent: 44,35 dollari al barile, in calo del 2,7%
  • Greggio WTI: US $ 41,53 al barile, in calo del 2,87%
  • Bitcoin: US $ 11.344, in calo del 4,6%

6.45: Mercati iniziali – Asia / Australia

Le azioni nella regione Asia-Pacifico sono state miste giovedì dopo che il Nasdaq Composite statunitense ha superato i 12.000 per la prima volta mercoledì.

Le azioni della Cina continentale hanno perso i guadagni precedenti con lo Shanghai Composite in calo dello 0,46% in serata, mentre l'indice Hang Seng di Hong Kong è stato inferiore dello 0,67%.

In Australia l'S & P / ASX 200 ha registrato un rialzo dello 0,82%, anche se i dati commerciali di luglio hanno mostrato che le esportazioni sono diminuite del 4% su base mensile.

Notizie proattive in Australia:

Imugene Limited () (OTCMKTS: IUGNF) ha ricevuto l'approvazione del Western Institutional Review Board (WIRB) per iniziare una sperimentazione clinica di fase I del suo candidato all'immunoterapia checkpoint, PD1-Vaxx negli Stati Uniti per il cancro del polmone non a piccole cellule.

Ioneer Ltd () ha confermato la tempistica per il suo progetto Rhyolite Ridge Lithium-Boron in Nevada, con l'obiettivo di essere autorizzato e pronto per iniziare la costruzione già nel secondo trimestre del 2021.

() ha completato il campionamento presso La Paz Rare Earths Project negli Stati Uniti, che ha dimostrato che la mineralizzazione dell'ospite si estende oltre i parametri delle risorse precedentemente stabiliti.

engagement: BDR Ltd () ha creato una nuova integrazione programmatica con WeatherBug, uno dei primi 3 editori meteorologici con sede negli Stati Uniti.

L'ampio programma di trivellazione della trivella elettrica nel suo progetto Bankan in Guinea ha identificato più intercette in oro composito di 0,25 g / t su altre tre linee di perforazione, espandendo l'impronta mineralizzata a oro di NE Bankan da 1,3 chilometri a 1,6 chilometri di lunghezza.

() ha sviluppato un software che utilizza l'intelligenza artificiale (AI) per effettuare una previsione della probabilità di successo sulla probabilità che un vaccino, un farmaco, un dispositivo diagnostico o medico abbia successo negli studi clinici.

() ha ricevuto risultati di perforazione ampi e di alta qualità dalla miniera sotterranea OK al Norseman Gold Project nell'Australia occidentale, che hanno confermato una seconda zona mineraria disponibile per l'estrazione.

() ha firmato un accordo ECI (Early Contractor Involvement) con Maritime Constructions Pty Ltd di Port Adelaide, portandola un passo avanti verso lo sviluppo del Kangaroo Island Seaport.

() (OTCMKTS: PXSLY) (FRA: UUD) ha ricevuto 1 milione di dollari in finanziamenti dal governo australiano per far avanzare i lavori sulla scoperta di farmaci dell'azienda per il trattamento della devastante malattia genetica della distrofia muscolare di Duchenne (DMD).

La consociata Queensland Pacific Metals Pty Ltd (QPM), controllata al 100%, ha formulato una strategia operativa per le prove di impianti pilota per il suo progetto TECH, che include l'avvio dell'impianto nel trimestre di dicembre del 2020.

Psorilax:Riparazione |la crema calendula fa bene per la psoriasi

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Psorilax: prezzo, funziona, recensioni, opinioni, quanto costa

Le azioni hanno registrato una ripresa notevole (e notevolmente rapida) dal mercato orso del 2020. In effetti, il Nasdaq e l'S & P 500 hanno ripreso e azzerato i loro massimi storici.

Ma le scorte sono diventate di nuovo incredibilmente schiumose. L'S & P 500 viene scambiato a 27 volte le stime sugli utili degli analisti. Il Nasdaq è ancora più alto, con un rapporto prezzo / utili (P / E) a termine di 34. Le azioni sono semplicemente di nuovo costose, rendendo difficile trovare azioni di grande valore.

Il modo per iniziare, ovviamente, è concentrarsi su società che sono state trascurate dagli investitori a causa di sfide temporanee, ma che tuttavia rimangono ben posizionate per offrire rendimenti superiori a lungo termine.

Nella speranza di identificare le azioni con il miglior valore in questo momento, soprattutto per gli investitori buy-and-hold, abbiamo cercato:

  • Società che negoziano a prezzi a termine / utili (P / E) o multipli del prezzo / flusso di cassa inferiori ai livelli dei pari e / o alla norma storica dell'azienda
  • Pagatori di dividendi con pagamenti modesti e dividendi costanti (ma per lo più in aumento)
  • Aziende che generano flussi di cassa affidabili e solidi
  • Azioni con valutazioni di “acquisto” concordate dalla comunità di analisti di Wall Street

Ecco 11 delle migliori azioni di valore da acquistare in questo mercato troppo costoso. Alcuni potrebbero rimanere contro le corde finché la ripresa economica americana non prenderà il ritmo. Ma gli investitori pazienti potrebbero trarre grandi vantaggi dall'acquisto ora e dalla tenuta durante la ripresa.

I dati sono aggiornati al 1 settembre. I rendimenti dei dividendi sono calcolati annualizzando il pagamento più recente e dividendo per il prezzo delle azioni.

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AbbVie

  • Valore di mercato: $ 162,8 miliardi
  • Rendimento da dividendi: 5.1%

Sviluppatore di farmaci AbbVie (ABBV, $ 92,24), che è stato scorporato da Abbott Laboratories (ABT) sette anni fa, possiede farmaci di successo tra cui Humira e Rinvoq per l'artrite, Skyrizi per la psoriasi e Imbruvica per la leucemia e il linfoma. La recente acquisizione di Allergan aggiunge al portafoglio di AbbVie il farmaco cosmetico Botox e altri farmaci che rappresentano 16 miliardi di dollari di vendite.

L'azienda ha inoltre più di 30 farmaci in fase iniziale sviluppati internamente e nuovi farmaci candidati per la cura degli occhi e la prevenzione dell'emicrania acquisiti con l'acquisto di Allergan.

La sfida più grande di AbbVie è la scadenza dei brevetti sul suo farmaco campione d'incassi Humira, che è già in competizione con i biosimilari in Europa e perde la protezione brevettuale degli Stati Uniti nel 2023. Humira ha rappresentato quasi il 58% delle vendite dell'azienda nel 2019. Tuttavia, un nuovo farmaco candidato per l'artrite reumatoide AbbVie sta sviluppando, ABBV-3373, ha ottenuto buoni risultati negli studi di fase 2 e potrebbe presto sostituire Humira. Ciò aiuterebbe l'azienda a preservare la sua leadership di mercato e il vantaggio competitivo in questo spazio.

Nella sua linea di prodotti oncologici, AbbVie ha recentemente collaborato con Genmab (GMAB) per sviluppare e commercializzare tre nuovi farmaci antitumorali a base di anticorpi.

AbbVie ha ottenuto ottimi risultati che ha prodotto una crescita del profitto annuo del 29%, per non parlare di un Dividend Aristocrat che ha rafforzato il suo pagamento di oltre il 18% annuo in media nell'ultimo mezzo decennio. Più di recente, i ricavi del trimestre di giugno sono aumentati del 26% grazie al contributo di Allergan, ma soprattutto, l'EPS rettificato è cresciuto del 4%. ABBV ha anche aumentato la sua guidance per l'intero anno e prevede un aumento dell'11% di EPS quest'anno dall'acquisizione di Allergen.

Nonostante tutto ciò, AbbVie è uno dei titoli con il miglior rapporto qualità-prezzo nello spazio blue-chip basato su metriche tradizionali. Le azioni ABBV vengono scambiate solo 9 volte rispetto alle stime sugli utili del prossimo anno, il 20% al di sotto della sua media quinquennale e un terzo del P / E a termine del titolo sanitario medio.

“Data la forza del portafoglio e l'ampiezza della pipeline ABBV-AGN combinata, riteniamo che la società post-fusione abbia più driver di crescita e che il titolo sia valutato favorevolmente ai livelli attuali”, scrive Argus Research, che ha valutato ABBV a Acquistare.

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Ingredion

  • Valore di mercato: $ 5,4 miliardi
  • Rendimento da dividendi: 3,2%

Ingredion (INGR, $ 80,02) produce e vende dolcificanti, amidi, ingredienti nutrizionali e biomateriali utilizzati in alimenti, bevande, prodotti farmaceutici e articoli per la cura personale. L'azienda opera in tutto il mondo, vende a oltre 18.000 clienti in 120 paesi e genera vendite annuali per oltre 6 miliardi di dollari.

Il piano di crescita di INGR si concentra sull'introduzione di nuovi prodotti che sfruttano le tendenze di sostenibilità e salute e benessere, nonché sull'espansione della sua linea di proteine ​​vegetali, testurizzanti a base di amido, dolcificanti speciali e ingredienti semplici e puliti.

Ingredion ha generato una crescita annua dell'utile per azione rettificato (EPS) del 13% in 10 anni, ma i risultati del 2020 sono stati danneggiati dalla pandemia. I suoi profitti sono diminuiti del 33% anno su anno durante il trimestre di giugno, ad esempio.

Tuttavia, agli analisti piacciono ancora le prospettive di crescita a lungo termine della società e prevedono guadagni annuali del 10% per EPS nei prossimi tre-cinque anni. In tal caso, Ingredion dovrebbe essere in grado di mantenere il ritmo di crescita dei dividendi annui dell'8% negli ultimi cinque anni, pur mantenendo un rapporto di pagamento prudente del 40%.

E INGR si distingue tra i titoli value nel gruppo dei beni di prima necessità. Un P / E forward di 14 è di circa il 30% inferiore alla mediana del settore e leggermente inferiore al suo P / E forward storico di 15.

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McKesson

  • Valore di mercato: 24,4 miliardi di dollari
  • Rendimento da dividendi: 1,1%

McKesson (MCK, $ 150,22) distribuisce prodotti farmaceutici e forniture mediche in tutto il mondo. L'azienda rappresenta un terzo di tutti i prodotti farmaceutici distribuiti negli Stati Uniti, serve 17.000 farmacie statunitensi e gestisce complessivamente la quarta catena di farmacie della nazione. McKesson ha generato $ 231 miliardi di ricavi lo scorso anno e si è classificata al settimo posto nell'elenco delle società Fortune 500.

La sua tendenza dei profitti è andata nella direzione sbagliata (generalmente) negli ultimi cinque anni, ma sembra che stia cambiando le cose. MCK ha superato le stime dell'EPS degli analisti per nove trimestri consecutivi, ha prodotto una crescita dell'EPS aggiustato del 16% durante il secondo trimestre e recentemente ha aumentato del 5% la sua previsione sull'utile per l'intero anno. Gli analisti cercano una crescita del profitto medio annuo di almeno il 7% in futuro.

McKesson prevede di guidare la crescita aumentando i prezzi dei suoi farmaci di marca, generici e speciali, offrendo più servizi ai produttori di farmaci e ai clienti delle farmacie e tagliando da $ 400 milioni a $ 500 milioni dai costi annuali. E ad agosto, “MCK e la Casa Bianca hanno annunciato un rapporto ampliato con il CDC che renderebbe MCK il distributore centralizzato di vaccini COVID-19 e forniture ai punti di cura negli Stati Uniti”, scrive UBS – un accordo l'analista l'azienda ritiene che potrebbe valere un extra di $ 2 per azione di utili.

A lungo termine, l'azienda beneficerà anche di un maggiore utilizzo di farmaci generici e dell'invecchiamento della popolazione americana che richiede più prescrizioni.

McKesson è uno stock di valore chiaro a 10 volte le stime degli utili lungimiranti. È meno della metà del multiplo P / E forward mediano per il settore sanitario e leggermente al di sotto della media storica di MCK. È anche uno stock di dividendi sicuro, che ha registrato una crescita media dell'8% in più della distribuzione nell'ultimo mezzo decennio e paga solo l'11% delle stime di profitto come dividendo.

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ViacomCBS

  • Valore di mercato: 17,1 miliardi di dollari
  • Rendimento da dividendi: 3,5%

Gigante dell'intrattenimento ViacomCBS (VIAC, $ 27,70) possiede una delle più grandi biblioteche di titoli televisivi e cinematografici del settore dei media. Le sue proprietà principali includono CBS, Showtime, Paramount Pictures, Nickelodeon, MTV, Comedy Central, BET e Pluto TV, nonché la casa editrice Simon & Schuster. L'emittente CBS di punta dell'azienda ha una quota dominante del mercato televisivo statunitense e un'impronta globale che raggiunge oltre 4,3 miliardi di abbonati.

Le tradizionali fonti di reddito dell'azienda (uscite di film ed eventi sportivi in ​​diretta) sono state colpite dalla pandemia. Ma ViacomCBS sta offrendo una forte crescita nei servizi di streaming (Pluto TV, CBS All Access, BET Plus e Showtime) mentre continua ad aggiungere contenuti. La società prevede di trasmettere in streaming più di 30.000 episodi TV, 1.000 film e nuovi contenuti originali come il suo popolare Star Trek: Picard Serie TV.

La strategia di ViacomCBS è diversa da Netflix (NFLX) in quanto, anziché un servizio come Netflix, il conglomerato multimediale offre quattro pacchetti di streaming che si rivolgono a diversi segmenti di pubblico e fasce di prezzo.

Gli utili hanno subito un calo del 16% durante il trimestre di giugno, ma le vendite nazionali di streaming e video digitali sono aumentate del 25% su base annua, suggerendo che i ricavi potrebbero rimbalzare quando la pandemia svanirà e le vendite pubblicitarie e teatrali riprenderanno. Inoltre, il forte flusso di cassa libero (a $ 14,9 miliardi annualizzati) offre a VIAC la flessibilità per espandere la sua libreria di contenuti, aumentare i dividendi e pagare il debito. Infatti, ViacomCBS ha aumentato il suo dividendo del 33% lo scorso anno e il suo attuale pagamento rappresenta ancora solo il 21% degli utili previsti per il prossimo anno.

Anche il prezzo è giusto, appena 7 volte le stime sugli utili previsionali. Questo è meno della metà dei 19 P / E in avanti del settore dei servizi di comunicazione relativamente nuovo.

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Magna International

  • Valore di mercato: $ 15,1 miliardi
  • Rendimento da dividendi: 3,2%

Magna International (MGA, $ 50,51) progetta, ingegnerizza e produce componenti automobilistici per le grandi case automobilistiche ed è il terzo fornitore automobilistico al mondo per vendite. L'azienda dispone di capacità leader del settore nella riduzione del peso dei veicoli, nella trasmissione e nei sistemi elettrici, nei sistemi avanzati di assistenza alla guida (ADAS), nei sedili e nella meccatronica.

Le chiusure delle case automobilistiche legate a COVID hanno causato a Magna una perdita netta durante il trimestre di giugno, con $ 1,2 miliardi di perdite direttamente attribuibili all'effetto COVID-19. Tuttavia, il peggio sembra passato per Magna; Le case automobilistiche del produttore di apparecchiature originali (OEM) in Cina hanno già ripreso la produzione, gli OEM europei stanno riavviando e gli OEM nordamericani hanno ripreso la produzione a giugno.

“Continuiamo a vedere MGA come un fornitore difensivo, ben posizionato per trarre vantaggio dalla ripresa del volume globale dell'industria automobilistica”, scrivono gli analisti del Credit Suisse, che valutano il titolo Outperform (equivalente di Buy). “Riteniamo che la sua struttura aziendale unica (operazioni decentralizzate, esposizione diversificata del prodotto) abbia prodotto vantaggi chiave durante le profondità della crisi COVID nel 2Q, limitando il margine decrementale. E con benefici di ristrutturazione e prospettive favorevoli per la ripresa del settore in 2H e '21, il l'assetto è favorevole per MGA e vediamo un rialzo rispetto alle stime del '21 “.

A lungo termine l'azienda appare ben posizionata per la crescita grazie a nuove iniziative nei veicoli elettrici, leggeri, autonomi e intelligenti.

MGA non è un affare così chiaro come questi altri titoli di valore. In base al rapporto prezzo / utili lungimirante, un P / E di 26 è abbastanza vicino alla media del mercato più ampio. Ma aumentando lo zoom sulla liquidità, il prezzo delle azioni a 10 volte il flusso di cassa prospettico è ben al di sotto del rapporto 17x medio dei suoi pari con i consumatori discrezionali. MGA offre anche un rispettabile 3,2% di dividendi su un pagamento che è aumentato di quasi il 13% ogni anno negli ultimi cinque anni.

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AmerisourceBergen

  • Valore di mercato: $ 19,3 miliardi
  • Rendimento da dividendi: 1.8%

AmerisourceBergen (ABC, $ 94,30) è un distributore globale di prodotti farmaceutici, prodotti per la cura della salute, forniture per l'assistenza sanitaria a domicilio e servizi correlati. L'azienda genera oltre 175 miliardi di dollari di vendite annuali, gestisce 150 sedi a livello globale e si colloca al decimo posto nella lista Fortune 500.

La crescita è avvenuta attraverso una combinazione di organico e acquisizioni. A maggio, secondo quanto riferito, la società era in trattative con Walgreens Boots Alliance (WBA) per l'acquisto della sua divisione di vendita all'ingrosso di prodotti farmaceutici. Le strategie dell'azienda per la crescita organica includono il rafforzamento della posizione di leadership di ABC in oncologia e altri prodotti somministrati da medici, il potenziamento del suo programma di private label di farmaci generici e l'aggiunta di valore con servizi quali il lancio di prodotti farmaceutici per i produttori e programmi di merchandising per farmacie indipendenti.

La società ha generato guadagni di EPS rettificato del 5% durante il trimestre di giugno e sta guidando una crescita del reddito a una cifra medio-alta nel 2020, alimentata da una crescita delle vendite a una cifra media.

“Vediamo solide opportunità di crescita a lungo termine per ABC”, hanno scritto di recente gli analisti di Argus Research, riaffermando il loro rating Buy. “Riteniamo che una deflazione dei prezzi generici più moderata aiuterà i margini di profitto in futuro e continueremo ad avere una visione favorevole del profilo di crescita sottostante dell'azienda e della solida esecuzione degli affari”.

AmerisourceBergen ha aumentato i dividendi per 15 anni consecutivi, compreso un buon tasso del 7,7% negli ultimi cinque anni. Ciò includeva un aumento più modesto del 4% l'anno scorso, poiché la società si è concentrata maggiormente sulla riduzione del debito. Nel frattempo, le azioni ABC vengono scambiate a 13 volte le stime degli utili, che è la metà del P / E del settore sanitario e solo un pelo al di sotto della sua media storica di 14 P / E forward.

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Science Applications International

  • Valore di mercato: $ 4,8 miliardi
  • Rendimento da dividendi: 1.8%

Science Applications International (SAIC, $ 82,80) fornisce supporto tecnico e una varietà di servizi IT alle forze armate statunitensi. E se non ne hai sentito parlare, non sei il solo: è uno dei tanti titoli tecnologici che raramente appaiono sul radar degli investitori.

Questo operatore costante ha prodotto una crescita del reddito annuo del 12% negli ultimi cinque anni e ha premiato gli investitori con un aumento medio dei dividendi del 4% nello stesso arco di tempo.

L'azienda afferma che l'impatto di COVID-19 sulla sua attività è stato modesto; durante il trimestre di maggio, le vendite sono cresciute del 9% anno su anno, l'EPS rettificato è aumentato dell'1% e il flusso di cassa libero è aumentato del 112%.

Science Applications ha ottenuto nuovi importanti contratti militari negli ultimi mesi. Questi includono un contratto da 950 milioni di dollari con l'Air Force ad agosto per sistemi di gestione avanzati, un contratto da 89 milioni di dollari per il supporto IT a luglio e un contratto da 630 milioni di dollari per la modernizzazione di sistemi hardware e software critici a giugno. La società ha recentemente ampliato notevolmente le sue capacità IT militari attraverso l'acquisizione da 1,2 miliardi di dollari del fornitore di servizi IT Unisys Federal.

Aziende come SAIC semplicemente non si distinguono nel settore tecnologico come fanno Apple (AAPL) e Microsoft (MSFT). Ma se trascuri SAIC, trascuri uno dei titoli con il miglior valore nella tecnologia. Le azioni della società vengono scambiate a 14 volte le stime sugli utili del prossimo anno, che è la metà di quella del settore tecnologico, e ben al di sotto del suo P / E forward medio storico di 18.

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UGI Corp.

  • Valore di mercato: $ 7,1 miliardi
  • Rendimento da dividendi: 3,9%

UGI Corp. (UGI, $ 34,24), che si colloca tra le nostre 20 azioni con dividendi per 20 anni di pensionamento, distribuisce e commercializza prodotti e servizi energetici. La società gestisce gas naturale ed elettricità in Pennsylvania, distribuisce GPL (propano liquido) sia a livello nazionale che internazionale e possiede asset energetici midstream nel nord-est. È un'azienda geograficamente diversificata che vanta attività in 11 stati, Francia, Belgio, Paesi Bassi e Regno Unito.

UGI ha riportato un 38% dell'utile netto rettificato durante il terzo trimestre fiscale a seguito di un volume inferiore nelle sue attività energetiche di propano, internazionali e di medio flusso. Ciò è stato parzialmente compensato dalle maggiori vendite nel settore dei servizi di pubblica utilità. Tuttavia, UGI sta ancora godendo di un anno positivo e ha persino aumentato la guida per l'EPS per l'intero anno per riflettere le recenti iniziative di risparmio sui costi nel suo business GPL, un aumento del tasso di base per il business dei servizi di pubblica utilità e acquisizioni e cessioni di attività.

Altre buone notizie sono arrivate ad agosto, quando il progetto del gasdotto PennEast di UGI ha ricevuto una revisione ambientale favorevole del FREC, aprendo la strada alla ripresa dei lavori sul gasdotto.

UGI ha prodotto la crescita lenta ma costante tipica dei servizi di pubblica utilità, con una crescita media di EPS dell'8% negli ultimi cinque anni, del 4% negli ultimi 10. Ma l'azienda ha un record impressionante di 33 anni di aumenti dei dividendi, di cui circa 8 % di crescita annua dei pagamenti negli ultimi cinque anni.

Nonostante la revisione al rialzo della guida agli utili, le azioni UGI vengono scambiate a solo 14 volte gli utili rettificati in avanti. È ben al di sotto sia del P / E a termine medio quinquennale della società di 19, sia del P / E a termine di 18 del settore dei servizi di pubblica utilità.

Agli analisti di Janney piace quello che vedono. “Guardando al futuro, la nostra tesi di investimento sulle azioni UGI rimane rialzista; l'asset mix migliora sempre di più, e anche una stagione di riscaldamento invernale media nel FY21 dovrebbe spingere le azioni al rialzo data la leva nel modello di business”, scrivono.

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GATX Corp.

  • Valore di mercato: 2,4 miliardi di dollari
  • Rendimento da dividendi: 2.8%

GATX Corp. (GATX, $ 68,00) possiede, noleggia e una flotta di circa 118.000 vagoni ferroviari negli Stati Uniti, in Europa e in Asia. La società di gestione possiede anche più di 600 locomotive e ha uno dei più grandi portafogli di leasing al mondo di motori di aeromobili di ricambio attraverso la sua joint venture con Rolls-Royce.

I tassi di utilizzo dei vagoni ferroviari sono rimasti elevati durante il trimestre di giugno, al 98,4%, e i tassi di rinnovo del leasing sono stati elevati al 71,8%. Tuttavia, GATX ha risentito degli effetti pandemici dei tassi di leasing sotto pressione quando i clienti hanno ridimensionato le flotte di vagoni ferroviari. L'effetto netto è stato un calo del 40% nell'EPS dell'azienda.

La cattiva notizia? Gli analisti affermano che l'utile per azione scenderà del 10% quest'anno. Le buone notizie? Quella stessa prosa vede l'EPS rimbalzare del 13,5% in media all'anno nei prossimi tre-cinque anni. Questo perché GATX dovrebbe beneficiare degli aggiornamenti dei clienti alle flotte di vagoni ferroviari in Europa, uno spostamento del traffico modale dalla strada alla ferrovia e un mercato di sostituzione dei motori di ricambio per aeromobili che dovrebbe crescere fino a 30 miliardi di dollari in cinque anni.

GATX, che ha pagato dividendi per più di un secolo, ha aumentato il suo payout per un decennio consecutivo e ad un modesto ritmo del 5% negli ultimi cinque anni. È anche tra i titoli di valore che si trovano nel settore industriale, con GATX che vanta un P / E in avanti di 17 contro 23 per il settore. Viene inoltre scambiato a 1,2 volte il suo valore contabile, che è inferiore alla sua media quinquennale di 1,5.

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Inno

  • Valore di mercato: 68,9 miliardi di dollari
  • Rendimento da dividendi: 1,4%

Il prossimo tra questi titoli di valore superiore è Inno (ANTM, $ 273,08), un noto fornitore di assicurazioni sanitarie che serve oltre 106 milioni di clienti negli Stati Uniti La società gestisce piani sanitari Blue Cross e Blue Shield in 14 stati e offre una varietà di prodotti HMO, PPO, ibridi e speciali, prodotti dentali basati sulla rete e servizi di piani sanitari per gruppi di datori di lavoro e singoli membri.

La società ha lanciato la propria attività di gestione dei benefici per le farmacie, IngenioRX, nel 2019 e si prevede che tale braccio contribuisca con 800 milioni di dollari ai profitti operativi del 2020. Durante il primo trimestre, Anthem ha acquisito l'amministratore del piano di terze parti AmeriBen, che ha aggiunto 452.000 membri alle iscrizioni di attività commerciali e specializzate. Ha inoltre raccolto membri Medicaid nel Missouri e nel Nebraska durante il trimestre di marzo, aumentando di 849.000 le iscrizioni alle imprese del governo.

Le iscrizioni mediche sono aumentate del 3,9% durante il trimestre di giugno, i ricavi sono aumentati del 15,9% e l'EPS rettificato ha guadagnato il 98,2%, alimentato dai contributi al reddito di IngenioRX e dagli aumenti dei profitti nelle attività commerciali, specialistiche e governative di Anthem a causa del ridotto utilizzo dei benefici sanitari durante la pandemia. La società ha anche aumentato in modo significativo la sua guida EPS per l'intero anno.

I profitti di Anthem sono aumentati di quasi il 18% all'anno in media negli ultimi cinque anni e ha battuto le aspettative degli analisti in 13 degli ultimi 14 trimestri. I dividendi non sono cresciuti altrettanto velocemente, ma ancora rapidamente a quasi il 9% all'anno. Tuttavia, un modesto rapporto di pagamento del 15% lascia ogni sorta di margine di crescita su questo fronte.

Nonostante un'eccellente performance finanziaria della prima metà del 2020, le azioni ANTM sono valutate solo 12 volte le stime degli utili. È al di sotto della sua mediana storica di 14 e ben al di sotto del settore sanitario.

Gli analisti di UBS sono più schietti: “Continuiamo a vedere la valutazione di ANTM come eccessivamente dura rispetto ai colleghi e vediamo il libro diversificato di ANTM sottovalutato dagli investitori. Acquista”.

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Servizi sanitari universali

  • Valore di mercato: $ 9,4 miliardi
  • Rendimento da dividendi: N / A

Servizi sanitari universali (UHS, $ 110,57) possiede e gestisce 26 ospedali per acuti, 41 strutture ambulatoriali e 330 cliniche comportamentali in 37 stati, Porto Rico e Regno Unito.E attraverso le sue filiali, UHS offre anche assicurazione sanitaria, una rete di medici e servizi correlati.

Le procedure mediche elettive sono state posticipate durante la pandemia e ciò ha avuto un impatto negativo sulla performance della prima metà del 2020 di UHS, con un conseguente calo dell'11% dell'EPS aggiustato. Tuttavia, gli ultimi risultati dell'azienda sono stati migliori del previsto.

“I giri / EBITDA / EPS riportati hanno sostanzialmente superato gli svantaggi del 12%, 89% e 302% con rialzo parzialmente guidato dal CARES Act”, scrivono gli analisti di UBS, che valutano il titolo a Buy. “UHS ha più che raddoppiato il nostro EBITDA meno le previsioni del CARES Act”.

Per l'intero anno, i professionisti prevedono che i profitti scenderanno del 9% quest'anno, ma si riprenderanno con una crescita di quasi il 14% nel 2021. Si aspettano anche guadagni annuali di EPS del 13% in media nel prossimo mezzo decennio.

Con un P / E a termine di soli 12, le azioni UHS vengono scambiate con uno sconto del 20% rispetto alla loro media quinquennale e uno sconto di circa il 60% per il settore sanitario più ampio.

Tuttavia, Universal Health Services è l'unica eccezione in questo elenco, in quanto attualmente non paga un dividendo. Mentre ha raddoppiato il suo pagamento nel 2019, ha sospeso i suoi dividendi e riacquisti quest'anno a causa delle difficoltà legate a COVID. UHS potrebbe, tuttavia, riprendere i pagamenti una volta che l'economia si sarà normalizzata.

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Psorilax:Spedizione gratuita |crema x psoriasi occhi

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Psorilax: prezzo, funziona, recensioni, opinioni, come si usa

Un rapporto, intitolato “Rx Dermatology Topical Drug Delivery Market” è stato aggiunto al nostro repository. Il rapporto rappresenta la situazione attuale del mercato sulla base di un'analisi approfondita di tutti i principali fattori che dovrebbero avere un impatto sulla sua domanda nel prossimo futuro, valuta lo stato del mercato entro il 2026. Il rapporto fa il punto del mercato globale sulla base della sua attrattiva e della redditività degli investimenti. Offre inoltre analisi quantitative e qualitative di ogni caratteristica del mercato e cattura le tendenze emergenti del settore. Lo scopo del rapporto è quello di consentire ai lettori di concentrarsi sulle classificazioni sulla base delle qualifiche dei prodotti, del panorama competitivo permanente e dei redditi del mercato con redditività.

Si prevede che il mercato globale della consegna di farmaci topici per dermatologia Rx raggiungerà i 40.646,26 milioni di dollari entro il 2026 da 29.475,18 milioni di dollari nel 2018, crescendo a un CAGR del 4,2% nel periodo di previsione dal 2019 al 2026.

Scarica la copia di esempio PDF di (protetto da e-mail) https://databridgemarketresearch.com/request-a-sample/?dbmr=global-rx-dermatology-topical-drug-delivery-market

I farmaci topici svolgono un ruolo importante nella terapia delle malattie dermatologiche. I farmaci per dermatologia topica inquadrano una grande percentuale di prodotti nel mercato dei farmaci. Questi prodotti sono fabbricati attraverso processi di produzione specializzati come riempimento preciso del volume, miscelazione e riscaldamento su larga scala e confezionamento.

La somministrazione topica di farmaci può essere effettuata nel corpo attraverso vie oftalmiche, rettali, vaginali e cutanee come vie topiche. Nel settore dermatologico, la pelle gioca un ruolo importante per la somministrazione di farmaci topici per il trattamento delle malattie della pelle nei pazienti. I preparati topici vengono applicati sulla pelle per effetti superficiali, locali o sistemici. Le formulazioni topiche includono ingredienti terapeuticamente attivi che aiutano nel trattamento delle malattie della pelle nei pazienti.

La somministrazione topica del farmaco è uno dei modi più efficaci di somministrazione del farmaco poiché fornisce risultati terapeutici ottimali. A poco a poco, il sistema di somministrazione topica dei farmaci è diventato sempre più importante nell'industria farmaceutica. La risposta farmacologica, sia l'effetto terapeutico desiderato che l'effetto sfavorevole indesiderato di un farmaco, dipende dalla concentrazione del farmaco nel luogo di azione, che a sua volta dipende dalla forma di dosaggio e dall'entità dell'assorbimento del farmaco nel sito di azione. Nel settore dermatologico, molecola di farmaco applicata sulla pelle che penetra nella pelle principalmente attraverso il percorso intercellulare tortuoso e continuo. Questi prodotti sono disponibili in diverse forme come unguenti, creme, lozioni, gel e altri che hanno la capacità di essere assorbiti nel corpo e mostrano rispettivamente la risposta positiva nella guarigione della ferita.

Mercato globale della distribuzione di farmaci topici per dermatologia Rx per tipo di prodotto (semisolido, liquido, solido), applicazione (infezioni della pelle, dermatite, antietà, acne, iperpigmentazione, rosacea, cancro della pelle, psoriasi, onicomicosi, altri), categoria (di marca, generico ), Geografia (Nord America, Europa, Asia-Pacifico, Sud America, Medio Oriente e Africa) – Tendenze e previsioni del settore fino al 2026

Analisi competitiva:

Alcuni dei principali partecipanti che operano in questo mercato sono Galderma Laboratories, LP, Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc., Pfizer Inc., LEO Pharma A / S, GlaxoSmithKline plc., ALLERGAN, Bayer AG, 3M, Bausch Health Companies Inc., La Lubrizol Corporation, Cipla Inc., Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. tra gli altri.

Segmentazione: Mercato globale della consegna di farmaci topici per dermatologia Rx

Il mercato globale della somministrazione di farmaci topici per dermatologia Rx è segmentato in base al tipo di prodotto, all'applicazione e alla categoria di base.

  • In base alla tipologia di prodotto, il mercato è segmentato in solido, liquido e semisolido. Il solido è suddiviso in polvere e altri. Il liquido è suddiviso in soluzione, emulsione, sospensione, lozione e altri. Il semisolido è suddiviso in creme, gel, unguenti, pasta, altri.
    • Nel dicembre 2016, Pfizer Inc. ha ricevuto l'approvazione dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il prodotto chiamato EUCRISATM (crisaborole) unguento al 2%. È un nuovo inibitore topico non steroideo della fosfodieterasi-4 (PDE-4). È usato per il trattamento della dermatite atopica (AD) da lieve a moderata. Con questo lancio del prodotto l'azienda ha costruito un patrimonio nel settore dell'Infiammazione e dell'Immunologia.
  • In base all'applicazione, il mercato è segmentato in acne, dermatiti, psoriasi, infezioni della pelle, antiaging, cancro della pelle, iperpigmentazione, onicomicosi, rosacea, altri.
    • Nel marzo 2017, Galderma Laboratories, L.P., creatori del marchio Cetaphil, hanno lanciato sette nuovi prodotti per la cura della pelle del viso. Con questo lancio dei prodotti il ​​portafoglio Cetaphil dell'azienda è aumentato. L'azienda dispone ora di un'ampia gamma di soluzioni specializzate per i pazienti con problemi di pelle, inclusa l'idratazione e altri.
  • In base alla categoria, il mercato è segmentato in generico e di marca.
    • Nel febbraio 2016, Allergan plc ha ricevuto l'approvazione per il suo prodotto ACZONE (dapsone) Gel, 7,5% dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Questo prodotto è un nuovo trattamento topico su prescrizione utile per il trattamento dell'acne in pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Il prodotto ha aiutato il paziente a trattare facilmente l'acne, il che alla fine ha contribuito ad aumentare le entrate.

Richiedi informazioni su questo rapporto dal nostro esperto @ https://databridgemarketresearch.com/inquire-before-buying/?dbmr=global-rx-dermatology-topical-drug-delivery-market

Recenti sviluppi:

  • Nell'aprile 2016, Allergan plc ha acquisito Topokine Therapeutics, Inc. con un pagamento anticipato di 85,8 milioni di USD ed era idonea a ricevere pietre miliari di sviluppo e commercializzazione contingenti fino a 260,0 milioni di USD.
  • Nel febbraio 2019, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. ha concluso un accordo di licenza e distribuzione esclusiva per la formulazione topica per l'onicomicosi nella Repubblica popolare cinese. Secondo l'accordo, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd., ha fornito il diritto esclusivo per lo sviluppo e la commercializzazione del prodotto in RPC e questo ha portato a una generazione di profitti elevati.
  • Nell'aprile 2019, The Lubrizol Corporation ha lanciato il suo nuovissimo modificatore di reologia multifunzionale 2 in 1, il polimero Carbopol Style 2.0. Il prodotto ha i vantaggi per la cura della pelle come aspetto liscio e lucido, trame di formulazione uniche e altri. Con questo lancio il portafoglio prodotti dell'azienda è aumentato, il che ha portato a una maggiore generazione di entrate.
  • Nell'agosto 2018, Cipla INC. Ha ricevuto l'approvazione finale per Abbreviated New Drug Application (ANDA) per Diclofenac Sodium Topical Gel, 1% dalla Food and Drug Administration (FDA statunitense) degli Stati Uniti. A causa di ciò l'azienda ha aumentato il proprio portafoglio di prodotti e una forte posizione nel mercato soprattutto nel campo della dermatologia.
  • Nel novembre 2010, 3M ha rilanciato la linea Cavilon Professional Skin Care. Questo prodotto ha contribuito a prevenire danni alla pelle causati da umidità, attrito e traumi adesivi. Il portafoglio di prodotti dell'azienda è aumentato nel campo della dermatologia e quindi ha aumentato le entrate sanitarie.

Opportunità:

BASSA PENETRAZIONE BIOLOGICA:

I biologici sono i farmaci a base di proteine ​​animali o umane che hanno la capacità di trattare rispettivamente le malattie. Hanno la capacità di trattare diverse malattie come la psoriasi, l'artrite psoriasica, altri tipi di artrite e malattie infiammatorie intestinali. A causa della bassa attività dei biologici per il trattamento di eventuali malattie della pelle, i farmaci topici stanno superando il mercato per scopi di trattamento e quindi la sua domanda è in aumento nel mercato.

AUMENTO DELLA CONCORRENZA CHE PORTA A ELEVATI INVESTIMENTI IN R&S PER INNOVARE NUOVI PRODOTTI:

La malattia della pelle negli ultimi tempi è una delle principali malattie tra le persone per le quali sono disponibili trattamenti. Uno dei trattamenti avanzati è il sistema di somministrazione topica di farmaci in cui la pelle gioca un ruolo importante poiché il farmaco viene applicato sulla pelle che ha la capacità di trattare le aree colpite. Numero di aziende ha preso l'iniziativa di fornire prodotti o farmaci di alta qualità per il trattamento delle malattie della pelle. Ciò implica il processo di innovazione nella ricerca farmaceutica. Un numero crescente di malattie richiede un trattamento adeguato per il quale i farmaci topici svolgono ora un ruolo importante. Quindi molte aziende hanno aumentato le loro strutture di ricerca e sviluppo al fine di fornire i farmaci che si sono rivelati un fattore importante nel guidare il mercato in futuro.

AUMENTARE FUSIONI E ACQUISIZIONI:

Le industrie farmaceutiche probabilmente subiscono la maggior parte delle attività di fusione e acquisizione (M&A) rispetto a qualsiasi altra industria che coinvolge il numero di accordi e la spesa in denaro. Questa attività è necessaria a causa dell'aumento dello sviluppo di un nuovo farmaco nell'industria farmaceutica. Ad esempio, nel luglio 2018, Leo Pharma ha acquisito l'unità globale di dermatologia su prescrizione di Bayer AG (Germania) a un prezzo non divulgato. Lo scopo di questa acquisizione era espandere il loro prodotto nei farmaci per la pelle. Leo Pharma sviluppa ulteriormente l'attività di dermatologia su prescrizione con questa acquisizione. L'aumento delle acquisizioni e delle fusioni aiuta le aziende a rafforzare i loro ricavi insieme alla ricerca e allo sviluppo e all'impianto di produzione e questo ultimo aiuta nella crescita del mercato particolare.

MERCATO EMERGENTE:

L'elevata accessibilità per i pazienti sta portando a maggiori investimenti da parte del settore privato. Molte aziende si stanno concentrando sull'intraprendere sviluppi strategici per aumentare la loro presenza nelle economie emergenti. Insieme a questo, l'aumento della popolazione che invecchia e l'aumento del reddito disponibile contribuiranno alla crescita del mercato. Il mercato della somministrazione di farmaci topici ha una grande opportunità in quanto questa piattaforma ha nuovi elementi che sono stati incorporati per il trattamento delle malattie della pelle e delle mucose. Le condizioni della pelle stanno aumentando in tutto il mondo, il che alla fine richiede un trattamento. Aumentare la consapevolezza sulle malattie della pelle è anche un fattore che sta aiutando il mercato a crescere in futuro.

Sfide:

EFFETTI COLLATERALI:

L'effetto collaterale dei farmaci si verifica nell'uomo a causa dell'uso a lungo termine dei farmaci. Ci sono alcuni effetti collaterali che possono verificarsi nel corpo del paziente dopo aver consumato farmaci topici. Ad esempio, il consumo a lungo termine di corticosteroidi può causare difetti alla nascita nel feto. I farmaci topici possono fornire un trattamento migliore, ma a parte questo il prodotto ha anche effetti collaterali. Ciò accade a causa dell'uso eccessivo di trattamenti topici che aumenta il rischio di effetti collaterali sia cutanei che sistemici e quindi ostacola la crescita del mercato.

RICHIAMO DEL PRODOTTO:

Negli ultimi anni, il numero di richiami di prodotti nel mercato della somministrazione di farmaci topici è aumentato enormemente. Questi richiami di prodotti possono verificarsi a causa di mancata conformità come difetti di progettazione o di fabbricazione che possono negoziare con la sicurezza, l'efficacia e la purezza del farmaco o dei dispositivi di somministrazione del farmaco da parte di un'azienda produttrice di farmaci. Ad esempio, nel luglio 2016, GlaxoSmithKline (U.K.) ha annunciato il ritiro del suo unguento Bactroban e della crema Bactroban a causa della presenza di contaminazioni effettuate durante la produzione; queste formulazioni sono state utilizzate localmente per le infezioni della pelle. Inoltre, nel giugno 2016, il cerotto antiemicranico di Teva Phamaceutical denominato Zecuity è stato ritirato per aver segnalato ustioni gravi e potenziali cicatrici permanenti. I richiami dei prodotti influiscono sui ricavi della Società e, in ultima analisi, sul mercato specifico.

Nota: se hai esigenze particolari, faccelo sapere e ti offriremo il rapporto come desideri.

Informazioni sulla ricerca di mercato Data Bridge:

Data Bridge Market Research si propone come una società di ricerca e consulenza di mercato non convenzionale e neoterica con un livello di resilienza e approcci integrati senza precedenti. Siamo determinati a scoprire le migliori opportunità di mercato e promuovere informazioni efficienti affinché la tua azienda possa prosperare nel mercato. Data Bridge si impegna a fornire soluzioni adeguate alle complesse sfide aziendali e avvia un processo decisionale semplice.

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dineLA Si corre dall'1 al 18 settembre

I commensali possono gustare pranzi e cene a prezzi speciali durante dineLA, dal 1 al 18 settembre. Ristorante WeHo Il London West Hollywood a Beverly Hills offre piatti deliziosi tra cui crabcake, insalata di indivia con barbabietole arrostite e crema di formaggio di capra, bistecca da macellaio, polpo spagnolo, pizza confit d'anatra, spigola rigata alla mandorla, pollo arrosto con gnocchi di patate e risotto ai funghi. Gracias Madre di WeHo offrirà piatti messicani a base di piante tra cui guacamole, patate pimiento flauta, pozole e enchilada di ricotta di macadamia, da ordinare su www.dinela.com.

Boxwood al London West Hollywood serve piatti dineLA

Randy's Donuts apre a Pasadena e collabora con Jones Coffee

Randy's Donuts ha aperto a Pasadena e ha anche avviato una partnership con Jones Coffee. La nuova location è la quinta negli Stati Uniti. Il 2 settembre, tutti gli ospiti dalle 6:00 alle 12:00 riceveranno gratuitamente una ciambella glassata rialzata. Gli ospiti che seguono @randysdonutsla su Instagram riceveranno in omaggio una ciambella glassata rialzata dalle 12:00 alle 21:00.

Il ristoratore Piero Selvaggio entra a far parte del Drago Centro

Il ristoratore Piero Selvaggio è entrato a far parte di Drago Centro come managing partner. Drago Centro ha creato un'esperienza culinaria all'aperto nel centro di Los Angeles per mostrare il loro nuovo menu estivo, disponibile anche da asporto.

Spindrift rilascia il pacchetto Drifter in edizione limitata

Spindrift sparking beverages ha lanciato un Drifter Pack in edizione limitata con un assortimento dei loro gusti più venduti, su https://shop.drinkspindrift.com.

Dunkin 'Donuts lancia il nuovo menu autunnale

Dunkin 'Donuts porta l'autunno in California con il loro nuovo menu limitato alle spezie di zucca. Gli articoli ispirati all'autunno includono il nuovo inconfondibile latte speziato di zucca, Chai latte, bagel mini ripieni con crema di formaggio, caffè aromatizzati alla zucca, ciambella al sidro di mele e prelibatezze ciambelle Munchkin, ciambella alla zucca, panino per colazione con pancetta e zucchero d'acero, involtini di bistecca e formaggio e zucchero d'acero bacon stagionato per snack e cialde Dunkin's Pumpkin K-Cup che consentono agli ospiti di preparare caffè aromatizzati alla zucca nel comfort delle loro case. Queste voci di menu saranno disponibili fino al 3 novembre.

BOA Steakhouse e Sushi Roku offrono kit per i pasti

Sushi Roku e BOA Steakhouse hanno creato deliziosi pasti da asporto per far vivere ai clienti un'esperienza interattiva a casa. Le sedi di Sushi Roku Pasadena e Santa Monica offrono un kit fai-da-te per sushi a mano con salmone con tartufo di soia, granchio delle nevi e maionese piccante e carta di soia, nori, riso per sushi e verdure per $ 65 e $ 120; un pacchetto famiglia di sushi con edamame, zuppa di miso, sushi e panini per $ 109 e un pacchetto familiare caldo con gamberetti popcorn, pollo fritto giapponese, gyoza Wagyu, fagiolini all'aglio e riso fritto con pollo e verdure per $ 109. BOA Steakhouse offre una cena fai da te per 2 kit pasto con insalata, 2 antipasti crudi, scelta di 2 lati e biscotti al cioccolato, $ 73- $ 85; un cesto di hamburger Wagyu barbecue con 3 libbre di Wagyu macinato crudo, 8 panini, lattuga, pomodori, cipolla e sottaceti, $ 58 e il loro banchetto domenicale di pollo fritto per quattro con pollo fritto, biscotti di campagna burrosi e burro al miele fatto in casa, mais al lime e chipotle e purè di patate per $ 85, disponibile su https://www.sushiroku.com e https://boasteak.com.

Nueva apre sul lato ovest

Lo chef Vartan Abjaryan e i ristoratori Mared Meisler e Dave e Patti Reiss hanno aperto Nueva a West LA. Situato a pochi isolati dalla spiaggia, Nueva offre cene al coperto / all'aperto e un patio esterno da cinquanta posti e un menu incentrato su sapori audaci e piatti di pesce con un tocco messicano.

Nespresso ripropone il caffè Pumpkin Spice Cake

A partire dal 2 settembre, Nespresso riporterà le sue famose capsule di caffè con torta speziata alla zucca che consentono agli amanti del caffè di preparare in casa latte di zucca speziato, https://www.nespresso.com.

Fia a Santa Monica offre un menu speciale per la cena del Labor Day

Il ristorante Fia di Santa Monica offre una cena speciale per il weekend del Labor Day di tre portate per due persone con insalata di lattuga al burro, bistecca Porter House invecchiata secca con formaggio di aragosta e banana split per dessert, $ 89 a persona valida dal 4 al 7 settembre.

Il Ristorante Scratch offre Pasta Bar To Go

Il ristorante Encino's Scratch offre un menu fisso con piatti deliziosi tra cui un'enorme pagnotta di pane fresco, insalata di lattuga di mercato e una scelta di pomodoro e insalata di mozzarella tirata della casa, caponata di melanzane, cavatelli con gamberetti Alfredo, tagliatelle alla Bolognese e un budino al cioccolato dolce , $ 49, disponibile su www.pastabarencino.com.

Bodewell offre speciali prodotti terapeutici per la cura della pelle e dei capelli

Bodewell è progettato per le persone con eczema, psoriasi e pelle sensibile. I prodotti sono alimentati dalla tecnologia vegetale, sono privi di steroidi e sono disponibili senza prescrizione medica e includono shampoo, super crema, bagnoschiuma, siero leggero e crema anti-prurito, tutti su https://bodewellskin.com.

Glamnetic lancia la nuova collezione per il compleanno

Glamnetic, leader nelle ciglia magnetiche vegane, ha lanciato la sua nuova collezione Birthday con fodere magnetiche con punta in feltro, specchietti compatti, unghie a pressione e una grande varietà di ciglia audaci, disponibili su https://glamnetic.com.

Vamonos Riendo Mezcal fa il suo debutto negli Stati Uniti

Vemonos Riendo Mezcal, un mezcal super premium a tripla distillazione e leggermente affumicato è stato lanciato negli Stati Uniti.L'insieme artigianale di piccoli lotti è composto da agave che viene tostato e distillato lentamente nelle montagne della Sierra Madre e combina Espadin di otto anni con 14 anni- vecchia Tobala, disponibile su https://www.vamonosriendomezcal.com.

Porter's lancia il whisky al burro di arachidi

Ogden's Own dallo Utah ha lanciato una nuova offerta dai loro whisky aromatizzati Porter's, Porter's Peanut Butter Whisky. Il profilo aromatico è burro di arachidi con un pizzico di cioccolato ricco, che eleva il whisky a una miscela equilibrata di whisky canadese liscio e sapore di burro di arachidi, $ 19,99 su https://www.ogdensown.com.

J Cuvee 20 Brut è perfetto per le notti d'estate

J Cuvee 20 Brut di J Vineyards & Winery ha note di mela, mirtillo rosso essiccato e snap di zenzero. I sapori della torta di meringa al limone si abbinano perfettamente a piatti estivi come torte di granchio e involtini di aragosta o un'insalata di formaggio di capra, ottima anche da sola, $ 38 su https://www.jwine.com.

Justin Rosé è una coppia perfetta per piatti estivi leggeri

Justin Wines Rosé è rinfrescante, leggero e perfetto per le cene estive. Per lo più syrah, ospita aromi di fragola, mela e note floreali e include mele rosse, melone e aromi di fragola tenui, $ 20 su https://www.justinwine.com.

Spiceology offre nuove spezie e condimenti senza sale

Spiceology ha lanciato una nuova linea di 13 spezie e condimenti senza sale tra cui Really Ranch, Guac & Roll, Mango Tango e altri sapori. Queste miscele senza sale offrono un grande sapore ma piccole quantità di sale, su https://spiceology.com.

Legaris Crianza for Fall

Legaris Crianza è un vino rosso spagnolo perfetto per l'inizio dell'autunno da abbinare a casseruole, formaggi e stufati con un naso di frutta nera matura e note di ciliegia intensa e un finale lungo, $ 23,99 su https://www.wine.com.

Paco & Lola Albarino è un Sharp Citrus White

Paco & Lola Albarino è un bianco spagnolo con note di mela verde e pera e sentori di basilico. I sapori di ananas e mango mescolati con agrumi rinfrescanti lo rendono un ottimo bianco per pesce o insalate, $ 18,99 su https://www.wine.com.

Las Moradas de San Martin Initio è perfetto per la pasta

Las Moradas de San Martin Initio è un rosso spagnolo con aromi di marmellata di more, prugne, arancia brillante e liquirizia e note di frutti di bosco, # 13.98 su https://www.wine.com.

Landmark Pinot Noir Overlook si abbina bene con la maggior parte dei piatti

Landmark's Pinot Noir Overlook ha note di ciliegia rossa, chiodi di garofano, vaniglia e anice stellato e forti sapori di ciliegia cotta e si abbina bene con pasta, carne e piatti vegetariani, $ 23,99 su https://www.totalwine.com.

101 Cider House lancia Juicy Roots

A base di mela, carota, zenzero e arancia rossa, le nuove bevande per adulti Juicy Roots di 101 Cider House sono perfette per sorseggiare l'estate, su https://101cider.com.

Acque frizzanti Kaló con canapa

Kaló offre una linea di acque frizzanti aromatizzate arricchite con estratto di canapa. Con solo 15 calorie a lattina, i bevitori assetati possono assumere 20 mg di CBD in ogni lattina da 12 once. I gusti includono Peach Melegranate, Lime Raspberry, Strawberry Watermelon e Lemon Lavender, 8 confezioni per $ 40 su https://drinkkalo.com.

Dolcetti di Halloween di Kinderjoy, CRUNCH, Butterfinger e Baby Ruth

I marchi Ferrero Kinderjoy, CRUNCH, Butterfinger e Baby Ruth hanno lanciato le loro nuove prelibatezze appena in tempo per Halloween. Kinder Joy ha 8 nuove uova di personaggi che si illuminano al buio a tema Halloween e CRUNCH, Butterfinger e Baby Ruth hanno una nuova confezione festiva.

Porto's Bake at Home offre un tocco di cioccolato

Porto's Bake at Home offre il loro delizioso tocco di cioccolato, un croissant con crema pasticcera alla vaniglia e gocce di cioccolato, disponibile in una varietà di formati, deve essere lievitato per 8 ore prima della cottura, ma ne vale la pena, su https://portosbakery.com.

DoorDash che offre $ 20 carte regalo

I commensali possono condividere la loro storia di viaggi estivi cancellati su Twitter taggando @DoorDash e utilizzando #LastDashOfSummer e ottenere una carta regalo da $ 20 da Door Dash fino a esaurimento scorte per incoraggiare gli utenti a ordinare cibo dalle loro destinazioni che desideravano visitare quest'anno. I commensali che condividono una foto su Instagram di come stanno ricreando i loro piani estivi in ​​sicurezza a casa con #LastDashOfSummer avranno la possibilità di vincere un cesto regalo Last Dash of Summer in edizione limitata.

Jerry's Patio Cafe & Bar apre a Marina del Rey

Ora aperto per pranzi all'aperto e da asporto è il Jerry's Patio Cafe & Bar a Marina Del Rey. Offrendo un menu di cibo confortevole con un tocco moderno, i piatti includono zuppa di polpette di matzo, hamburger Impossibly Vegan, panino con pastrami, salsa di petto e un sandwich di cotoletta di pollo in stile europeo.

Cheesecake Factory offre carte regalo da $ 15

Per ogni $ 50 acquistati in carte regalo, The Cheesecake Factory offre una carta bonus gratuita di $ 15 fino al 7 settembre tramite https://www.thecheesecakefactory.com.

Mangia la pizza, salva la campagna umana di Halloween da Vampire Pizza

Vampire Pizza sta espandendo la sua divertente consegna interattiva della pizza con il concetto di giochi per includere un nuovo capitolo 2 di Vampire Pizza in prevendita tramite Kickstarter per la consegna in tempo per Halloween (30 ottobre – 1 novembre). Stanno anche ospitando una Vampire National Convention in live streaming durante il fine settimana di Halloween. Visita https://www.vampire.pizza per maggiori informazioni.

Recover 180 arriva nel sud della California

La bevanda idratante funzionale Recover 180 è ora disponibile nella California meridionale e in tutti gli Stati Uniti. Questa bevanda di idratazione olistica a base di tutti gli estratti di erbe naturali guarisce il corpo e combatte l'infiammazione e fornisce vitamine essenziali per aumentare l'immunità ed elettroliti per reidratarsi. Disponibile nei gusti Blood Orange, Acai Berry e Citrus, $ 2,49 a bottiglia, presso Vons, Pavilions, Albersons e Target.

Thistle fornisce pasti biologici sani

Thistle consegna pasti sani e biologici completamente preparati alle case dei clienti con supercibi e ingredienti di alta qualità, offrendo colazione, pranzo e cena, nonché succhi e snack, disponibili su https://www.thistle.co.

Spago Beverly Hills e Veuve Clicquot collaborano per esperienze culinarie all'aperto

Spago Beverly Hills e Vueve Clicquot hanno collaborato per offrire divertenti esperienze culinarie all'aperto il 4 settembre dalle 17:30 alle 23:00 e il 5 settembre dalle 13:00 alle 14:30 e dalle 17:30 alle 23:00. Il pranzo e la cena Glamping on Canon includono Veuve Yellow Label illimitato, $ 125 e Grand Dame $ 295 con piatti per la cena, acquista i biglietti su https://www.exploretock.com/spagobeverlyhills/.

Ninja lancia pentole antiaderenti a lunga durata

Ninja sta lanciando una nuova linea di pentole Foodi NeverStick che può bruciare come l'acciaio inossidabile e resistere al calore come una padella in ghisa. Ogni padella offre il vantaggio di antiaderente, ghisa e acciaio inossidabile tutto in un unico prodotto. Tre nuove collezioni sono disponibili su https://www.ninjakitchen.com.

Cutwater Spirits lancia il cocktail in scatola di tè freddo a Long Island

Cutwater Spirits ha lanciato un nuovo Long Island Iced Tea in lattina, a $ 12,99 per confezione da 4, disponibile nei negozi di liquori e in negozi di alimentari selezionati.

Eboost espande la bevanda energetica Super Fuel

Eboost, leader negli integratori e nelle bevande naturali pulite, ha ampliato la distribuzione della sua bevanda energetica sana Super Fuel. La bevanda pronta da bere conteneva nootropi, elettroliti, vitamine e minerali e semi di caffè verde e tè per il benessere generale. I sapori includono limonata alla fragola, zenzero lime e arancia mango e possono essere utilizzati anche per preparare cocktail, ricette su https://www.eboost.com.

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Potrebbe non essere l'argomento più affascinante, ma la psoriasi colpisce più persone di quanto probabilmente pensi. E anche le celebrità non possono evitarlo: tutti, da Cara Delevingne e Kim Kardashian a Malin Andersson e Georgia Harrison, hanno coraggiosamente condiviso le loro battaglie con questa irritante condizione della pelle.

Ma è appena stato lanciato un nuovo marchio che mira a ripulire la pelle nel giro di poche settimane ei risultati sono davvero impressionanti.



Kim Kardashian ha già condiviso le sue lotte con la psoriasi
Kim Kardashian ha già condiviso le sue lotte con la psoriasi

Miaderma è una nuova linea del rivenditore di prodotti per la salute e la bellezza Holland & Barrett che si rivolge a condizioni della pelle specifiche come l'eczema e la psoriasi. La gamma comprende una crema, una maschera, un bagnoschiuma, uno shampoo e una lozione per il corpo, il tutto a partire da soli £ 6,75 se ti iscrivi agli ordini regolari.

I prodotti Miaderma contengono due ingredienti chiave, DDS5 e MDS17, che sono altamente idratanti e aiutano a trattare la pelle irritata e pruriginosa e tutto è privo di profumo.

Ma sono i risultati visibili che ci hanno davvero colpito. Un tester, Joanna, che ha sofferto di psoriasi dall'età di 15 anni, ha usato la maschera, la lozione per il corpo e lo shampoo ogni giorno per tre settimane e ha notato che le macchie rosse e pruriginose sulle sue gambe erano notevolmente migliorate.




Joanna aveva già provato molte creme e rimedi prescritti dal medico, ma non aveva mai trovato nulla che potesse sbarazzarsi della sua malattia. A volte le fiammate erano così brutte che si trovava persino a fare la doccia e in estate evitava di indossare pantaloncini.

Ma dopo aver usato Miaderma per tre settimane, i miglioramenti alla pelle di Joanna sono stati notevoli.

“Adesso non sento affatto prurito e ovviamente l'aspetto fisico è così evidente. Se passo le mani sulla pelle, in realtà sembra quasi piatta, il che per me è qualcosa che non sento da quando avevo 15 anni “, dice Joanna.

“Ma soprattutto, mi sento sempre più fiducioso nella mia pelle. Dirò a tutti quelli che conosco con la psoriasi che Miaderma funziona davvero! “

Ecco i nostri primi tre prodotti della gamma …

Miaderma Eczema & Psoriasis Shower Gel, compralo qui per £ 9 una tantum (o £ 6,75 se ti iscrivi)

Un bagnoschiuma calmante per la pelle che è abbastanza delicato da essere usato quotidianamente.



Un lavaggio quotidiano delicato per lenire le condizioni della pelle
Un lavaggio quotidiano delicato per lenire le condizioni della pelle

Miaderma Eczema & Psoriasis Intensive Cream Mask, compralo qui per £ 10 una tantum (o £ 7,50 se ti iscrivi)

Una crema densa che può essere utilizzata su viso e corpo 2-3 volte a settimana. “In tre settimane la mia psoriasi è migliore di quanto non sia stata in 18 anni!” legge una recensione sul sito web di Holland & Barrett.



Usalo due o tre volte a settimana
Usalo due o tre volte a settimana

Miaderma shampoo per eczema e psoriasi, compralo qui per £ 10 una tantum (o £ 7,50 se ti iscrivi)

La psoriasi sul cuoio capelluto è comune e questo allevia i sintomi di prurito, arrossamento, forfora e irritazione. “Un fantastico miglioramento del mio cuoio capelluto” e “questo ha funzionato a meraviglia” sono solo alcuni dei risultati menzionati in una serie di recensioni online a cinque stelle.



La cosa giusta per chi soffre di psoriasi sul cuoio capelluto
La cosa giusta per chi soffre di psoriasi sul cuoio capelluto

Miaderma produce anche prodotti per altri fastidiosi disturbi della pelle come verruche, piedi d'atleta e infezioni fungine delle unghie.

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La forfora accade. A volte, qualunque cosa tu faccia, sembra che tu abbia sempre neve bianca e traballante che cade dal cuoio capelluto e si deposita sui tuoi vestiti puliti. A nessuno piace l'aspetto “nevoso”.

Non importa se sai esattamente cosa fa sì che il tuo cuoio capelluto diventi pruriginoso, squamoso e pieno di forfora o è solo un problema che sembra andare e venire a caso. Qualunque sia la causa, la forfora fa schifo. Ecco perché è sempre una buona idea per avere il miglior shampoo all'olio di melaleuca nel tuo regime di cura dei capelli.

Lo shampoo speciale dell'albero del tè è uno dei modi più semplici ed efficaci per sbarazzarsi della forfora e trattare una sfilza di altre malattie del cuoio capelluto. Sostituisce semplicemente il tuo shampoo quotidiano e viene utilizzato esattamente allo stesso modo. Di seguito, discuteremo alcuni dei benefici dello shampoo dell'albero del tè e poi ti daremo i nostri migliori consigli sugli shampoo dell'albero del tè, dallo shampoo idratante allo shampoo addensante e tutto il resto.



una persona che tiene una tazza: shampoo all'olio di melaleuca


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shampoo all'olio di melaleuca

Benefici dello shampoo dell'albero del tè

Ci sono un sacco di benefici dello shampoo dell'albero del tè. Questi includono:

  • Ridurre la forfora
  • Idratare il cuoio capelluto
  • Aumentare la circolazione del cuoio capelluto, portando a una chioma più piena
  • Rafforzare i capelli
  • Disostruzione dei follicoli piliferi per un cuoio capelluto ringiovanito

Questi benefici derivano dal fatto che gli shampoo dell'albero del tè sono un antibatterico, antisettico e antimicotico risposta per affrontare una serie di problemi relativi al cuoio capelluto. Dalla forfora e la psoriasi al diradamento dei capelli e ai pidocchi, gli shampoo all'olio dell'albero del tè offrono una vasta gamma di benefici positivi per i capelli e la pelle. Dopo il trattamento con uno di questi shampoo, molto probabilmente scoprirai che i tuoi capelli sembrano più sani. Inoltre, ci sono buone probabilità che sperimenterai anche una chioma più piena, poiché l'olio dell'albero del tè può stimolare la crescita dei capelli rimuovendo le cellule morte dai follicoli piliferi.

Un altro motivo per cui questi shampoo all'olio dell'albero del tè che combattono le condizioni della pelle sono meravigliosi è che puoi ancora continuare a usare lo shampoo esistente e semplicemente sostituirlo con una di queste opzioni di melaleuca una o due volte a settimana a seconda della tua pelle. Quindi, non è necessario separarsi da uno shampoo che già ami.

Tuttavia, è importante notare che i benefici dello shampoo dell'albero del tè non funzioneranno per tutti poiché questi shampoo contengono olio essenziale di melaleuca. Alcune persone hanno reazioni cutanee negative agli oli essenziali, motivo per cui è importante fare un piccolo test sulla pelle prima di applicare qualsiasi prodotto sul cuoio capelluto.



shampoo all'olio di melaleuca


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shampoo all'olio di melaleuca

Qual è il miglior shampoo all'olio di melaleuca?

Con tutti i benefici associati all'uso dell'olio dell'albero del tè sui capelli, probabilmente ti starai chiedendo, qual è il miglior shampoo all'olio dell'albero del tè? Ti abbiamo coperto. Di seguito troverai 20 dei migliori shampoo all'olio di melaleuca disponibili su Amazon. Ognuno vanta alcune delle migliori recensioni di shampoo dell'albero del tè ed è fatto per affrontare una varietà di condizioni della pelle. Aggiungine uno alla tua routine di cura dei capelli e saluta il cuoio capelluto pruriginoso e traballante.

1. Shampoo all'olio dell'albero del tè puro di Maple Holistics

MIGLIORE IN GENERALE

Essendo la scelta meglio recensita e più economica nella nostra lista, è difficile guardare oltre lo shampoo Maple Holistics Pure Tea Tree Oil. Questa scelta di shampoo popolare è ideale per il trattamento del cuoio capelluto secco e traballante, mentre la sua azione antifungina e antibatterica aiuta a prevenire i pidocchi e proteggere i capelli diradati. La formula idratante mantiene l'umidità nel cuoio capelluto e favorisce la crescita dei capelli per una chioma dall'aspetto più pieno. Inoltre, è privo di solfati, ipoallergenico e contiene rosmarino e lavanda per un profumo delizioso.



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migliore olistica dell'acero dello shampoo dell'olio dell'albero del tè

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2. OGX Extra Forte Rinfrescante Scalp + Shampoo alla menta dell'albero del tè

SCELTA DI QUALITÀ

Probabilmente hai visto i prodotti OGX sugli scaffali della tua farmacia locale, dove sono decisamente di fascia media. Ma lo sapevi che OGX produce uno shampoo alla menta dell'albero del tè molto apprezzato? Questa miscela include olio dell'albero del tè, amamelide e menta piperita per una pulizia profonda e rinfrescante. Il risultato del lavaggio quotidiano con questo shampoo (o ogni altro giorno) è capelli sani e luminosi. Come bonus aggiuntivo, i prodotti OGX non vengono mai testati sugli animali e vengono forniti in flaconi ecologici realizzati con resina riciclata post-consumo.



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shampoo all'olio dell'albero del tè ogx extra forza

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3. J · R · LIGGETT'S All-Natural Shampoo Bar

PIÙ AMICO DELL'AMBIENTE

Le barrette per shampoo stanno lentamente diventando popolari nel settore della cura dei capelli. Le barrette eliminano la necessità di utilizzare una bottiglia di plastica ogni poche settimane, ma schiumano e puliscono i capelli proprio come il normale shampoo. La barretta J · R · LIGGETT'S All-Natural Shampoo include tea tree e olio di canapa nella formula per nutrire e ringiovanire i capelli spenti, nonché per domare la dermatite e il prurito del cuoio capelluto. Inoltre, l'azienda produce barrette per shampoo da oltre 100 anni e taglia a mano tutte le barrette negli Stati Uniti.



shampoo all'olio di melaleuca J.R. Liggett's


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shampoo all'olio di melaleuca J.R. Liggett's

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4. Shampoo purificante per alimenti per capelli

IDEALE PER CAPELLI RICCI

Per una pulizia profonda e delicata che non appesantisca i tuoi capelli ricci, prova lo Shampoo Purificante Hair Food. Questo detergente è stato infuso con acqua di lavanda e olio di melaleuca per lavare via tutta la sporcizia dai capelli mentre lenisce il cuoio capelluto. Inoltre, la ricetta non include solfati, coloranti, parabeni o oli minerali, quindi sai cosa stai mettendo nei tuoi capelli non gli farà male. Tuttavia, nonostante il fatto che questo shampoo non contenga solfati, offre comunque una schiuma ricca e soddisfacente. Per i capelli ricci o mossi, lo shampoo purificante per alimenti per capelli può essere il miglior shampoo all'olio di melaleuca disponibile.



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cibo per capelli shampoo olio di melaleuca

Acquista: Shampoo purificante per alimenti per capelli $ 11,99

5. Shampoo all'olio dell'albero del tè CHI

MIGLIOR MARCHIO PREFERITO DAI FAN

Lo shampoo CHI Tea Tree Oil è un prodotto made in USA che rimuove le impurità e deterge delicatamente il cuoio capelluto per promuovere la salute dei capelli e fornire una chioma dall'aspetto più pieno. La formula comprende olio di melaleuca e olio di menta piperita, che insieme donano allo shampoo un gradevole profumo. Inoltre, questo prodotto senza solfati e parabeni rafforza i capelli esistenti e riequilibra gli oli sul cuoio capelluto per lasciarli belli e belli.



miglior shampoo all'olio dell'albero del tè chi


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miglior shampoo all'olio dell'albero del tè chi

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6. Shampoo per uomo Rocky Mountain Barber Company

MIGLIOR PROFUMO

Sviluppato per gli uomini dagli uomini, lo shampoo da uomo Rocky Mountain Barber Company vanta un rinvigorente profumo di menta piperita ed eucalipto che viene fornito utilizzando veri oli essenziali e senza additivi artificiali. Questa formula di shampoo alla menta dell'albero del tè include olio dell'albero del tè per ridurre qualsiasi irritazione del cuoio capelluto e questo shampoo può essere utilizzato su tutti i tipi di capelli, compresi i capelli ricci, i capelli diradati e i capelli grassi. Infine, dobbiamo notare che Rocky Mountain Barber Company produce tutti i suoi shampoo in piccoli lotti al fine di garantire la qualità e la freschezza del prodotto.



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shampoo all'olio di melaleuca Rocky Mountain Barber Company

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7. Set shampoo e balsamo HASK Tea Tree Oil & Rosemary

MIGLIORE PER IL COLORE SICURO

Per i signori più anziani che potrebbero perdere i capelli e morire di grigio, il set di shampoo e balsamo HASK Tea Tree Oil e rosmarino è per te. Questo set è privo di solfati, parabeni, ftalati, glutine e alcol essiccante, quindi non toglie la tintura dai capelli. Inoltre, include estratto di rosmarino per stimolare il cuoio capelluto e favorire la crescita dei capelli. Infine, l'albero del tè sia nello shampoo che nel balsamo pulisce gli accumuli dalla testa e lascia i capelli morbidi e sani.



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hask shampoo olio di melaleuca

Acquista: HASK Tea Tree Oil Shampoo e Balsamo Set $ ​​14,95

8. Balsamo shampoo e detergente per il corpo tre in uno di American Crew

MIGLIOR TUTTO IN UNO

Se vuoi solo un flacone nella tua doccia che può fare tutto, non guardare oltre il balsamo shampoo e lavaggio corpo tre in uno di American Crew. Questo prodotto per la doccia a base di melaleuca può lavare e ammorbidire tutte le parti del corpo con una schiuma rinfrescante. Poiché include l'olio dell'albero del tè, questo sapone American Crew fa bene a fornire una sensazione di formicolio sotto la doccia e sbarazzarsi di sebo sui capelli o sul cuoio capelluto. Tuttavia, se hai i capelli eccessivamente secchi, potresti scoprire che l'elemento balsamo non è abbastanza forte e dovrai aggiungere un prodotto aggiuntivo alla tua routine doccia.



shampoo all'olio dell'albero del tè equipaggio americano


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shampoo all'olio dell'albero del tè equipaggio americano

9. Shampoo dell'albero del tè Nexon Botanics

IDEALE PER COMBATTERE LA SECCHEZZA DELLA CUTE

Lo shampoo Nexon Botanics Tea Tree è caratterizzato da una formula unica che agisce per nutrire i capelli, combattere e lenire la secchezza del cuoio capelluto e rimuovere la forfora. La formula è composta da una gamma di ingredienti efficaci, tra cui oli di lavanda, menta piperita e rosmarino. Insieme forniscono un profumo accattivante e vitamine C, B5 ed E. Lo shampoo favorisce anche la crescita dei capelli ed è sicuro per tutti i tipi di capelli.



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miglior shampoo all'olio dell'albero del tè nexon botanicals

Acquista: Nexon Botanics Tea Tree Shampoo $ 14,50

10. Shampoo all'olio dell'albero del tè Baebody

IDEALE PER COMBATTERE LA FORFORA

Se hai la forfora e vuoi eliminarla, è ora di iniziare a usare lo shampoo Baebody Tea Tree Oil. All'interno della formula troverai una gamma di ingredienti antiforfora, tra cui acido ialuronico, retinolo, olio di argan, olio di melaleuca e carbone attivo. Oltre a combattere la forfora, l'olio dell'albero del tè incluso calma la pelle e aiuta a mantenere la salute dei tuoi capelli. Questo shampoo è anche privo di parabeni e sicuro per la maggior parte dei tipi di pelle.



miglior corpo shampoo olio dell'albero del tè


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miglior corpo shampoo olio dell'albero del tè

Acquista: Baebody Tea Tree Oil Shampoo $ 17,95

11. Shampoo Australian Bodycare Tea Tree

MIGLIORE TUTTO NATURALE

Con una formula composta da ingredienti di alta qualità, l'Australian Bodycare Tea Tree Shampoo è una delle opzioni più popolari in termini di recensioni sugli shampoo dell'albero del tè. È realizzato con olio di melaleuca naturale al 100% ed è progettato per alleviare il prurito del cuoio capelluto dopo un solo utilizzo. Inoltre, Australian Bodycare ha anche creato un trattamento del cuoio capelluto a base di olio di melaleuca in tre fasi per trattare i problemi più gravi del cuoio capelluto. Sia che tu usi solo lo shampoo idratante o che investi nell'intero kit, questa è una scelta valida per gli utenti che cercano di combattere prurito, secchezza e forfora.



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shampoo all'olio dell'albero del tè cura del corpo australiano

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12. Shampoo all'olio di melaleuca tutto naturale M3

MIGLIORE TUTTO NATURALE

Con una formula composta da ingredienti premium e di alta qualità, lo shampoo M3 Naturals All Natural Tea Tree Oil è un'opzione popolare e ben recensita. È prodotto negli Stati Uniti e promuove la crescita dei capelli attraverso la sua formula unica che rafforza le radici dei capelli e ripristina le ciocche fragili. Inoltre, la formula è stata infusa con collagene, biotina e una gamma di oli di alta qualità, come avocado, argan e jojoba. Questa è una scelta valida per gli utenti che cercano di combattere prurito, secchezza e forfora.



miglior shampoo all'olio di melaleuca m3


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miglior shampoo all'olio di melaleuca m3

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13. Confezione doppia di shampoo + balsamo Every Man Jack 2-in-1

MIGLIOR SHAMPOO ISPESSENTE

Every Man Jack sta rapidamente diventando uno dei nomi più riconoscibili nella cura dei capelli degli uomini grazie alla qualità e al giusto prezzo dei loro prodotti. Il loro shampoo e balsamo alla melaleuca non fa eccezione. La bellezza di questo set, che potrebbe essere considerato uno dei migliori oli dell'albero del tè per la caduta dei capelli, è che utilizza le proteine ​​della soia per fortificare le ciocche di capelli dalla punta alle radici, risultando in capelli più spessi e forti. Inoltre, il profumo dell'olio di melaleuca lascia anche i capelli dall'odore divino. L'uso di questo shampoo e balsamo addensante è davvero vantaggioso per i tuoi capelli.



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shampoo all'olio dell'albero del tè ogni uomo jack

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14. KICK Men’s Tea Tree Oil Shampoo

IDEALE PER LA CADUTA DEI CAPELLI

Lo shampoo per uomo KICK lavora per promuovere la crescita dei capelli e fornire una chioma più spessa e piena. Dopo un monouso, il marchio afferma che non vorrai più tornare al tuo precedente shampoo perché amerai la sensazione morbida e leggera dei tuoi capelli. I risultati del miglior olio dell'albero del tè per la caduta dei capelli sono accompagnati da un delizioso profumo che rimarrà sui tuoi capelli per tutto il giorno. Lo shampoo è anche privo di sostanze chimiche aggressive e contiene aloe che agisce per ridurre ulteriormente la caduta dei capelli trattando la forfora indotta dal sudore e la secchezza del cuoio capelluto.



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miglior calcio shampoo olio dell'albero del tè

Acquista: KICK Mens Shampoo $ 22,95

15. MAJESTIC PURE Tea Tree Shampoo e Balsamo Set

MIGLIOR SET SHAMPOO E BALSAMO

Utilizzando le proprietà antisettiche e antimicotiche dell'olio dell'albero del tè nella sua formula, questo set MAJESTIC PURE Tea Tree Shampoo e Conditioner crea un ambiente nutriente e antiforfora sulla tua testa. Inoltre, gli oli essenziali inclusi lavorano ulteriormente per stimolare la crescita di nuovi capelli, combattere la secchezza e fornire un piacevole formicolio mentre si mettono al lavoro.



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miglior shampoo all'olio di melaleuca majesticpure

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16. Insieme dello sciampo e del balsamo dell'albero del tè di Botanic Hearth

PIÙ VERSATILE

Il set di shampoo e balsamo Botanic Hearth Tea Tree è un set senza solfati e parabeni che può essere utilizzato quotidianamente e funziona anche su tutti i tipi di capelli. Questa è un'ottima scelta per le coppie poiché il profumo di menta piperita e lavanda non distorce particolarmente il maschio o la femmina. Inoltre, il set vanta una formula tonificante che nutre il cuoio capelluto, combatte la forfora e idrata i capelli, lasciandoli più pieni e sani di prima. Questa combinazione efficace di shampoo e balsamo è anche cruelty-free.



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miglior focolare botanico di shampoo all'olio dell'albero del tè

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17. Giovanni Tonificante Tea Tree Shampoo

MIGLIOR SHAMPOO CONDIZIONANTE

Giovanni chiama questo shampoo una tripla minaccia per una buona ragione. Grazie all'olio dell'albero del tè, alla menta piperita, all'eucalipto e al rosmarino inclusi, questo shampoo rafforza, condiziona e schiarisce. Allevia anche i problemi di forfora idratando il cuoio capelluto e prevenendo la desquamazione. Inoltre, questo shampoo è sicuro per il colore, poiché rimuove i brutti accumuli senza danneggiare la colorazione. Infine, è importante notare che i prodotti Giovanni sono tutti cruelty-free e questo shampoo a base di olio di melaleuca non contiene solfati o parabeni.



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shampoo olio di melaleuca giovanni

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18. Set shampoo e balsamo Luseta Tea Tree e olio di Argan

MIGLIOR SET PRESS-TOP

Questo set di shampoo e balsamo Luseta utilizza tre ingredienti chiave per aiutare la salute dei capelli. Innanzitutto, l'olio dell'albero del tè incluso rimuove l'olio dai capelli e dal cuoio capelluto per prevenire la forfora. In secondo luogo, Luseta ha inserito nella formula l'olio di argan per nutrire e idratare in profondità le ciocche secche. Infine, l'olio di menta piperita agisce per favorire la circolazione sanguigna e rinvigorire il tuo corpo stanco ogni mattina. Insieme, questi ingredienti sicuri per il colore riparano i capelli danneggiati, lasciandoti con una pettinatura sana.



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shampoo all'olio di melaleuca luseta

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19. Shampoo speciale Tea Tree

LA MIGLIORE FORMULA VEGAN-FRIENDLY

All'interno del Tea Tree Special Shampoo, troverai una gamma di ingredienti tra cui olio dell'albero del tè, menta piperita e lavanda per rinvigorire il tuo cuoio capelluto e donare ai tuoi capelli un piacevole profumo. Quando applichi il prodotto sui tuoi capelli, rimuove le impurità, idrata e lascia i tuoi capelli pieni di vita e più sani di prima. Lo shampoo ben recensito vanta anche una formula vegana priva di parabeni e sicura per l'uso sui capelli colorati.



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miglior marca di tea tree shampoo all'olio dell'albero del tè

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20. Shampoo ispessente alla salvia e limone dell'albero del tè Paul Mitchell

MIGLIOR ACQUISTO IN BULK

Se soffri di capelli senza vita e flosci e desideri una scopa più piena e voluminosa, potrebbe essere il momento di passare allo shampoo Paul Mitchell Tea Tree Lemon Sage. Un trattamento regolare lascerà i tuoi capelli più spessi, pieni, puliti e sani. L'albero del tè, la menta piperita e la salvia lavorano ulteriormente per addensare i capelli, mentre gli estratti di limone inclusi conferiscono ai capelli un aroma gradevole. Inoltre, non puoi battere le dimensioni di questa bottiglia: con 1 litro di prodotto, è destinata a durare un po '.



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Peli1 è aberrantemente sovraregolato nelle placche psoriasiche

Il trattamento con un agonista TLR innesca una cascata di segnali nelle cellule immunitarie innate21. L'attivazione inappropriata dei TLR è stata collegata alla patogenesi delle malattie autoimmuni, inclusa la psoriasi22,23. L'applicazione topica di IMQ, un efficace agonista di TLR7 nei topi (TLR7 e TLR8 negli esseri umani), può indurre ed esacerbare la psoriasi attivando la via IL-23 / Th17 tramite TLR724,25. È interessante notare che abbiamo scoperto che la stimolazione con un agonista di TLR3, TLR4, TLR5 o TLR6 ha indotto un aumento significativo nell'espressione della proteina Peli1 (Figura complementare 1). Abbiamo scoperto che l'espressione di Peli1 è stata indotta dopo la stimolazione con trattamento topico IMQ (Fig. 1a, c). Le sezioni di pelle macchiate di ematossilina ed eosina derivate da topi trattati con IMQ hanno rivelato dermatite psoriasiforme con caratteristiche di uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e allungamento regolare della cresta della rete (Fig. 1a, c e dati no mostrato). È interessante notare che l'espressione di Peli1 era significativamente aumentata nelle lesioni cutanee psoriasiche trattate con IMQ ma non nella pelle sana trattata con il controllo. L'espressione di Peli1 è stata caratterizzata da colorazione citoplasmatica / nucleare moderata o forte negli strati basali e spinosi. Nel derma psoriasico indotto da IMQ, anche i fibroblasti e le cellule immunitarie infiltrate nelle lesioni cutanee hanno mostrato una forte colorazione nucleare di Peli1 (Fig. 1c).

Fig.1: Correlazione tra l'espressione di Peli1 e lo sviluppo di una malattia infiammatoria cutanea simile alla psoriasi.
Figura 1

un' L'infiammazione della pelle simile alla psoriasi è stata indotta dall'applicazione topica di crema imiquimod (IMQ) ogni giorno per sei giorni consecutivi. Controllo (Cont) indica il volume equivalente del trattamento con vaselina. b Per indurre sintomi simili alla dermatite atopica, dinitrochlorobenzene (DNCB) è stato applicato localmente ai topi BALB / c. Un giorno dopo la depilazione dorsale, è stato applicato l'1% di DNCB. Cinque giorni dopo la depilazione dorsale, è stato applicato lo 0,2% di DNCB come descritto nella sezione “Materiali e metodi”. c Pelle simile alla psoriasi generata dalla crema IMQ. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Psoriasina (in basso) codificate dal gene S100A7 sovraespresso nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. d Pelle tipo dermatite atopica generata dall'applicazione DNCB. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Periostina (in basso) codificate dal gene S100A7 con sovraespressione nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. e Confronto dei livelli di mRNA di Peli1 nella pelle umana sana (n= 64) e pelle non lesionale (n= 58) e lesione cutanea (n= 58) campioni di pazienti affetti da psoriasi. I set di dati di microarray elaborati con il metodo robusto multichip medio (RMA) sono stati recuperati dal database Gene Expression Omnibus (GEO) (numero di accesso: GSE 13355). I valori di espressione nel grafico a punti vengono regolati per i valori di espressione RMA (scala logaritmica) per tenere conto degli effetti del lotto e del sesso. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo in base a Student's t-test. f Pelle umana normale (seno) immunocolorata per Peli1 (a sinistra 40 ×). Lesione della psoriasi immunocolorata per Peli1 (a destra, 40 ×). Barre della scala, 50 μm. g L'espressione di Peli1 è stata valutata in modo semiquantitativo confrontando l'intensità di espressione tra pelle sana (H) e lesioni cutanee psoriasiche (P) nello strato spinoso e cellule immunitarie infiltrate.

Successivamente, abbiamo testato l'espressione di Peli1 in campioni lesionali ottenuti da dermatite atopica indotta da 2,4-dinitroclorobenzene (DNCB), un modello di infiammazione (Fig. 1b, d). Generalmente, il DNCB applicato localmente può complessarsi con varie proteine ​​della pelle per formare coniugati covalenti che agiscono come immunogeni. Le proteine ​​del complesso DNCB sono interiorizzate dalle cellule di Langerhans della pelle, dalle cellule dendritiche dermiche e dai macrofagi. Vengono quindi elaborati e presentati alle cellule T per l'attivazione26. La psoriasi e la dermatite atopica sono simili in quanto sono caratterizzate da una crescita alterata e dalla differenziazione dei cheratinociti epidermici. Tuttavia, la psoriasi e la dermatite atopica mostrano diverse polarità delle cellule T e diversi array di citochine. La psoriasi è una malattia guidata dalle cellule Th17 associate all'attivazione di IL-17, mentre la dermatite atopica ha una forte componente Th2 associata alla sovrapproduzione di IL-4 e IL-1327. Sebbene il trattamento della pelle di topo con DNCB abbia aumentato lo spessore dell'epidermide e il reclutamento di cellule immunitarie nel derma insieme alla produzione di periostina secretoria, una proteina matricellulare nota per contribuire alle caratteristiche cliniche della dermatite atopica28,29, non siamo riusciti a rilevare l'induzione di Peli1 nell'infiammazione simile alla dermatite atopica (Fig. 1d).

Per indagare il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, l'espressione di Peli1 è stata caratterizzata confrontando la pelle non lesionale e lesionale di pazienti affetti da psoriasi inizialmente tramite profiling dell'RNA utilizzando dati recuperati da analisi di database aperti30. L'espressione di Peli1 era appena rilevabile nella maggior parte dei campioni di pelle umana sana (Fig. 1e), mentre era altamente sovraregolata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da pazienti affetti da psoriasi. Tuttavia, i livelli di espressione di Peli1 nei campioni di pelle non lesionale erano simili a quelli nei campioni di pelle sana (Fig. 1e). Per analizzare ulteriormente il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, abbiamo raccolto campioni di pelle da pazienti affetti da psoriasi e controlli sani e confrontato i livelli di Peli1. In campioni di pelle sana, Peli1 è stato espresso principalmente nel citoplasma dei cheratinociti epidermici dello strato basale, sebbene fosse espresso anche in alcune cellule endoteliali dermiche e cellule immunitarie (Fig. 1f). Tuttavia, nelle placche cutanee e nelle lesioni ottenute da pazienti affetti da psoriasi, l'espressione di Peli1 era sovraregolata nel citoplasma e in alcuni nuclei dell'intero strato di cheratinociti epidermici ad eccezione dello strato corneo (Fig. 1g). Nelle cellule immunitarie infiltrate, Peli1 è stato espresso a intensità da moderate ad alte. È stata espressa anche nelle cellule endoteliali (Fig. 1g). È stata osservata una forte sovraregolazione dell'espressione di Peli1 in tutta l'epidermide, comprese le cellule immunitarie infiltrate e i vasi sanguigni di lesioni cutanee derivate da pazienti con psoriasi rispetto a quelle derivate da pelle sana (Fig. 1g). Questi risultati indicano che l'espressione di Peli1 potrebbe essere altamente correlata con lo sviluppo della psoriasi.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 provoca iperplasia epidermica e lesioni cutanee simili alla psoriasi

Poiché Peli1 era altamente sovraregolato nelle lesioni cutanee psoriasiche, abbiamo generato topi doppi positivi che trasportavano sia il transgene umano Peli1 che l'allele induttore rtTA (topi transgenici Peli1 inducibili da doxiciclina Peli1 + / ROSA26-rtTA +, di seguito denominati rtTA-Peli1) (Fig. 2a e Figura supplementare 2). L'analisi di immunoblotting ha mostrato livelli rilevabili di proteina Peli1 umana solo in topi rtTA-Peli1 a doppio transgenico dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 2b e Fig. 2 supplementare). Tuttavia, i topi rtTA non transgenici trattati con doxiciclina non hanno espresso alcun Peli1 umano (Fig. 2b). I topi rtTA-Peli1 inducibili dalla doxiciclina non hanno mostrato alcuna proteina Peli1 umana rilevabile quando non erano trattati (Fig. 2b). La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche già 10-12 settimane dopo la somministrazione di doxiciclina (Fig. 2c, d). Entro la settimana 12 del trattamento postdoxiciclina, oltre il 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente (dati non mostrati, Fig. 2d, e) . L'analisi istologica di campioni di pelle derivati ​​da topi trattati con rtTA-Peli1 di 4 mesi ha rivelato acantosi, creste di rete regolarmente allungate, uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e paracheratosi (Fig. 2e). La gravità dei sintomi basata sui punteggi PASI era correlata alla durata della sovraespressione di Peli1 (Fig. 2d). Tuttavia, i topi rtTA trattati con doxiciclina o topi rtTA-Peli1 senza trattamento con doxiciclina non hanno mostrato alcun segno di infiammazione della pelle (Fig. 2d).

Fig. 2: Sviluppo dell'iperplasia epidermica e dell'infiammazione cutanea simile alla psoriasi in topi transgenici inducibili che esprimono il gene Peli1 umano.
figura 2

un' Generazione di topi transgenici Peli1 umani inducibili. La sequenza di cDNA per Peli1 umano è stata posta sotto il promotore Tet-responsivo e introdotta negli ovociti di topo fecondati. Per generare topi rtTA-Peli1, i fondatori sono stati incrociati con topi R26-M2rtTA (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm1 (rtTA * M2) Jae/ J). Per l'inducibilità, sono state incluse le sequenze del gene Peli1 umano etichettato con epitopo Myc sotto il controllo del promotore TetO e del potenziatore precoce del citomegalovirus umano. b Analisi immunoblotting di tessuti derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 utilizzando anticorpi antiPeli1 e antiMyc che rivelano l'espressione della proteina Peli1. Trattamento doxy doxiciclina. c Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con o senza doxiciclina (2 mg / mL) per 12 settimane. La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche dopo somministrazione di doxiciclina. Più del 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente. d Sono mostrati i punteggi della psoriasi clinica dei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con o senza doxiciclina. Punteggi derivati ​​da 3 a 5 topi per gruppo. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. ***P<0,001, ANOVA a due vie. e Colorazione H&E e immunocolorazione di sezioni di pelle rappresentative.

La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche avvia lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi

Per sezionare i percorsi mediante i quali l'espressione di Peli1 induce lo sviluppo della psoriasi, abbiamo utilizzato la funzione di trasferimento adottivo delle cellule congeniche del midollo osseo di topo (BM). Cellule BM sono state isolate da topi donatori e iniettate per via endovenosa in topi riceventi irradiati letalmente rtTA e rtTA-Peli1 (Fig. 3a) o topi Pepboy.1 (Fig. 3b). Dopo il trasferimento di BM, ogni gruppo è stato analizzato per fenotipi simili alla psoriasi a 12 settimane di trattamento postdoxycycline. È interessante notare che solo i topi chimerici rtTA-Peli1 che hanno ricevuto cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno sviluppato lesioni di tipo psoriasico, tra cui ispessimento epidermico, desquamazione, piccole creste di rete e cheratinociti basali proliferativi anormali dell'epidermide (Fig. 3c). Abbiamo anche trovato un'anomalia significativa nel rapporto tra cellule T naïve e attivate in topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) (Fig. 3d). Per determinare le percentuali di cellule Th1-positive, Th2-positive e Th17-positive nei linfonodi cutanei, abbiamo anche analizzato il profilo di espressione di IFNγ intracellulare, IL-4, IL-17a e IL-22 mediante citometria a flusso. Di interesse, i topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno mostrato una percentuale aumentata di IL-17+IL-22+CD4+ Cellule T confrontate con quelle dei topi negli altri gruppi sperimentali (Fig. 3d). Ulteriori analisi istopatologiche hanno mostrato che i topi chimerici Pepboy.1 che ricevevano cellule BM rtTA-Peli1 (gruppo 4) non mostravano segni significativi di fenotipo simile alla psoriasi (Fig. 3e, f), il che implica che la sovraespressione di Peli1 solo nei linfociti era insufficiente per sviluppare psoriasica lesioni. Per valutare l'effetto della sovraespressione di Peli1 sull'attivazione delle cellule T, abbiamo stimolato rtTA e rtTA-Peli1 CD4+ Cellule T con anticorpi antiCD3 e antiCD28 in vitro. I nostri risultati hanno mostrato che le cellule T erano iperattivate nei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina, mentre la sovraespressione di Peli1 nelle cellule T non ha avuto alcun effetto significativo sull'attivazione della segnalazione TCR dopo stimolazione TCR (Figura complementare 3a). Per indagare ulteriormente la capacità di differenziazione delle cellule T con sovraespressione di Peli1, abbiamo eseguito la polarizzazione in vitro utilizzando CD4 purificato da MACS+ Cellule T differenziate in cellule Th1, Th2 e Th17. I nostri risultati hanno mostrato che i potenziali di polarizzazione dei linfociti T che sovraesprimono Peli1 verso i rispettivi Th1 (guidati da IL-12 e antiIL-4), Th2 (guidati da IL-4 e antiIFNγ) e Th17 (guidati da TGFβ, IL-6 , antiIFNγ e antiIL-4) erano simili a quelli dei linfociti T di controllo (Figura 3b supplementare). Presi insieme, questi dati indicano che l'iperattivazione dei cheratinociti mediata da Peli1 può indurre l'iperattivazione patogena dei linfociti T nella patogenesi dell'infiammazione cutanea e delle lesioni psoriasiche. L'attivazione di Peli1 nelle cellule T è insufficiente per innescare una malattia simile alla psoriasi, mentre le cellule T sono indispensabili per stabilire la malattia.

Fig. 3: La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche ma non nelle cellule T innesca lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi.
figure3

un', b Rappresentazione schematica della generazione di topi riceventi chimerici. Le cellule del midollo osseo (BM) sono state isolate da topi donatori e iniettate in topi riceventi irradiati letalmente. Sono stati generati i seguenti quattro gruppi: topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA (CD45.2) (gruppo 1); Topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA-Peli1 (CD45.2) (gruppo 2); topi rtTA (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 3); e topi rtTA-Peli1 (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 4). Dopo BMT, ogni gruppo di topi è stato trattato con doxiciclina per 12 settimane e quindi sacrificato (n= 3 per ogni gruppo). c, e Sezioni di pelle colorate con H & E da ciascun gruppo di topi trattati con doxiciclina per 12 settimane. Barra della scala, 50 μm. Immunofluorescenza dell'espressione di cheratina 14 e Ki67. Barra della scala, 50 μm. d, f Grafici FACS rappresentativi che mostrano l'efficienza del trapianto di midollo osseo, l'attivazione delle cellule T e l'espressione intracellulare di IL-17 e IL-22. Il gating delle cellule del sangue per l'espressione di CD45.1 e CD45.2 ha rivelato oltre il 90% dell'attecchimento delle cellule del donatore nei topi riceventi. I linfociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti e colorati per CD45.1, CD45.2, CD4, CD44, CD62L, CD122, IL-17 e IL-22, seguiti da citometria a flusso.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 innesca l'iperplasia epidermica e una successiva risposta delle cellule Th17

Aumento delle infiltrazioni epidermiche di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi ed espansione di CD31+ cellule endoteliali sono state osservate nel tessuto cutaneo di topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle del tessuto cutaneo di topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 4a). L'analisi immunoistochimica di rtTA-Peli1 ha mostrato un'elevata somiglianza con i fenotipi della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32. Le lesioni psoriasiche sono caratterizzate dall'infiltrazione di cellule T che secernono IFNγ, TNFα, IL-17 e IL-2233. Poiché i linfonodi cutanei dei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina sono stati ingranditi con livelli elevati di cellularità (dati non mostrati), abbiamo valutato lo stato di attivazione di CD4+ Cellule T in base all'espressione superficiale dei loro marcatori di attivazione CD44, CD62L e CD122 (Fig. 4b). I topi rtTA trattati con doxiciclina non hanno mostrato evidenti anomalie nella frequenza dei linfociti T naïve o attivati ​​/ memoria (Fig. 4b). Tuttavia, i topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina hanno mostrato una maggiore frequenza di cellule T attivate / di memoria, con cellule T naïve ridotte nei linfonodi cutanei (Fig. 4b). Inoltre, un numero maggiore di IL-17+ cellule e IL-22+ CD4+ Le cellule T sono state rilevate nei linfonodi cutanei di topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina rispetto alle loro controparti (Figura complementare 4a). Considerando che le cellule T γδ che producono IL-17 svolgono anche un ruolo critico nella patogenesi della psoriasi, abbiamo analizzato la produzione di IL-17 nelle cellule T γδ nei linfonodi drenanti utilizzando la citometria a flusso. Abbiamo scoperto che la produzione di IL-17 da parte delle cellule T γδ nei topi rtTA-Peli1 e rtTA mostrava un andamento simile (Figura supplementare 4b).

Fig.4: Peli1 induce lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi tramite una risposta delle cellule Th17.
figure4

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 e 24 settimane. Quantificazione di CD3+ cellule e CD31+ vasi basati su cinque sezioni di pelle ottenute da cinque topi indipendenti con i genotipi indicati (n= 3 topi per genotipo). b Citometria a flusso di cellule T derivate da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo trattamento con doxiciclina per 24 settimane. Gli immunociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti (linfonodi inguinali, ascellari, brachiali e cervicali) di topi rtTA e rtTA-Peli1. Le cellule sono state colorate con CD3, CD4, CD44, CD62L e CD122, seguite da citometria a flusso. Gated CD3+CD4+ Le cellule T sono state analizzate per l'espressione di CD62L, CD44 e CD122. c Mappa termica raffigurante analisi PCR quantitativa in tempo reale (qRT-PCR) di geni correlati all'infiammazione in campioni di pelle ottenuti da topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina (due rappresentanti ciascun genotipo). I geni sono stati classificati in base al cambiamento di piega nell'espressione. L'espressione di geni sopra la linea tratteggiata era altamente elevata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da topi che sovraesprimono Peli1 (topi rtTA-Peli1 con trattamento con doxiciclina). d Confronto dei livelli di citochine Th17-correlati nei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina. La RT-PCR quantitativa per l'espressione delle citochine è stata eseguita utilizzando tessuti cutanei. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo; ANOVA a due vie.

Tabella 1 Confronto della somiglianza del fenotipo patologico tra psoriasi umana e topi che esprimono Peli1.

Le placche psoriasiche si formano a causa di interazioni disregolate tra componenti innate e adattative del sistema immunitario che interessano le cellule immunitarie residenti della pelle32. Per ottenere informazioni sulla patogenesi molecolare della psoriasi indotta da Peli1, abbiamo analizzato un pannello di geni chiave correlati all'infiammazione solitamente attivati ​​durante la psoriasi utilizzando una RT2 matrice PCR profiler (Fig. 4c). Abbiamo trovato cambiamenti significativi nei livelli di espressione di diverse citochine correlate a Th17, come quelle secrete dalle cellule Th17 (IL-17a, IL-21, IL-22 e IL-24), citochine coinvolte nella differenziazione di Th17 (IL-21 e IL-23) e la chemochina CCL20 coinvolta nel traffico di cellule Th17. Campioni di pelle di topi rtTA-Peli1 hanno mostrato una forte sovraregolazione dei livelli di diverse citochine, IL-17a (6,5 volte), IL-21 (1,7 volte), IL-22 (12,5 volte), IL-24 (10,9- volte), IL-23 (1,8 volte) e CCL20 (1,7 volte), rispetto a quelli nei campioni di pelle di topi rtTA (Fig. 4d). Presi insieme, i nostri risultati suggeriscono fortemente che una maggiore espressione di Peli1 innesca lo sviluppo di un'infiammazione cutanea cronica, simile al fenotipo della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32.

Attivazione del ciclo cellulare S e G2 / M dei cheratinociti epidermici mediante l'espressione di Peli1

I cheratinociti epidermici svolgono un ruolo chiave nell'immunità innata inducendo e cambiando classi di cellule T reclutate sulla pelle lesionata1,3,34. Pertanto, abbiamo studiato il meccanismo molecolare alla base dell'attivazione della proliferazione dei cheratinociti e dello sviluppo della psoriasi indotta dalla sovraespressione di Peli1. I nostri risultati di colorazione immunoistochimica hanno mostrato un aumento del numero di cheratinociti che esprimono K14 (espresso in cellule dello strato epidermico basale mitoticamente attive), K10 (espresso in cellule differenziate in modo anomalo nello strato epidermico), loricrina (una proteina strutturale a differenziazione terminale nell'involucro cornificato) e Ki67 (strettamente associato alla proliferazione cellulare) nei topi che sovraesprimono la proteina Peli1 umana (Fig. 5a). Inoltre, aumento dell'infiltrazione epidermica di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi sono stati rilevati in seguito all'espansione di CD31+ cellule endoteliali nei topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle nei topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 5a). Successivamente abbiamo confrontato i profili del ciclo cellulare dei cheratinociti epidermici rtTA e rtTA-Peli1 mediante citometria a flusso (Fig. 5b). Abbiamo anche monitorato l'espressione di PCNA (un marker di fase S), PCNA e fosfo-H3S10 doppia espressione (un marker di fase G2) e l'espressione di fosfo-H3S10 (un marker di mitosi) (Fig. 5c, d). La progressione complessiva del ciclo nei cheratinociti epidermici rtTA-Peli1 è stata significativamente accelerata rispetto a quella nei cheratinociti epidermici rtTA della stessa età, mostrando differenze significative nella fase G0 / G1 e rapida progressione nelle fasi S, G2 e M indotta dall'espressione di Peli1.

Fig.5: L'attivazione dell'espressione di Peli1 causa iperplasia epidermica e porta ad una progressione aberrante del ciclo cellulare nelle fasi S-G2 / M.
figura5

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 settimane. Immagini di immunofluorescenza rappresentative di sezioni di pelle che mostrano l'espressione dei marcatori di differenziazione dei cheratinociti (cheratina 14, cheratina 10 e loricrina), un marcatore di proliferazione (Ki67), marcatori di cellule immunitarie infiltrate nel derma (CD3 e F4 / 80) e un marcatore di angiogenesi (CD31 ). La linea tratteggiata indica il confine tra l'epidermide e il derma. Barre della scala, 50 μm. b I cheratinociti primari sono stati isolati da topi rtTA o rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Sospensioni unicellulari di cheratinociti primari sono state fissate e colorate con ioduro di propidio per l'analisi del DNA tramite citometria a flusso. Vengono visualizzati i dati di riepilogo. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, ** P<0,01, ANOVA a due vie. c Colorazione a doppia immunofluorescenza per PCNA (rosso) e fosfo-H3S10 (verde) espressione in sezioni di pelle di topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Barre della scala, 50 μm (ingrandimento riquadro, × 630). d Quantificazione dei cheratinociti colorati positivamente in sezioni di pelle. PCNA: un marker di fase S; fosfo-H3S10: un marker di mitosi; PCNA e fosfo-H3S10 doppio positivo: un marker della fase G2. I risultati sono presentati come le medie ± SEM (n= 5). e Analisi immunoblot della proteina indicata nei tessuti cutanei derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina.

Abbiamo quindi confrontato i profili di espressione di una serie di marcatori rappresentativi coinvolti nelle vie di segnalazione dell'iperproliferazione e iperattivazione dei cheratinociti utilizzando tessuti cutanei isolati da topi rtTA e rtTA-Peli1 a 24 settimane dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 5e). I topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane hanno promosso una grave psoriasi (Fig. 2). Pelle sana (rtTA) e lesioni cutanee psoriasiche indotte da Peli1 (topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane) hanno mostrato differenze significative in diversi marcatori di progressione del ciclo cellulare, inclusa un'elevata espressione di PCNA, Mcm6, cicline A, B, D, ed E, fosforilazione di Rb a residui di serina 807/811 e Aurora B. Tuttavia, il livello dell'inibitore Cdk p27 è stato ridotto, indicando che l'espressione di Peli1 ha indotto l'attivazione del ciclo cellulare dei cheratinociti lesionali.

Abbiamo inoltre esaminato se le citochine e le chemochine mediavano la patogenesi della psoriasi mediante la sovraespressione di Peli1 nei cheratinociti (Figura complementare 5a). Abbiamo trasfettato un vettore di sovraespressione di Peli1 in cellule HaCaT, una linea cellulare di cheratinociti immortalata, e abbiamo scoperto che la sovraespressione di Peli1 ha indotto un aumento significativo nell'espressione di IL-21 e IL-24. Coerentemente con l'elevata espressione di IL-21 e IL-24, abbiamo rilevato una maggiore attivazione della segnalazione STAT3 nel tessuto cutaneo dei topi rtTA-Peli1 (Figura 5b supplementare). I risultati suggeriscono che IL-21 è altamente espresso nella pelle psoriasica lesionale35 e che l'attivazione mediata da IL-24 di STAT3 nell'epidermide innesca un'infiammazione cutanea simile alla psoriasi36. I livelli aumentati di attivazione mediata da IL-21 e IL24 di STAT3 nelle cellule epidermiche della pelle servono come segnale patogeno e innescano l'infiammazione della pelle psoriasica nei topi rtTA-Peli1.

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Peli1 è aberrantemente sovraregolato nelle placche psoriasiche

Il trattamento con un agonista TLR innesca una cascata di segnali nelle cellule immunitarie innate21. L'attivazione inappropriata dei TLR è stata collegata alla patogenesi delle malattie autoimmuni, inclusa la psoriasi22,23. L'applicazione topica di IMQ, un efficace agonista di TLR7 nei topi (TLR7 e TLR8 negli esseri umani), può indurre ed esacerbare la psoriasi attivando la via IL-23 / Th17 tramite TLR724,25. È interessante notare che abbiamo scoperto che la stimolazione con un agonista di TLR3, TLR4, TLR5 o TLR6 ha indotto un aumento significativo nell'espressione della proteina Peli1 (Figura complementare 1). Abbiamo scoperto che l'espressione di Peli1 è stata indotta dopo la stimolazione con trattamento topico IMQ (Fig. 1a, c). Le sezioni di pelle macchiate di ematossilina ed eosina derivate da topi trattati con IMQ hanno rivelato dermatite psoriasiforme con caratteristiche di uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e allungamento regolare della cresta della rete (Fig. 1a, c e dati no mostrato). È interessante notare che l'espressione di Peli1 era significativamente aumentata nelle lesioni cutanee psoriasiche trattate con IMQ ma non nella pelle sana trattata con il controllo. L'espressione di Peli1 è stata caratterizzata da colorazione citoplasmatica / nucleare moderata o forte negli strati basali e spinosi. Nel derma psoriasico indotto da IMQ, anche i fibroblasti e le cellule immunitarie infiltrate nelle lesioni cutanee hanno mostrato una forte colorazione nucleare di Peli1 (Fig. 1c).

Fig.1: Correlazione tra l'espressione di Peli1 e lo sviluppo di una malattia infiammatoria cutanea simile alla psoriasi.
Figura 1

un' L'infiammazione della pelle simile alla psoriasi è stata indotta dall'applicazione topica di crema imiquimod (IMQ) ogni giorno per sei giorni consecutivi. Controllo (Cont) indica il volume equivalente del trattamento con vaselina. b Per indurre sintomi simili alla dermatite atopica, dinitrochlorobenzene (DNCB) è stato applicato localmente ai topi BALB / c. Un giorno dopo la depilazione dorsale, è stato applicato l'1% di DNCB. Cinque giorni dopo la depilazione dorsale, è stato applicato lo 0,2% di DNCB come descritto nella sezione “Materiali e metodi”. c Pelle simile alla psoriasi generata dalla crema IMQ. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Psoriasina (in basso) codificate dal gene S100A7 sovraespresso nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. d Pelle tipo dermatite atopica generata dall'applicazione DNCB. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Periostina (in basso) codificate dal gene S100A7 con sovraespressione nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. e Confronto dei livelli di mRNA di Peli1 nella pelle umana sana (n= 64) e pelle non lesionale (n= 58) e lesione cutanea (n= 58) campioni di pazienti affetti da psoriasi. I set di dati di microarray elaborati con il metodo robusto multichip medio (RMA) sono stati recuperati dal database Gene Expression Omnibus (GEO) (numero di accesso: GSE 13355). I valori di espressione nel grafico a punti vengono regolati per i valori di espressione RMA (scala logaritmica) per tenere conto degli effetti del lotto e del sesso. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo in base a Student's t-test. f Pelle umana normale (seno) immunocolorata per Peli1 (a sinistra 40 ×). Lesione della psoriasi immunocolorata per Peli1 (a destra, 40 ×). Barre della scala, 50 μm. g L'espressione di Peli1 è stata valutata in modo semiquantitativo confrontando l'intensità di espressione tra pelle sana (H) e lesioni cutanee psoriasiche (P) nello strato spinoso e cellule immunitarie infiltrate.

Successivamente, abbiamo testato l'espressione di Peli1 in campioni lesionali ottenuti da dermatite atopica indotta da 2,4-dinitroclorobenzene (DNCB), un modello di infiammazione (Fig. 1b, d). Generalmente, il DNCB applicato localmente può complessarsi con varie proteine ​​della pelle per formare coniugati covalenti che agiscono come immunogeni. Le proteine ​​del complesso DNCB sono interiorizzate dalle cellule di Langerhans della pelle, dalle cellule dendritiche dermiche e dai macrofagi. Vengono quindi elaborati e presentati alle cellule T per l'attivazione26. La psoriasi e la dermatite atopica sono simili in quanto sono caratterizzate da una crescita alterata e dalla differenziazione dei cheratinociti epidermici. Tuttavia, la psoriasi e la dermatite atopica mostrano diverse polarità delle cellule T e diversi array di citochine. La psoriasi è una malattia guidata dalle cellule Th17 associate all'attivazione di IL-17, mentre la dermatite atopica ha una forte componente Th2 associata alla sovrapproduzione di IL-4 e IL-1327. Sebbene il trattamento della pelle di topo con DNCB abbia aumentato lo spessore dell'epidermide e il reclutamento di cellule immunitarie nel derma insieme alla produzione di periostina secretoria, una proteina matricellulare nota per contribuire alle caratteristiche cliniche della dermatite atopica28,29, non siamo riusciti a rilevare l'induzione di Peli1 nell'infiammazione simile alla dermatite atopica (Fig. 1d).

Per indagare il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, l'espressione di Peli1 è stata caratterizzata confrontando la pelle non lesionale e lesionale di pazienti affetti da psoriasi inizialmente tramite profiling dell'RNA utilizzando dati recuperati da analisi di database aperti30. L'espressione di Peli1 era appena rilevabile nella maggior parte dei campioni di pelle umana sana (Fig. 1e), mentre era altamente sovraregolata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da pazienti affetti da psoriasi. Tuttavia, i livelli di espressione di Peli1 nei campioni di pelle non lesionale erano simili a quelli nei campioni di pelle sana (Fig. 1e). Per analizzare ulteriormente il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, abbiamo raccolto campioni di pelle da pazienti affetti da psoriasi e controlli sani e confrontato i livelli di Peli1. In campioni di pelle sana, Peli1 è stato espresso principalmente nel citoplasma dei cheratinociti epidermici dello strato basale, sebbene fosse espresso anche in alcune cellule endoteliali dermiche e cellule immunitarie (Fig. 1f). Tuttavia, nelle placche cutanee e nelle lesioni ottenute da pazienti affetti da psoriasi, l'espressione di Peli1 era sovraregolata nel citoplasma e in alcuni nuclei dell'intero strato di cheratinociti epidermici ad eccezione dello strato corneo (Fig. 1g). Nelle cellule immunitarie infiltrate, Peli1 è stato espresso a intensità da moderate ad alte. È stata espressa anche nelle cellule endoteliali (Fig. 1g). È stata osservata una forte sovraregolazione dell'espressione di Peli1 in tutta l'epidermide, comprese le cellule immunitarie infiltrate e i vasi sanguigni di lesioni cutanee derivate da pazienti con psoriasi rispetto a quelle derivate da pelle sana (Fig. 1g). Questi risultati indicano che l'espressione di Peli1 potrebbe essere altamente correlata con lo sviluppo della psoriasi.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 provoca iperplasia epidermica e lesioni cutanee simili alla psoriasi

Poiché Peli1 era altamente sovraregolato nelle lesioni cutanee psoriasiche, abbiamo generato topi doppi positivi che trasportavano sia il transgene umano Peli1 che l'allele induttore rtTA (topi transgenici Peli1 inducibili da doxiciclina Peli1 + / ROSA26-rtTA +, di seguito denominati rtTA-Peli1) (Fig. 2a e Figura supplementare 2). L'analisi di immunoblotting ha mostrato livelli rilevabili di proteina Peli1 umana solo in topi rtTA-Peli1 a doppio transgenico dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 2b e Fig. 2 supplementare). Tuttavia, i topi rtTA non transgenici trattati con doxiciclina non hanno espresso alcun Peli1 umano (Fig. 2b). I topi rtTA-Peli1 inducibili dalla doxiciclina non hanno mostrato alcuna proteina Peli1 umana rilevabile quando non erano trattati (Fig. 2b). La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche già 10-12 settimane dopo la somministrazione di doxiciclina (Fig. 2c, d). Entro la settimana 12 del trattamento postdoxiciclina, oltre il 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente (dati non mostrati, Fig. 2d, e) . L'analisi istologica di campioni di pelle derivati ​​da topi trattati con rtTA-Peli1 di 4 mesi ha rivelato acantosi, creste di rete regolarmente allungate, uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e paracheratosi (Fig. 2e). La gravità dei sintomi basata sui punteggi PASI era correlata alla durata della sovraespressione di Peli1 (Fig. 2d). Tuttavia, i topi rtTA trattati con doxiciclina o topi rtTA-Peli1 senza trattamento con doxiciclina non hanno mostrato alcun segno di infiammazione della pelle (Fig. 2d).

Fig. 2: Sviluppo dell'iperplasia epidermica e dell'infiammazione cutanea simile alla psoriasi in topi transgenici inducibili che esprimono il gene Peli1 umano.
figura 2

un' Generazione di topi transgenici Peli1 umani inducibili. La sequenza di cDNA per Peli1 umano è stata posta sotto il promotore Tet-responsivo e introdotta negli ovociti di topo fecondati. Per generare topi rtTA-Peli1, i fondatori sono stati incrociati con topi R26-M2rtTA (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm1 (rtTA * M2) Jae/ J). Per l'inducibilità, sono state incluse le sequenze del gene Peli1 umano etichettato con epitopo Myc sotto il controllo del promotore TetO e del potenziatore precoce del citomegalovirus umano. b Analisi immunoblotting di tessuti derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 utilizzando anticorpi antiPeli1 e antiMyc che rivelano l'espressione della proteina Peli1. Trattamento doxy doxiciclina. c Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con o senza doxiciclina (2 mg / mL) per 12 settimane. La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche dopo somministrazione di doxiciclina. Più del 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente. d Sono mostrati i punteggi della psoriasi clinica dei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con o senza doxiciclina. Punteggi derivati ​​da 3 a 5 topi per gruppo. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. ***P<0,001, ANOVA a due vie. e Colorazione H&E e immunocolorazione di sezioni di pelle rappresentative.

La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche avvia lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi

Per sezionare i percorsi mediante i quali l'espressione di Peli1 induce lo sviluppo della psoriasi, abbiamo utilizzato la funzione di trasferimento adottivo delle cellule congeniche del midollo osseo di topo (BM). Cellule BM sono state isolate da topi donatori e iniettate per via endovenosa in topi riceventi irradiati letalmente rtTA e rtTA-Peli1 (Fig. 3a) o topi Pepboy.1 (Fig. 3b). Dopo il trasferimento di BM, ogni gruppo è stato analizzato per fenotipi simili alla psoriasi a 12 settimane di trattamento postdoxycycline. È interessante notare che solo i topi chimerici rtTA-Peli1 che hanno ricevuto cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno sviluppato lesioni di tipo psoriasico, tra cui ispessimento epidermico, desquamazione, piccole creste di rete e cheratinociti basali proliferativi anormali dell'epidermide (Fig. 3c). Abbiamo anche trovato un'anomalia significativa nel rapporto tra cellule T naïve e attivate in topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) (Fig. 3d). Per determinare le percentuali di cellule Th1-positive, Th2-positive e Th17-positive nei linfonodi cutanei, abbiamo anche analizzato il profilo di espressione di IFNγ intracellulare, IL-4, IL-17a e IL-22 mediante citometria a flusso. Di interesse, i topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno mostrato una percentuale aumentata di IL-17+IL-22+CD4+ Cellule T confrontate con quelle dei topi negli altri gruppi sperimentali (Fig. 3d). Ulteriori analisi istopatologiche hanno mostrato che i topi chimerici Pepboy.1 che ricevevano cellule BM rtTA-Peli1 (gruppo 4) non mostravano segni significativi di fenotipo simile alla psoriasi (Fig. 3e, f), il che implica che la sovraespressione di Peli1 solo nei linfociti era insufficiente per sviluppare psoriasica lesioni. Per valutare l'effetto della sovraespressione di Peli1 sull'attivazione delle cellule T, abbiamo stimolato rtTA e rtTA-Peli1 CD4+ Cellule T con anticorpi antiCD3 e antiCD28 in vitro. I nostri risultati hanno mostrato che le cellule T erano iperattivate nei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina, mentre la sovraespressione di Peli1 nelle cellule T non ha avuto alcun effetto significativo sull'attivazione della segnalazione TCR dopo stimolazione TCR (Figura complementare 3a). Per indagare ulteriormente la capacità di differenziazione delle cellule T con sovraespressione di Peli1, abbiamo eseguito la polarizzazione in vitro utilizzando CD4 purificato da MACS+ Cellule T differenziate in cellule Th1, Th2 e Th17. I nostri risultati hanno mostrato che i potenziali di polarizzazione dei linfociti T che sovraesprimono Peli1 verso i rispettivi Th1 (guidati da IL-12 e antiIL-4), Th2 (guidati da IL-4 e antiIFNγ) e Th17 (guidati da TGFβ, IL-6 , antiIFNγ e antiIL-4) erano simili a quelli dei linfociti T di controllo (Figura 3b supplementare). Presi insieme, questi dati indicano che l'iperattivazione dei cheratinociti mediata da Peli1 può indurre l'iperattivazione patogena dei linfociti T nella patogenesi dell'infiammazione cutanea e delle lesioni psoriasiche. L'attivazione di Peli1 nelle cellule T è insufficiente per innescare una malattia simile alla psoriasi, mentre le cellule T sono indispensabili per stabilire la malattia.

Fig. 3: La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche ma non nelle cellule T innesca lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi.
figure3

un', b Rappresentazione schematica della generazione di topi riceventi chimerici. Le cellule del midollo osseo (BM) sono state isolate da topi donatori e iniettate in topi riceventi irradiati letalmente. Sono stati generati i seguenti quattro gruppi: topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA (CD45.2) (gruppo 1); Topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA-Peli1 (CD45.2) (gruppo 2); topi rtTA (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 3); e topi rtTA-Peli1 (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 4). Dopo BMT, ogni gruppo di topi è stato trattato con doxiciclina per 12 settimane e quindi sacrificato (n= 3 per ogni gruppo). c, e Sezioni di pelle colorate con H & E da ciascun gruppo di topi trattati con doxiciclina per 12 settimane. Barra della scala, 50 μm. Immunofluorescenza dell'espressione di cheratina 14 e Ki67. Barra della scala, 50 μm. d, f Grafici FACS rappresentativi che mostrano l'efficienza del trapianto di midollo osseo, l'attivazione delle cellule T e l'espressione intracellulare di IL-17 e IL-22. Il gating delle cellule del sangue per l'espressione di CD45.1 e CD45.2 ha rivelato oltre il 90% dell'attecchimento delle cellule del donatore nei topi riceventi. I linfociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti e colorati per CD45.1, CD45.2, CD4, CD44, CD62L, CD122, IL-17 e IL-22, seguiti da citometria a flusso.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 innesca l'iperplasia epidermica e una successiva risposta delle cellule Th17

Aumento delle infiltrazioni epidermiche di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi ed espansione di CD31+ cellule endoteliali sono state osservate nel tessuto cutaneo di topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle del tessuto cutaneo di topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 4a). L'analisi immunoistochimica di rtTA-Peli1 ha mostrato un'elevata somiglianza con i fenotipi della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32. Le lesioni psoriasiche sono caratterizzate dall'infiltrazione di cellule T che secernono IFNγ, TNFα, IL-17 e IL-2233. Poiché i linfonodi cutanei dei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina sono stati ingranditi con livelli elevati di cellularità (dati non mostrati), abbiamo valutato lo stato di attivazione di CD4+ Cellule T in base all'espressione superficiale dei loro marcatori di attivazione CD44, CD62L e CD122 (Fig. 4b). I topi rtTA trattati con doxiciclina non hanno mostrato evidenti anomalie nella frequenza dei linfociti T naïve o attivati ​​/ memoria (Fig. 4b). Tuttavia, i topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina hanno mostrato una maggiore frequenza di cellule T attivate / di memoria, con cellule T naïve ridotte nei linfonodi cutanei (Fig. 4b). Inoltre, un numero maggiore di IL-17+ cellule e IL-22+ CD4+ Le cellule T sono state rilevate nei linfonodi cutanei di topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina rispetto alle loro controparti (Figura complementare 4a). Considerando che le cellule T γδ che producono IL-17 svolgono anche un ruolo critico nella patogenesi della psoriasi, abbiamo analizzato la produzione di IL-17 nelle cellule T γδ nei linfonodi drenanti utilizzando la citometria a flusso. Abbiamo scoperto che la produzione di IL-17 da parte delle cellule T γδ nei topi rtTA-Peli1 e rtTA mostrava un andamento simile (Figura supplementare 4b).

Fig.4: Peli1 induce lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi tramite una risposta delle cellule Th17.
figure4

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 e 24 settimane. Quantificazione di CD3+ cellule e CD31+ vasi basati su cinque sezioni di pelle ottenute da cinque topi indipendenti con i genotipi indicati (n= 3 topi per genotipo). b Citometria a flusso di cellule T derivate da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo trattamento con doxiciclina per 24 settimane. Gli immunociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti (linfonodi inguinali, ascellari, brachiali e cervicali) di topi rtTA e rtTA-Peli1. Le cellule sono state colorate con CD3, CD4, CD44, CD62L e CD122, seguite da citometria a flusso. Gated CD3+CD4+ Le cellule T sono state analizzate per l'espressione di CD62L, CD44 e CD122. c Mappa termica raffigurante analisi PCR quantitativa in tempo reale (qRT-PCR) di geni correlati all'infiammazione in campioni di pelle ottenuti da topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina (due rappresentanti ciascun genotipo). I geni sono stati classificati in base al cambiamento di piega nell'espressione. L'espressione di geni sopra la linea tratteggiata era altamente elevata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da topi che sovraesprimono Peli1 (topi rtTA-Peli1 con trattamento con doxiciclina). d Confronto dei livelli di citochine Th17-correlati nei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina. La RT-PCR quantitativa per l'espressione delle citochine è stata eseguita utilizzando tessuti cutanei. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo; ANOVA a due vie.

Tabella 1 Confronto della somiglianza del fenotipo patologico tra psoriasi umana e topi che esprimono Peli1.

Le placche psoriasiche si formano a causa di interazioni disregolate tra componenti innate e adattative del sistema immunitario che interessano le cellule immunitarie residenti della pelle32. Per ottenere informazioni sulla patogenesi molecolare della psoriasi indotta da Peli1, abbiamo analizzato un pannello di geni chiave correlati all'infiammazione solitamente attivati ​​durante la psoriasi utilizzando una RT2 matrice PCR profiler (Fig. 4c). Abbiamo trovato cambiamenti significativi nei livelli di espressione di diverse citochine correlate a Th17, come quelle secrete dalle cellule Th17 (IL-17a, IL-21, IL-22 e IL-24), citochine coinvolte nella differenziazione di Th17 (IL-21 e IL-23) e la chemochina CCL20 coinvolta nel traffico di cellule Th17. Campioni di pelle di topi rtTA-Peli1 hanno mostrato una forte sovraregolazione dei livelli di diverse citochine, IL-17a (6,5 volte), IL-21 (1,7 volte), IL-22 (12,5 volte), IL-24 (10,9- volte), IL-23 (1,8 volte) e CCL20 (1,7 volte), rispetto a quelli nei campioni di pelle di topi rtTA (Fig. 4d). Presi insieme, i nostri risultati suggeriscono fortemente che una maggiore espressione di Peli1 innesca lo sviluppo di un'infiammazione cutanea cronica, simile al fenotipo della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32.

Attivazione del ciclo cellulare S e G2 / M dei cheratinociti epidermici mediante l'espressione di Peli1

I cheratinociti epidermici svolgono un ruolo chiave nell'immunità innata inducendo e cambiando classi di cellule T reclutate sulla pelle lesionata1,3,34. Pertanto, abbiamo studiato il meccanismo molecolare alla base dell'attivazione della proliferazione dei cheratinociti e dello sviluppo della psoriasi indotta dalla sovraespressione di Peli1. I nostri risultati di colorazione immunoistochimica hanno mostrato un aumento del numero di cheratinociti che esprimono K14 (espresso in cellule dello strato epidermico basale mitoticamente attive), K10 (espresso in cellule differenziate in modo anomalo nello strato epidermico), loricrina (una proteina strutturale a differenziazione terminale nell'involucro cornificato) e Ki67 (strettamente associato alla proliferazione cellulare) nei topi che sovraesprimono la proteina Peli1 umana (Fig. 5a). Inoltre, aumento dell'infiltrazione epidermica di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi sono stati rilevati in seguito all'espansione di CD31+ cellule endoteliali nei topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle nei topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 5a). Successivamente abbiamo confrontato i profili del ciclo cellulare dei cheratinociti epidermici rtTA e rtTA-Peli1 mediante citometria a flusso (Fig. 5b). Abbiamo anche monitorato l'espressione di PCNA (un marker di fase S), PCNA e fosfo-H3S10 doppia espressione (un marker di fase G2) e l'espressione di fosfo-H3S10 (un marker di mitosi) (Fig. 5c, d). La progressione complessiva del ciclo nei cheratinociti epidermici rtTA-Peli1 è stata significativamente accelerata rispetto a quella nei cheratinociti epidermici rtTA della stessa età, mostrando differenze significative nella fase G0 / G1 e rapida progressione nelle fasi S, G2 e M indotta dall'espressione di Peli1.

Fig.5: L'attivazione dell'espressione di Peli1 causa iperplasia epidermica e porta ad una progressione aberrante del ciclo cellulare nelle fasi S-G2 / M.
figura5

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 settimane. Immagini di immunofluorescenza rappresentative di sezioni di pelle che mostrano l'espressione dei marcatori di differenziazione dei cheratinociti (cheratina 14, cheratina 10 e loricrina), un marcatore di proliferazione (Ki67), marcatori di cellule immunitarie infiltrate nel derma (CD3 e F4 / 80) e un marcatore di angiogenesi (CD31 ). La linea tratteggiata indica il confine tra l'epidermide e il derma. Barre della scala, 50 μm. b I cheratinociti primari sono stati isolati da topi rtTA o rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Sospensioni unicellulari di cheratinociti primari sono state fissate e colorate con ioduro di propidio per l'analisi del DNA tramite citometria a flusso. Vengono visualizzati i dati di riepilogo. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, ** P<0,01, ANOVA a due vie. c Colorazione a doppia immunofluorescenza per PCNA (rosso) e fosfo-H3S10 (verde) espressione in sezioni di pelle di topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Barre della scala, 50 μm (ingrandimento riquadro, × 630). d Quantificazione dei cheratinociti colorati positivamente in sezioni di pelle. PCNA: un marker di fase S; fosfo-H3S10: un marker di mitosi; PCNA e fosfo-H3S10 doppio positivo: un marker della fase G2. I risultati sono presentati come le medie ± SEM (n= 5). e Analisi immunoblot della proteina indicata nei tessuti cutanei derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina.

Abbiamo quindi confrontato i profili di espressione di una serie di marcatori rappresentativi coinvolti nelle vie di segnalazione dell'iperproliferazione e iperattivazione dei cheratinociti utilizzando tessuti cutanei isolati da topi rtTA e rtTA-Peli1 a 24 settimane dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 5e). I topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane hanno promosso una grave psoriasi (Fig. 2). Pelle sana (rtTA) e lesioni cutanee psoriasiche indotte da Peli1 (topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane) hanno mostrato differenze significative in diversi marcatori di progressione del ciclo cellulare, inclusa un'elevata espressione di PCNA, Mcm6, cicline A, B, D, ed E, fosforilazione di Rb a residui di serina 807/811 e Aurora B. Tuttavia, il livello dell'inibitore Cdk p27 è stato ridotto, indicando che l'espressione di Peli1 ha indotto l'attivazione del ciclo cellulare dei cheratinociti lesionali.

Abbiamo inoltre esaminato se le citochine e le chemochine mediavano la patogenesi della psoriasi mediante la sovraespressione di Peli1 nei cheratinociti (Figura complementare 5a). Abbiamo trasfettato un vettore di sovraespressione di Peli1 in cellule HaCaT, una linea cellulare di cheratinociti immortalata, e abbiamo scoperto che la sovraespressione di Peli1 ha indotto un aumento significativo nell'espressione di IL-21 e IL-24. Coerentemente con l'elevata espressione di IL-21 e IL-24, abbiamo rilevato una maggiore attivazione della segnalazione STAT3 nel tessuto cutaneo dei topi rtTA-Peli1 (Figura 5b supplementare). I risultati suggeriscono che IL-21 è altamente espresso nella pelle psoriasica lesionale35 e che l'attivazione mediata da IL-24 di STAT3 nell'epidermide innesca un'infiammazione cutanea simile alla psoriasi36. I livelli aumentati di attivazione mediata da IL-21 e IL24 di STAT3 nelle cellule epidermiche della pelle servono come segnale patogeno e innescano l'infiammazione della pelle psoriasica nei topi rtTA-Peli1.

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Peli1 è aberrantemente sovraregolato nelle placche psoriasiche

Il trattamento con un agonista TLR innesca una cascata di segnali nelle cellule immunitarie innate21. L'attivazione inappropriata dei TLR è stata collegata alla patogenesi delle malattie autoimmuni, inclusa la psoriasi22,23. L'applicazione topica di IMQ, un efficace agonista di TLR7 nei topi (TLR7 e TLR8 negli esseri umani), può indurre ed esacerbare la psoriasi attivando la via IL-23 / Th17 tramite TLR724,25. È interessante notare che abbiamo scoperto che la stimolazione con un agonista di TLR3, TLR4, TLR5 o TLR6 ha indotto un aumento significativo nell'espressione della proteina Peli1 (Figura complementare 1). Abbiamo scoperto che l'espressione di Peli1 è stata indotta dopo la stimolazione con trattamento topico IMQ (Fig. 1a, c). Le sezioni di pelle macchiate di ematossilina ed eosina derivate da topi trattati con IMQ hanno rivelato dermatite psoriasiforme con caratteristiche di uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e allungamento regolare della cresta della rete (Fig. 1a, c e dati no mostrato). È interessante notare che l'espressione di Peli1 era significativamente aumentata nelle lesioni cutanee psoriasiche trattate con IMQ ma non nella pelle sana trattata con il controllo. L'espressione di Peli1 è stata caratterizzata da colorazione citoplasmatica / nucleare moderata o forte negli strati basali e spinosi. Nel derma psoriasico indotto da IMQ, anche i fibroblasti e le cellule immunitarie infiltrate nelle lesioni cutanee hanno mostrato una forte colorazione nucleare di Peli1 (Fig. 1c).

Fig.1: Correlazione tra l'espressione di Peli1 e lo sviluppo di una malattia infiammatoria cutanea simile alla psoriasi.
Figura 1

un' L'infiammazione della pelle simile alla psoriasi è stata indotta dall'applicazione topica di crema imiquimod (IMQ) ogni giorno per sei giorni consecutivi. Controllo (Cont) indica il volume equivalente del trattamento con vaselina. b Per indurre sintomi simili alla dermatite atopica, dinitrochlorobenzene (DNCB) è stato applicato localmente ai topi BALB / c. Un giorno dopo la depilazione dorsale, è stato applicato l'1% di DNCB. Cinque giorni dopo la depilazione dorsale, è stato applicato lo 0,2% di DNCB come descritto nella sezione “Materiali e metodi”. c Pelle simile alla psoriasi generata dalla crema IMQ. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Psoriasina (in basso) codificate dal gene S100A7 sovraespresso nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. d Pelle tipo dermatite atopica generata dall'applicazione DNCB. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Periostina (in basso) codificate dal gene S100A7 con sovraespressione nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. e Confronto dei livelli di mRNA di Peli1 nella pelle umana sana (n= 64) e pelle non lesionale (n= 58) e lesione cutanea (n= 58) campioni di pazienti affetti da psoriasi. I set di dati di microarray elaborati con il metodo robusto multichip medio (RMA) sono stati recuperati dal database Gene Expression Omnibus (GEO) (numero di accesso: GSE 13355). I valori di espressione nel grafico a punti vengono regolati per i valori di espressione RMA (scala logaritmica) per tenere conto degli effetti del lotto e del sesso. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo in base a Student's t-test. f Pelle umana normale (seno) immunocolorata per Peli1 (a sinistra 40 ×). Lesione della psoriasi immunocolorata per Peli1 (a destra, 40 ×). Barre della scala, 50 μm. g L'espressione di Peli1 è stata valutata in modo semiquantitativo confrontando l'intensità di espressione tra pelle sana (H) e lesioni cutanee psoriasiche (P) nello strato spinoso e cellule immunitarie infiltrate.

Successivamente, abbiamo testato l'espressione di Peli1 in campioni lesionali ottenuti da dermatite atopica indotta da 2,4-dinitroclorobenzene (DNCB), un modello di infiammazione (Fig. 1b, d). Generalmente, il DNCB applicato localmente può complessarsi con varie proteine ​​della pelle per formare coniugati covalenti che agiscono come immunogeni. Le proteine ​​del complesso DNCB sono interiorizzate dalle cellule di Langerhans della pelle, dalle cellule dendritiche dermiche e dai macrofagi. Vengono quindi elaborati e presentati alle cellule T per l'attivazione26. La psoriasi e la dermatite atopica sono simili in quanto sono caratterizzate da una crescita alterata e dalla differenziazione dei cheratinociti epidermici. Tuttavia, la psoriasi e la dermatite atopica mostrano diverse polarità delle cellule T e diversi array di citochine. La psoriasi è una malattia guidata dalle cellule Th17 associate all'attivazione di IL-17, mentre la dermatite atopica ha una forte componente Th2 associata alla sovrapproduzione di IL-4 e IL-1327. Sebbene il trattamento della pelle di topo con DNCB abbia aumentato lo spessore dell'epidermide e il reclutamento di cellule immunitarie nel derma insieme alla produzione di periostina secretoria, una proteina matricellulare nota per contribuire alle caratteristiche cliniche della dermatite atopica28,29, non siamo riusciti a rilevare l'induzione di Peli1 nell'infiammazione simile alla dermatite atopica (Fig. 1d).

Per indagare il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, l'espressione di Peli1 è stata caratterizzata confrontando la pelle non lesionale e lesionale di pazienti affetti da psoriasi inizialmente tramite profiling dell'RNA utilizzando dati recuperati da analisi di database aperti30. L'espressione di Peli1 era appena rilevabile nella maggior parte dei campioni di pelle umana sana (Fig. 1e), mentre era altamente sovraregolata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da pazienti affetti da psoriasi. Tuttavia, i livelli di espressione di Peli1 nei campioni di pelle non lesionale erano simili a quelli nei campioni di pelle sana (Fig. 1e). Per analizzare ulteriormente il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, abbiamo raccolto campioni di pelle da pazienti affetti da psoriasi e controlli sani e confrontato i livelli di Peli1. In campioni di pelle sana, Peli1 è stato espresso principalmente nel citoplasma dei cheratinociti epidermici dello strato basale, sebbene fosse espresso anche in alcune cellule endoteliali dermiche e cellule immunitarie (Fig. 1f). Tuttavia, nelle placche cutanee e nelle lesioni ottenute da pazienti affetti da psoriasi, l'espressione di Peli1 era sovraregolata nel citoplasma e in alcuni nuclei dell'intero strato di cheratinociti epidermici ad eccezione dello strato corneo (Fig. 1g). Nelle cellule immunitarie infiltrate, Peli1 è stato espresso a intensità da moderate ad alte. È stata espressa anche nelle cellule endoteliali (Fig. 1g). È stata osservata una forte sovraregolazione dell'espressione di Peli1 in tutta l'epidermide, comprese le cellule immunitarie infiltrate e i vasi sanguigni di lesioni cutanee derivate da pazienti con psoriasi rispetto a quelle derivate da pelle sana (Fig. 1g). Questi risultati indicano che l'espressione di Peli1 potrebbe essere altamente correlata con lo sviluppo della psoriasi.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 provoca iperplasia epidermica e lesioni cutanee simili alla psoriasi

Poiché Peli1 era altamente sovraregolato nelle lesioni cutanee psoriasiche, abbiamo generato topi doppi positivi che trasportavano sia il transgene umano Peli1 che l'allele induttore rtTA (topi transgenici Peli1 inducibili da doxiciclina Peli1 + / ROSA26-rtTA +, di seguito denominati rtTA-Peli1) (Fig. 2a e Figura supplementare 2). L'analisi di immunoblotting ha mostrato livelli rilevabili di proteina Peli1 umana solo in topi rtTA-Peli1 a doppio transgenico dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 2b e Fig. 2 supplementare). Tuttavia, i topi rtTA non transgenici trattati con doxiciclina non hanno espresso alcun Peli1 umano (Fig. 2b). I topi rtTA-Peli1 inducibili dalla doxiciclina non hanno mostrato alcuna proteina Peli1 umana rilevabile quando non erano trattati (Fig. 2b). La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche già 10-12 settimane dopo la somministrazione di doxiciclina (Fig. 2c, d). Entro la settimana 12 del trattamento postdoxiciclina, oltre il 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente (dati non mostrati, Fig. 2d, e) . L'analisi istologica di campioni di pelle derivati ​​da topi trattati con rtTA-Peli1 di 4 mesi ha rivelato acantosi, creste di rete regolarmente allungate, uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e paracheratosi (Fig. 2e). La gravità dei sintomi basata sui punteggi PASI era correlata alla durata della sovraespressione di Peli1 (Fig. 2d). Tuttavia, i topi rtTA trattati con doxiciclina o topi rtTA-Peli1 senza trattamento con doxiciclina non hanno mostrato alcun segno di infiammazione della pelle (Fig. 2d).

Fig. 2: Sviluppo dell'iperplasia epidermica e dell'infiammazione cutanea simile alla psoriasi in topi transgenici inducibili che esprimono il gene Peli1 umano.
figura 2

un' Generazione di topi transgenici Peli1 umani inducibili. La sequenza di cDNA per Peli1 umano è stata posta sotto il promotore Tet-responsivo e introdotta negli ovociti di topo fecondati. Per generare topi rtTA-Peli1, i fondatori sono stati incrociati con topi R26-M2rtTA (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm1 (rtTA * M2) Jae/ J). Per l'inducibilità, sono state incluse le sequenze del gene Peli1 umano etichettato con epitopo Myc sotto il controllo del promotore TetO e del potenziatore precoce del citomegalovirus umano. b Analisi immunoblotting di tessuti derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 utilizzando anticorpi antiPeli1 e antiMyc che rivelano l'espressione della proteina Peli1. Trattamento doxy doxiciclina. c Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con o senza doxiciclina (2 mg / mL) per 12 settimane. La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche dopo somministrazione di doxiciclina. Più del 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente. d Sono mostrati i punteggi della psoriasi clinica dei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con o senza doxiciclina. Punteggi derivati ​​da 3 a 5 topi per gruppo. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. ***P<0,001, ANOVA a due vie. e Colorazione H&E e immunocolorazione di sezioni di pelle rappresentative.

La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche avvia lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi

Per sezionare i percorsi mediante i quali l'espressione di Peli1 induce lo sviluppo della psoriasi, abbiamo utilizzato la funzione di trasferimento adottivo delle cellule congeniche del midollo osseo di topo (BM). Cellule BM sono state isolate da topi donatori e iniettate per via endovenosa in topi riceventi irradiati letalmente rtTA e rtTA-Peli1 (Fig. 3a) o topi Pepboy.1 (Fig. 3b). Dopo il trasferimento di BM, ogni gruppo è stato analizzato per fenotipi simili alla psoriasi a 12 settimane di trattamento postdoxycycline. È interessante notare che solo i topi chimerici rtTA-Peli1 che hanno ricevuto cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno sviluppato lesioni di tipo psoriasico, tra cui ispessimento epidermico, desquamazione, piccole creste di rete e cheratinociti basali proliferativi anormali dell'epidermide (Fig. 3c). Abbiamo anche trovato un'anomalia significativa nel rapporto tra cellule T naïve e attivate in topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) (Fig. 3d). Per determinare le percentuali di cellule Th1-positive, Th2-positive e Th17-positive nei linfonodi cutanei, abbiamo anche analizzato il profilo di espressione di IFNγ intracellulare, IL-4, IL-17a e IL-22 mediante citometria a flusso. Di interesse, i topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno mostrato una percentuale aumentata di IL-17+IL-22+CD4+ Cellule T confrontate con quelle dei topi negli altri gruppi sperimentali (Fig. 3d). Ulteriori analisi istopatologiche hanno mostrato che i topi chimerici Pepboy.1 che ricevevano cellule BM rtTA-Peli1 (gruppo 4) non mostravano segni significativi di fenotipo simile alla psoriasi (Fig. 3e, f), il che implica che la sovraespressione di Peli1 solo nei linfociti era insufficiente per sviluppare psoriasica lesioni. Per valutare l'effetto della sovraespressione di Peli1 sull'attivazione delle cellule T, abbiamo stimolato rtTA e rtTA-Peli1 CD4+ Cellule T con anticorpi antiCD3 e antiCD28 in vitro. I nostri risultati hanno mostrato che le cellule T erano iperattivate nei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina, mentre la sovraespressione di Peli1 nelle cellule T non ha avuto alcun effetto significativo sull'attivazione della segnalazione TCR dopo stimolazione TCR (Figura complementare 3a). Per indagare ulteriormente la capacità di differenziazione delle cellule T con sovraespressione di Peli1, abbiamo eseguito la polarizzazione in vitro utilizzando CD4 purificato da MACS+ Cellule T differenziate in cellule Th1, Th2 e Th17. I nostri risultati hanno mostrato che i potenziali di polarizzazione dei linfociti T che sovraesprimono Peli1 verso i rispettivi Th1 (guidati da IL-12 e antiIL-4), Th2 (guidati da IL-4 e antiIFNγ) e Th17 (guidati da TGFβ, IL-6 , antiIFNγ e antiIL-4) erano simili a quelli dei linfociti T di controllo (Figura 3b supplementare). Presi insieme, questi dati indicano che l'iperattivazione dei cheratinociti mediata da Peli1 può indurre l'iperattivazione patogena dei linfociti T nella patogenesi dell'infiammazione cutanea e delle lesioni psoriasiche. L'attivazione di Peli1 nelle cellule T è insufficiente per innescare una malattia simile alla psoriasi, mentre le cellule T sono indispensabili per stabilire la malattia.

Fig. 3: La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche ma non nelle cellule T innesca lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi.
figure3

un', b Rappresentazione schematica della generazione di topi riceventi chimerici. Le cellule del midollo osseo (BM) sono state isolate da topi donatori e iniettate in topi riceventi irradiati letalmente. Sono stati generati i seguenti quattro gruppi: topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA (CD45.2) (gruppo 1); Topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA-Peli1 (CD45.2) (gruppo 2); topi rtTA (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 3); e topi rtTA-Peli1 (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 4). Dopo BMT, ogni gruppo di topi è stato trattato con doxiciclina per 12 settimane e quindi sacrificato (n= 3 per ogni gruppo). c, e Sezioni di pelle colorate con H & E da ciascun gruppo di topi trattati con doxiciclina per 12 settimane. Barra della scala, 50 μm. Immunofluorescenza dell'espressione di cheratina 14 e Ki67. Barra della scala, 50 μm. d, f Grafici FACS rappresentativi che mostrano l'efficienza del trapianto di midollo osseo, l'attivazione delle cellule T e l'espressione intracellulare di IL-17 e IL-22. Il gating delle cellule del sangue per l'espressione di CD45.1 e CD45.2 ha rivelato oltre il 90% dell'attecchimento delle cellule del donatore nei topi riceventi. I linfociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti e colorati per CD45.1, CD45.2, CD4, CD44, CD62L, CD122, IL-17 e IL-22, seguiti da citometria a flusso.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 innesca l'iperplasia epidermica e una successiva risposta delle cellule Th17

Aumento delle infiltrazioni epidermiche di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi ed espansione di CD31+ cellule endoteliali sono state osservate nel tessuto cutaneo di topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle del tessuto cutaneo di topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 4a). L'analisi immunoistochimica di rtTA-Peli1 ha mostrato un'elevata somiglianza con i fenotipi della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32. Le lesioni psoriasiche sono caratterizzate dall'infiltrazione di cellule T che secernono IFNγ, TNFα, IL-17 e IL-2233. Poiché i linfonodi cutanei dei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina sono stati ingranditi con livelli elevati di cellularità (dati non mostrati), abbiamo valutato lo stato di attivazione di CD4+ Cellule T in base all'espressione superficiale dei loro marcatori di attivazione CD44, CD62L e CD122 (Fig. 4b). I topi rtTA trattati con doxiciclina non hanno mostrato evidenti anomalie nella frequenza dei linfociti T naïve o attivati ​​/ memoria (Fig. 4b). Tuttavia, i topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina hanno mostrato una maggiore frequenza di cellule T attivate / di memoria, con cellule T naïve ridotte nei linfonodi cutanei (Fig. 4b). Inoltre, un numero maggiore di IL-17+ cellule e IL-22+ CD4+ Le cellule T sono state rilevate nei linfonodi cutanei di topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina rispetto alle loro controparti (Figura complementare 4a). Considerando che le cellule T γδ che producono IL-17 svolgono anche un ruolo critico nella patogenesi della psoriasi, abbiamo analizzato la produzione di IL-17 nelle cellule T γδ nei linfonodi drenanti utilizzando la citometria a flusso. Abbiamo scoperto che la produzione di IL-17 da parte delle cellule T γδ nei topi rtTA-Peli1 e rtTA mostrava un andamento simile (Figura supplementare 4b).

Fig.4: Peli1 induce lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi tramite una risposta delle cellule Th17.
figure4

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 e 24 settimane. Quantificazione di CD3+ cellule e CD31+ vasi basati su cinque sezioni di pelle ottenute da cinque topi indipendenti con i genotipi indicati (n= 3 topi per genotipo). b Citometria a flusso di cellule T derivate da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo trattamento con doxiciclina per 24 settimane. Gli immunociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti (linfonodi inguinali, ascellari, brachiali e cervicali) di topi rtTA e rtTA-Peli1. Le cellule sono state colorate con CD3, CD4, CD44, CD62L e CD122, seguite da citometria a flusso. Gated CD3+CD4+ Le cellule T sono state analizzate per l'espressione di CD62L, CD44 e CD122. c Mappa termica raffigurante analisi PCR quantitativa in tempo reale (qRT-PCR) di geni correlati all'infiammazione in campioni di pelle ottenuti da topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina (due rappresentanti ciascun genotipo). I geni sono stati classificati in base al cambiamento di piega nell'espressione. L'espressione di geni sopra la linea tratteggiata era altamente elevata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da topi che sovraesprimono Peli1 (topi rtTA-Peli1 con trattamento con doxiciclina). d Confronto dei livelli di citochine Th17-correlati nei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina. La RT-PCR quantitativa per l'espressione delle citochine è stata eseguita utilizzando tessuti cutanei. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo; ANOVA a due vie.

Tabella 1 Confronto della somiglianza del fenotipo patologico tra psoriasi umana e topi che esprimono Peli1.

Le placche psoriasiche si formano a causa di interazioni disregolate tra componenti innate e adattative del sistema immunitario che interessano le cellule immunitarie residenti della pelle32. Per ottenere informazioni sulla patogenesi molecolare della psoriasi indotta da Peli1, abbiamo analizzato un pannello di geni chiave correlati all'infiammazione solitamente attivati ​​durante la psoriasi utilizzando una RT2 matrice PCR profiler (Fig. 4c). Abbiamo trovato cambiamenti significativi nei livelli di espressione di diverse citochine correlate a Th17, come quelle secrete dalle cellule Th17 (IL-17a, IL-21, IL-22 e IL-24), citochine coinvolte nella differenziazione di Th17 (IL-21 e IL-23) e la chemochina CCL20 coinvolta nel traffico di cellule Th17. Campioni di pelle di topi rtTA-Peli1 hanno mostrato una forte sovraregolazione dei livelli di diverse citochine, IL-17a (6,5 volte), IL-21 (1,7 volte), IL-22 (12,5 volte), IL-24 (10,9- volte), IL-23 (1,8 volte) e CCL20 (1,7 volte), rispetto a quelli nei campioni di pelle di topi rtTA (Fig. 4d). Presi insieme, i nostri risultati suggeriscono fortemente che una maggiore espressione di Peli1 innesca lo sviluppo di un'infiammazione cutanea cronica, simile al fenotipo della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32.

Attivazione del ciclo cellulare S e G2 / M dei cheratinociti epidermici mediante l'espressione di Peli1

I cheratinociti epidermici svolgono un ruolo chiave nell'immunità innata inducendo e cambiando classi di cellule T reclutate sulla pelle lesionata1,3,34. Pertanto, abbiamo studiato il meccanismo molecolare alla base dell'attivazione della proliferazione dei cheratinociti e dello sviluppo della psoriasi indotta dalla sovraespressione di Peli1. I nostri risultati di colorazione immunoistochimica hanno mostrato un aumento del numero di cheratinociti che esprimono K14 (espresso in cellule dello strato epidermico basale mitoticamente attive), K10 (espresso in cellule differenziate in modo anomalo nello strato epidermico), loricrina (una proteina strutturale a differenziazione terminale nell'involucro cornificato) e Ki67 (strettamente associato alla proliferazione cellulare) nei topi che sovraesprimono la proteina Peli1 umana (Fig. 5a). Inoltre, aumento dell'infiltrazione epidermica di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi sono stati rilevati in seguito all'espansione di CD31+ cellule endoteliali nei topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle nei topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 5a). Successivamente abbiamo confrontato i profili del ciclo cellulare dei cheratinociti epidermici rtTA e rtTA-Peli1 mediante citometria a flusso (Fig. 5b). Abbiamo anche monitorato l'espressione di PCNA (un marker di fase S), PCNA e fosfo-H3S10 doppia espressione (un marker di fase G2) e l'espressione di fosfo-H3S10 (un marker di mitosi) (Fig. 5c, d). La progressione complessiva del ciclo nei cheratinociti epidermici rtTA-Peli1 è stata significativamente accelerata rispetto a quella nei cheratinociti epidermici rtTA della stessa età, mostrando differenze significative nella fase G0 / G1 e rapida progressione nelle fasi S, G2 e M indotta dall'espressione di Peli1.

Fig.5: L'attivazione dell'espressione di Peli1 causa iperplasia epidermica e porta ad una progressione aberrante del ciclo cellulare nelle fasi S-G2 / M.
figura5

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 settimane. Immagini di immunofluorescenza rappresentative di sezioni di pelle che mostrano l'espressione dei marcatori di differenziazione dei cheratinociti (cheratina 14, cheratina 10 e loricrina), un marcatore di proliferazione (Ki67), marcatori di cellule immunitarie infiltrate nel derma (CD3 e F4 / 80) e un marcatore di angiogenesi (CD31 ). La linea tratteggiata indica il confine tra l'epidermide e il derma. Barre della scala, 50 μm. b I cheratinociti primari sono stati isolati da topi rtTA o rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Sospensioni unicellulari di cheratinociti primari sono state fissate e colorate con ioduro di propidio per l'analisi del DNA tramite citometria a flusso. Vengono visualizzati i dati di riepilogo. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, ** P<0,01, ANOVA a due vie. c Colorazione a doppia immunofluorescenza per PCNA (rosso) e fosfo-H3S10 (verde) espressione in sezioni di pelle di topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Barre della scala, 50 μm (ingrandimento riquadro, × 630). d Quantificazione dei cheratinociti colorati positivamente in sezioni di pelle. PCNA: un marker di fase S; fosfo-H3S10: un marker di mitosi; PCNA e fosfo-H3S10 doppio positivo: un marker della fase G2. I risultati sono presentati come le medie ± SEM (n= 5). e Analisi immunoblot della proteina indicata nei tessuti cutanei derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina.

Abbiamo quindi confrontato i profili di espressione di una serie di marcatori rappresentativi coinvolti nelle vie di segnalazione dell'iperproliferazione e iperattivazione dei cheratinociti utilizzando tessuti cutanei isolati da topi rtTA e rtTA-Peli1 a 24 settimane dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 5e). I topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane hanno promosso una grave psoriasi (Fig. 2). Pelle sana (rtTA) e lesioni cutanee psoriasiche indotte da Peli1 (topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane) hanno mostrato differenze significative in diversi marcatori di progressione del ciclo cellulare, inclusa un'elevata espressione di PCNA, Mcm6, cicline A, B, D, ed E, fosforilazione di Rb a residui di serina 807/811 e Aurora B. Tuttavia, il livello dell'inibitore Cdk p27 è stato ridotto, indicando che l'espressione di Peli1 ha indotto l'attivazione del ciclo cellulare dei cheratinociti lesionali.

Abbiamo inoltre esaminato se le citochine e le chemochine mediavano la patogenesi della psoriasi mediante la sovraespressione di Peli1 nei cheratinociti (Figura complementare 5a). Abbiamo trasfettato un vettore di sovraespressione di Peli1 in cellule HaCaT, una linea cellulare di cheratinociti immortalata, e abbiamo scoperto che la sovraespressione di Peli1 ha indotto un aumento significativo nell'espressione di IL-21 e IL-24. Coerentemente con l'elevata espressione di IL-21 e IL-24, abbiamo rilevato una maggiore attivazione della segnalazione STAT3 nel tessuto cutaneo dei topi rtTA-Peli1 (Figura 5b supplementare). I risultati suggeriscono che IL-21 è altamente espresso nella pelle psoriasica lesionale35 e che l'attivazione mediata da IL-24 di STAT3 nell'epidermide innesca un'infiammazione cutanea simile alla psoriasi36. I livelli aumentati di attivazione mediata da IL-21 e IL24 di STAT3 nelle cellule epidermiche della pelle servono come segnale patogeno e innescano l'infiammazione della pelle psoriasica nei topi rtTA-Peli1.

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Peli1 è aberrantemente sovraregolato nelle placche psoriasiche

Il trattamento con un agonista TLR innesca una cascata di segnali nelle cellule immunitarie innate21. L'attivazione inappropriata dei TLR è stata collegata alla patogenesi delle malattie autoimmuni, inclusa la psoriasi22,23. L'applicazione topica di IMQ, un efficace agonista di TLR7 nei topi (TLR7 e TLR8 negli esseri umani), può indurre ed esacerbare la psoriasi attivando la via IL-23 / Th17 tramite TLR724,25. È interessante notare che abbiamo scoperto che la stimolazione con un agonista di TLR3, TLR4, TLR5 o TLR6 ha indotto un aumento significativo nell'espressione della proteina Peli1 (Figura complementare 1). Abbiamo scoperto che l'espressione di Peli1 è stata indotta dopo la stimolazione con trattamento topico IMQ (Fig. 1a, c). Le sezioni di pelle macchiate di ematossilina ed eosina derivate da topi trattati con IMQ hanno rivelato dermatite psoriasiforme con caratteristiche di uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e allungamento regolare della cresta della rete (Fig. 1a, c e dati no mostrato). È interessante notare che l'espressione di Peli1 era significativamente aumentata nelle lesioni cutanee psoriasiche trattate con IMQ ma non nella pelle sana trattata con il controllo. L'espressione di Peli1 è stata caratterizzata da colorazione citoplasmatica / nucleare moderata o forte negli strati basali e spinosi. Nel derma psoriasico indotto da IMQ, anche i fibroblasti e le cellule immunitarie infiltrate nelle lesioni cutanee hanno mostrato una forte colorazione nucleare di Peli1 (Fig. 1c).

Fig.1: Correlazione tra l'espressione di Peli1 e lo sviluppo di una malattia infiammatoria cutanea simile alla psoriasi.
Figura 1

un' L'infiammazione della pelle simile alla psoriasi è stata indotta dall'applicazione topica di crema imiquimod (IMQ) ogni giorno per sei giorni consecutivi. Controllo (Cont) indica il volume equivalente del trattamento con vaselina. b Per indurre sintomi simili alla dermatite atopica, dinitrochlorobenzene (DNCB) è stato applicato localmente ai topi BALB / c. Un giorno dopo la depilazione dorsale, è stato applicato l'1% di DNCB. Cinque giorni dopo la depilazione dorsale, è stato applicato lo 0,2% di DNCB come descritto nella sezione “Materiali e metodi”. c Pelle simile alla psoriasi generata dalla crema IMQ. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Psoriasina (in basso) codificate dal gene S100A7 sovraespresso nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. d Pelle tipo dermatite atopica generata dall'applicazione DNCB. Sezioni di pelle colorate con H & E (in alto) e immunoistochimica di Peli1 (al centro) e Periostina (in basso) codificate dal gene S100A7 con sovraespressione nella psoriasi. Barre della scala, 50 μm. e Confronto dei livelli di mRNA di Peli1 nella pelle umana sana (n= 64) e pelle non lesionale (n= 58) e lesione cutanea (n= 58) campioni di pazienti affetti da psoriasi. I set di dati di microarray elaborati con il metodo robusto multichip medio (RMA) sono stati recuperati dal database Gene Expression Omnibus (GEO) (numero di accesso: GSE 13355). I valori di espressione nel grafico a punti vengono regolati per i valori di espressione RMA (scala logaritmica) per tenere conto degli effetti del lotto e del sesso. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo in base a Student's t-test. f Pelle umana normale (seno) immunocolorata per Peli1 (a sinistra 40 ×). Lesione della psoriasi immunocolorata per Peli1 (a destra, 40 ×). Barre della scala, 50 μm. g L'espressione di Peli1 è stata valutata in modo semiquantitativo confrontando l'intensità di espressione tra pelle sana (H) e lesioni cutanee psoriasiche (P) nello strato spinoso e cellule immunitarie infiltrate.

Successivamente, abbiamo testato l'espressione di Peli1 in campioni lesionali ottenuti da dermatite atopica indotta da 2,4-dinitroclorobenzene (DNCB), un modello di infiammazione (Fig. 1b, d). Generalmente, il DNCB applicato localmente può complessarsi con varie proteine ​​della pelle per formare coniugati covalenti che agiscono come immunogeni. Le proteine ​​del complesso DNCB sono interiorizzate dalle cellule di Langerhans della pelle, dalle cellule dendritiche dermiche e dai macrofagi. Vengono quindi elaborati e presentati alle cellule T per l'attivazione26. La psoriasi e la dermatite atopica sono simili in quanto sono caratterizzate da una crescita alterata e dalla differenziazione dei cheratinociti epidermici. Tuttavia, la psoriasi e la dermatite atopica mostrano diverse polarità delle cellule T e diversi array di citochine. La psoriasi è una malattia guidata dalle cellule Th17 associate all'attivazione di IL-17, mentre la dermatite atopica ha una forte componente Th2 associata alla sovrapproduzione di IL-4 e IL-1327. Sebbene il trattamento della pelle di topo con DNCB abbia aumentato lo spessore dell'epidermide e il reclutamento di cellule immunitarie nel derma insieme alla produzione di periostina secretoria, una proteina matricellulare nota per contribuire alle caratteristiche cliniche della dermatite atopica28,29, non siamo riusciti a rilevare l'induzione di Peli1 nell'infiammazione simile alla dermatite atopica (Fig. 1d).

Per indagare il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, l'espressione di Peli1 è stata caratterizzata confrontando la pelle non lesionale e lesionale di pazienti affetti da psoriasi inizialmente tramite profiling dell'RNA utilizzando dati recuperati da analisi di database aperti30. L'espressione di Peli1 era appena rilevabile nella maggior parte dei campioni di pelle umana sana (Fig. 1e), mentre era altamente sovraregolata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da pazienti affetti da psoriasi. Tuttavia, i livelli di espressione di Peli1 nei campioni di pelle non lesionale erano simili a quelli nei campioni di pelle sana (Fig. 1e). Per analizzare ulteriormente il profilo di espressione della proteina Peli1 nelle malattie infiammatorie croniche della pelle, abbiamo raccolto campioni di pelle da pazienti affetti da psoriasi e controlli sani e confrontato i livelli di Peli1. In campioni di pelle sana, Peli1 è stato espresso principalmente nel citoplasma dei cheratinociti epidermici dello strato basale, sebbene fosse espresso anche in alcune cellule endoteliali dermiche e cellule immunitarie (Fig. 1f). Tuttavia, nelle placche cutanee e nelle lesioni ottenute da pazienti affetti da psoriasi, l'espressione di Peli1 era sovraregolata nel citoplasma e in alcuni nuclei dell'intero strato di cheratinociti epidermici ad eccezione dello strato corneo (Fig. 1g). Nelle cellule immunitarie infiltrate, Peli1 è stato espresso a intensità da moderate ad alte. È stata espressa anche nelle cellule endoteliali (Fig. 1g). È stata osservata una forte sovraregolazione dell'espressione di Peli1 in tutta l'epidermide, comprese le cellule immunitarie infiltrate e i vasi sanguigni di lesioni cutanee derivate da pazienti con psoriasi rispetto a quelle derivate da pelle sana (Fig. 1g). Questi risultati indicano che l'espressione di Peli1 potrebbe essere altamente correlata con lo sviluppo della psoriasi.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 provoca iperplasia epidermica e lesioni cutanee simili alla psoriasi

Poiché Peli1 era altamente sovraregolato nelle lesioni cutanee psoriasiche, abbiamo generato topi doppi positivi che trasportavano sia il transgene umano Peli1 che l'allele induttore rtTA (topi transgenici Peli1 inducibili da doxiciclina Peli1 + / ROSA26-rtTA +, di seguito denominati rtTA-Peli1) (Fig. 2a e Figura supplementare 2). L'analisi di immunoblotting ha mostrato livelli rilevabili di proteina Peli1 umana solo in topi rtTA-Peli1 a doppio transgenico dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 2b e Fig. 2 supplementare). Tuttavia, i topi rtTA non transgenici trattati con doxiciclina non hanno espresso alcun Peli1 umano (Fig. 2b). I topi rtTA-Peli1 inducibili dalla doxiciclina non hanno mostrato alcuna proteina Peli1 umana rilevabile quando non erano trattati (Fig. 2b). La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche già 10-12 settimane dopo la somministrazione di doxiciclina (Fig. 2c, d). Entro la settimana 12 del trattamento postdoxiciclina, oltre il 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente (dati non mostrati, Fig. 2d, e) . L'analisi istologica di campioni di pelle derivati ​​da topi trattati con rtTA-Peli1 di 4 mesi ha rivelato acantosi, creste di rete regolarmente allungate, uno strato cornificato ispessito (ipercheratosi), iperplasia epidermica (acantosi) e paracheratosi (Fig. 2e). La gravità dei sintomi basata sui punteggi PASI era correlata alla durata della sovraespressione di Peli1 (Fig. 2d). Tuttavia, i topi rtTA trattati con doxiciclina o topi rtTA-Peli1 senza trattamento con doxiciclina non hanno mostrato alcun segno di infiammazione della pelle (Fig. 2d).

Fig. 2: Sviluppo dell'iperplasia epidermica e dell'infiammazione cutanea simile alla psoriasi in topi transgenici inducibili che esprimono il gene Peli1 umano.
figura 2

un' Generazione di topi transgenici Peli1 umani inducibili. La sequenza di cDNA per Peli1 umano è stata posta sotto il promotore Tet-responsivo e introdotta negli ovociti di topo fecondati. Per generare topi rtTA-Peli1, i fondatori sono stati incrociati con topi R26-M2rtTA (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm1 (rtTA * M2) Jae/ J). Per l'inducibilità, sono state incluse le sequenze del gene Peli1 umano etichettato con epitopo Myc sotto il controllo del promotore TetO e del potenziatore precoce del citomegalovirus umano. b Analisi immunoblotting di tessuti derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 utilizzando anticorpi antiPeli1 e antiMyc che rivelano l'espressione della proteina Peli1. Trattamento doxy doxiciclina. c Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con o senza doxiciclina (2 mg / mL) per 12 settimane. La prole di tre linee fondatrici di rtTA-Peli1 mostrava patologie macroscopiche dopo somministrazione di doxiciclina. Più del 95% dei topi rtTA-Peli1 ha mostrato diverse caratteristiche simili alla psoriasi, tra cui eritema esteso, perdita di capelli, prurito grave e desquamazione bianco-argento poco aderente. d Sono mostrati i punteggi della psoriasi clinica dei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con o senza doxiciclina. Punteggi derivati ​​da 3 a 5 topi per gruppo. I dati sono presentati come mezzi ± SEM. ***P<0,001, ANOVA a due vie. e Colorazione H&E e immunocolorazione di sezioni di pelle rappresentative.

La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche avvia lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi

Per sezionare i percorsi mediante i quali l'espressione di Peli1 induce lo sviluppo della psoriasi, abbiamo utilizzato la funzione di trasferimento adottivo delle cellule congeniche del midollo osseo di topo (BM). Cellule BM sono state isolate da topi donatori e iniettate per via endovenosa in topi riceventi irradiati letalmente rtTA e rtTA-Peli1 (Fig. 3a) o topi Pepboy.1 (Fig. 3b). Dopo il trasferimento di BM, ogni gruppo è stato analizzato per fenotipi simili alla psoriasi a 12 settimane di trattamento postdoxycycline. È interessante notare che solo i topi chimerici rtTA-Peli1 che hanno ricevuto cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno sviluppato lesioni di tipo psoriasico, tra cui ispessimento epidermico, desquamazione, piccole creste di rete e cheratinociti basali proliferativi anormali dell'epidermide (Fig. 3c). Abbiamo anche trovato un'anomalia significativa nel rapporto tra cellule T naïve e attivate in topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) (Fig. 3d). Per determinare le percentuali di cellule Th1-positive, Th2-positive e Th17-positive nei linfonodi cutanei, abbiamo anche analizzato il profilo di espressione di IFNγ intracellulare, IL-4, IL-17a e IL-22 mediante citometria a flusso. Di interesse, i topi rtTA-Peli1 che ricevevano cellule BM di Pepboy.1 (gruppo 2) hanno mostrato una percentuale aumentata di IL-17+IL-22+CD4+ Cellule T confrontate con quelle dei topi negli altri gruppi sperimentali (Fig. 3d). Ulteriori analisi istopatologiche hanno mostrato che i topi chimerici Pepboy.1 che ricevevano cellule BM rtTA-Peli1 (gruppo 4) non mostravano segni significativi di fenotipo simile alla psoriasi (Fig. 3e, f), il che implica che la sovraespressione di Peli1 solo nei linfociti era insufficiente per sviluppare psoriasica lesioni. Per valutare l'effetto della sovraespressione di Peli1 sull'attivazione delle cellule T, abbiamo stimolato rtTA e rtTA-Peli1 CD4+ Cellule T con anticorpi antiCD3 e antiCD28 in vitro. I nostri risultati hanno mostrato che le cellule T erano iperattivate nei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina, mentre la sovraespressione di Peli1 nelle cellule T non ha avuto alcun effetto significativo sull'attivazione della segnalazione TCR dopo stimolazione TCR (Figura complementare 3a). Per indagare ulteriormente la capacità di differenziazione delle cellule T con sovraespressione di Peli1, abbiamo eseguito la polarizzazione in vitro utilizzando CD4 purificato da MACS+ Cellule T differenziate in cellule Th1, Th2 e Th17. I nostri risultati hanno mostrato che i potenziali di polarizzazione dei linfociti T che sovraesprimono Peli1 verso i rispettivi Th1 (guidati da IL-12 e antiIL-4), Th2 (guidati da IL-4 e antiIFNγ) e Th17 (guidati da TGFβ, IL-6 , antiIFNγ e antiIL-4) erano simili a quelli dei linfociti T di controllo (Figura 3b supplementare). Presi insieme, questi dati indicano che l'iperattivazione dei cheratinociti mediata da Peli1 può indurre l'iperattivazione patogena dei linfociti T nella patogenesi dell'infiammazione cutanea e delle lesioni psoriasiche. L'attivazione di Peli1 nelle cellule T è insufficiente per innescare una malattia simile alla psoriasi, mentre le cellule T sono indispensabili per stabilire la malattia.

Fig. 3: La sovraespressione di Peli1 nelle cellule epidermiche ma non nelle cellule T innesca lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi.
figure3

un', b Rappresentazione schematica della generazione di topi riceventi chimerici. Le cellule del midollo osseo (BM) sono state isolate da topi donatori e iniettate in topi riceventi irradiati letalmente. Sono stati generati i seguenti quattro gruppi: topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA (CD45.2) (gruppo 1); Topi Pepboy.1 (CD45.1) BM → rtTA-Peli1 (CD45.2) (gruppo 2); topi rtTA (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 3); e topi rtTA-Peli1 (CD45.2) BM → Pepboy.1 (CD45.1) (gruppo 4). Dopo BMT, ogni gruppo di topi è stato trattato con doxiciclina per 12 settimane e quindi sacrificato (n= 3 per ogni gruppo). c, e Sezioni di pelle colorate con H & E da ciascun gruppo di topi trattati con doxiciclina per 12 settimane. Barra della scala, 50 μm. Immunofluorescenza dell'espressione di cheratina 14 e Ki67. Barra della scala, 50 μm. d, f Grafici FACS rappresentativi che mostrano l'efficienza del trapianto di midollo osseo, l'attivazione delle cellule T e l'espressione intracellulare di IL-17 e IL-22. Il gating delle cellule del sangue per l'espressione di CD45.1 e CD45.2 ha rivelato oltre il 90% dell'attecchimento delle cellule del donatore nei topi riceventi. I linfociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti e colorati per CD45.1, CD45.2, CD4, CD44, CD62L, CD122, IL-17 e IL-22, seguiti da citometria a flusso.

L'attivazione dell'espressione di Peli1 innesca l'iperplasia epidermica e una successiva risposta delle cellule Th17

Aumento delle infiltrazioni epidermiche di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi ed espansione di CD31+ cellule endoteliali sono state osservate nel tessuto cutaneo di topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle del tessuto cutaneo di topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 4a). L'analisi immunoistochimica di rtTA-Peli1 ha mostrato un'elevata somiglianza con i fenotipi della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32. Le lesioni psoriasiche sono caratterizzate dall'infiltrazione di cellule T che secernono IFNγ, TNFα, IL-17 e IL-2233. Poiché i linfonodi cutanei dei topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina sono stati ingranditi con livelli elevati di cellularità (dati non mostrati), abbiamo valutato lo stato di attivazione di CD4+ Cellule T in base all'espressione superficiale dei loro marcatori di attivazione CD44, CD62L e CD122 (Fig. 4b). I topi rtTA trattati con doxiciclina non hanno mostrato evidenti anomalie nella frequenza dei linfociti T naïve o attivati ​​/ memoria (Fig. 4b). Tuttavia, i topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina hanno mostrato una maggiore frequenza di cellule T attivate / di memoria, con cellule T naïve ridotte nei linfonodi cutanei (Fig. 4b). Inoltre, un numero maggiore di IL-17+ cellule e IL-22+ CD4+ Le cellule T sono state rilevate nei linfonodi cutanei di topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina rispetto alle loro controparti (Figura complementare 4a). Considerando che le cellule T γδ che producono IL-17 svolgono anche un ruolo critico nella patogenesi della psoriasi, abbiamo analizzato la produzione di IL-17 nelle cellule T γδ nei linfonodi drenanti utilizzando la citometria a flusso. Abbiamo scoperto che la produzione di IL-17 da parte delle cellule T γδ nei topi rtTA-Peli1 e rtTA mostrava un andamento simile (Figura supplementare 4b).

Fig.4: Peli1 induce lo sviluppo di una malattia simile alla psoriasi tramite una risposta delle cellule Th17.
figure4

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 e 24 settimane. Quantificazione di CD3+ cellule e CD31+ vasi basati su cinque sezioni di pelle ottenute da cinque topi indipendenti con i genotipi indicati (n= 3 topi per genotipo). b Citometria a flusso di cellule T derivate da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo trattamento con doxiciclina per 24 settimane. Gli immunociti sono stati isolati dai linfonodi drenanti (linfonodi inguinali, ascellari, brachiali e cervicali) di topi rtTA e rtTA-Peli1. Le cellule sono state colorate con CD3, CD4, CD44, CD62L e CD122, seguite da citometria a flusso. Gated CD3+CD4+ Le cellule T sono state analizzate per l'espressione di CD62L, CD44 e CD122. c Mappa termica raffigurante analisi PCR quantitativa in tempo reale (qRT-PCR) di geni correlati all'infiammazione in campioni di pelle ottenuti da topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina (due rappresentanti ciascun genotipo). I geni sono stati classificati in base al cambiamento di piega nell'espressione. L'espressione di geni sopra la linea tratteggiata era altamente elevata nei campioni di pelle lesionata derivati ​​da topi che sovraesprimono Peli1 (topi rtTA-Peli1 con trattamento con doxiciclina). d Confronto dei livelli di citochine Th17-correlati nei topi rtTA e rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina. La RT-PCR quantitativa per l'espressione delle citochine è stata eseguita utilizzando tessuti cutanei. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001; ns non significativo; ANOVA a due vie.

Tabella 1 Confronto della somiglianza del fenotipo patologico tra psoriasi umana e topi che esprimono Peli1.

Le placche psoriasiche si formano a causa di interazioni disregolate tra componenti innate e adattative del sistema immunitario che interessano le cellule immunitarie residenti della pelle32. Per ottenere informazioni sulla patogenesi molecolare della psoriasi indotta da Peli1, abbiamo analizzato un pannello di geni chiave correlati all'infiammazione solitamente attivati ​​durante la psoriasi utilizzando una RT2 matrice PCR profiler (Fig. 4c). Abbiamo trovato cambiamenti significativi nei livelli di espressione di diverse citochine correlate a Th17, come quelle secrete dalle cellule Th17 (IL-17a, IL-21, IL-22 e IL-24), citochine coinvolte nella differenziazione di Th17 (IL-21 e IL-23) e la chemochina CCL20 coinvolta nel traffico di cellule Th17. Campioni di pelle di topi rtTA-Peli1 hanno mostrato una forte sovraregolazione dei livelli di diverse citochine, IL-17a (6,5 volte), IL-21 (1,7 volte), IL-22 (12,5 volte), IL-24 (10,9- volte), IL-23 (1,8 volte) e CCL20 (1,7 volte), rispetto a quelli nei campioni di pelle di topi rtTA (Fig. 4d). Presi insieme, i nostri risultati suggeriscono fortemente che una maggiore espressione di Peli1 innesca lo sviluppo di un'infiammazione cutanea cronica, simile al fenotipo della pelle psoriasica umana (Tabella 1)31,32.

Attivazione del ciclo cellulare S e G2 / M dei cheratinociti epidermici mediante l'espressione di Peli1

I cheratinociti epidermici svolgono un ruolo chiave nell'immunità innata inducendo e cambiando classi di cellule T reclutate sulla pelle lesionata1,3,34. Pertanto, abbiamo studiato il meccanismo molecolare alla base dell'attivazione della proliferazione dei cheratinociti e dello sviluppo della psoriasi indotta dalla sovraespressione di Peli1. I nostri risultati di colorazione immunoistochimica hanno mostrato un aumento del numero di cheratinociti che esprimono K14 (espresso in cellule dello strato epidermico basale mitoticamente attive), K10 (espresso in cellule differenziate in modo anomalo nello strato epidermico), loricrina (una proteina strutturale a differenziazione terminale nell'involucro cornificato) e Ki67 (strettamente associato alla proliferazione cellulare) nei topi che sovraesprimono la proteina Peli1 umana (Fig. 5a). Inoltre, aumento dell'infiltrazione epidermica di CD3+ Cellule T e F4 / 80+ macrofagi sono stati rilevati in seguito all'espansione di CD31+ cellule endoteliali nei topi rtTA-Peli1 rispetto a quelle nei topi rtTA trattati con doxiciclina (Fig. 5a). Successivamente abbiamo confrontato i profili del ciclo cellulare dei cheratinociti epidermici rtTA e rtTA-Peli1 mediante citometria a flusso (Fig. 5b). Abbiamo anche monitorato l'espressione di PCNA (un marker di fase S), PCNA e fosfo-H3S10 doppia espressione (un marker di fase G2) e l'espressione di fosfo-H3S10 (un marker di mitosi) (Fig. 5c, d). La progressione complessiva del ciclo nei cheratinociti epidermici rtTA-Peli1 è stata significativamente accelerata rispetto a quella nei cheratinociti epidermici rtTA della stessa età, mostrando differenze significative nella fase G0 / G1 e rapida progressione nelle fasi S, G2 e M indotta dall'espressione di Peli1.

Fig.5: L'attivazione dell'espressione di Peli1 causa iperplasia epidermica e porta ad una progressione aberrante del ciclo cellulare nelle fasi S-G2 / M.
figura5

un' Topi adulti di controllo rtTA e topi transgenici inducibili rtTA-Peli1 sono stati trattati con doxiciclina (2 mg / ml) per 12 settimane. Immagini di immunofluorescenza rappresentative di sezioni di pelle che mostrano l'espressione dei marcatori di differenziazione dei cheratinociti (cheratina 14, cheratina 10 e loricrina), un marcatore di proliferazione (Ki67), marcatori di cellule immunitarie infiltrate nel derma (CD3 e F4 / 80) e un marcatore di angiogenesi (CD31 ). La linea tratteggiata indica il confine tra l'epidermide e il derma. Barre della scala, 50 μm. b I cheratinociti primari sono stati isolati da topi rtTA o rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Sospensioni unicellulari di cheratinociti primari sono state fissate e colorate con ioduro di propidio per l'analisi del DNA tramite citometria a flusso. Vengono visualizzati i dati di riepilogo. I dati sono presentati come le medie ± SEM (n= 3). *P<0,05, ** P<0,01, ANOVA a due vie. c Colorazione a doppia immunofluorescenza per PCNA (rosso) e fosfo-H3S10 (verde) espressione in sezioni di pelle di topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina. Barre della scala, 50 μm (ingrandimento riquadro, × 630). d Quantificazione dei cheratinociti colorati positivamente in sezioni di pelle. PCNA: un marker di fase S; fosfo-H3S10: un marker di mitosi; PCNA e fosfo-H3S10 doppio positivo: un marker della fase G2. I risultati sono presentati come le medie ± SEM (n= 5). e Analisi immunoblot della proteina indicata nei tessuti cutanei derivati ​​da topi rtTA e rtTA-Peli1 dopo 24 settimane di trattamento con doxiciclina.

Abbiamo quindi confrontato i profili di espressione di una serie di marcatori rappresentativi coinvolti nelle vie di segnalazione dell'iperproliferazione e iperattivazione dei cheratinociti utilizzando tessuti cutanei isolati da topi rtTA e rtTA-Peli1 a 24 settimane dopo il trattamento con doxiciclina (Fig. 5e). I topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane hanno promosso una grave psoriasi (Fig. 2). Pelle sana (rtTA) e lesioni cutanee psoriasiche indotte da Peli1 (topi rtTA-Peli1 trattati con doxiciclina per 24 settimane) hanno mostrato differenze significative in diversi marcatori di progressione del ciclo cellulare, inclusa un'elevata espressione di PCNA, Mcm6, cicline A, B, D, ed E, fosforilazione di Rb a residui di serina 807/811 e Aurora B. Tuttavia, il livello dell'inibitore Cdk p27 è stato ridotto, indicando che l'espressione di Peli1 ha indotto l'attivazione del ciclo cellulare dei cheratinociti lesionali.

Abbiamo inoltre esaminato se le citochine e le chemochine mediavano la patogenesi della psoriasi mediante la sovraespressione di Peli1 nei cheratinociti (Figura complementare 5a). Abbiamo trasfettato un vettore di sovraespressione di Peli1 in cellule HaCaT, una linea cellulare di cheratinociti immortalata, e abbiamo scoperto che la sovraespressione di Peli1 ha indotto un aumento significativo nell'espressione di IL-21 e IL-24. Coerentemente con l'elevata espressione di IL-21 e IL-24, abbiamo rilevato una maggiore attivazione della segnalazione STAT3 nel tessuto cutaneo dei topi rtTA-Peli1 (Figura 5b supplementare). I risultati suggeriscono che IL-21 è altamente espresso nella pelle psoriasica lesionale35 e che l'attivazione mediata da IL-24 di STAT3 nell'epidermide innesca un'infiammazione cutanea simile alla psoriasi36. I livelli aumentati di attivazione mediata da IL-21 e IL24 di STAT3 nelle cellule epidermiche della pelle servono come segnale patogeno e innescano l'infiammazione della pelle psoriasica nei topi rtTA-Peli1.