CREMA TRATTAMENTO PSORIASI OFFERTA -50% !

Home Uncategorized Psorilax:Ottenere |creme pelle disidratata psoriasi

Psorilax:Ottenere |creme pelle disidratata psoriasi

0
Psorilax:Ottenere |creme pelle disidratata psoriasi

CREMA TRATTAMENTO PSORIASI OFFERTA -50% !

Psorilax: prezzo, funziona, recensioni, opinioni, originale

introduzione

L'ormone steroideo noto come forma attiva di vitamina D (“calcitriolo”, “1,25-diidrossi vitamina D” o “1,25 (OH) 2D”) genera una vasta gamma di risposte biologiche. Il genoma umano possiede 2.776 posizioni occupate dal VDR; circa il 10% dei geni umani è quindi direttamente e / o indirettamente sensibile alla vitamina D.1 Allo stesso modo, diverse cellule umane (tra cui ossa, colon, seno, prostata, pelle, muscoli, vasi sanguigni, cervello e cellule immunitarie) esprimono l'enzima 25-idrossivitamina D-1 α-idrossilasi (CYP27B1), indicando che l'intracrina extra-renale e la sintesi di paracrina 1,25 (OH) 2D3 può influire in modo critico sulle attività di molti tessuti e organi.24 Di conseguenza, i dati cumulativi hanno associato uno stato di vitamina D basso (come valutato misurando “25-idrossivitamina D3” o “25 (OH) D3”, la principale forma circolante di vitamina D) non solo per il rachitismo e l'osteoporosi, ma anche per un aumento numero di disturbi sanitari prevalenti tra cui malattie autoimmuni, infettive e cardiovascolari, ipertensione, diabete e tumori mortali.2,57

In contrasto con l'importanza patofisiologica dell'1,25 (OH) 2D3, la carenza di vitamina D è un'epidemia mondiale poco riconosciuta tra bambini e adulti.2 L'esposizione solare regolare e moderata (l'unica fonte naturale significativa di vitamina D per la maggior parte dei soggetti) è attualmente non comune a causa dello stile di vita indoor, dell'evitamento solare e dell'uso indiscriminato della protezione solare.7 Anche se ci sono prove crescenti che indicano che le dosi fisiologiche dovrebbero essere più vicine a quelle raggiunte attraverso alcuni minuti di esposizione quotidiana alla pelle alla luce del sole,2 l'RDA è stato aggiornato (da 200 a 600 UI al giorno) dall'Institute of Medicine nel 20108 rimane molto più basso di quello,7 e sono inferiori alle dosi giornaliere necessarie per correggere la carenza di vitamina D nella maggior parte dei soggetti.9

Dosi giornaliere più elevate possono essere particolarmente critiche per il controllo dell'attività dei disturbi autoimmuni. I dati cumulativi degli ultimi 30 anni hanno stabilito gli effetti regolatori della vitamina D sulle risposte immunitarie sia innate che adattive,10,11 e livelli circolanti di 25 (OH) D3 si riferiscono inversamente all'attività della malattia autoimmune.1219 Le azioni intracrine e paracrine di 1,25 (OH) 2D3 sintetizzate all'interno delle cellule immunitarie possono controllare l'attivazione inappropriata delle cellule che producono interleuchina-172025—La risposta aberrante Th17, che può svolgere un ruolo patogeno importante in molteplici patologie infiammatorie e autoimmuni.26 L'evidenza cumulativa indica anche che la vitamina D promuove, con meccanismi sia diretti che indiretti, le cellule T regolatorie (Treg) che inibiscono una varietà di risposte immunitarie inadeguate (sia innate che adattive) alla base della malattia autoimmune.21,27

Le stime del fabbisogno giornaliero di vitamina D3 per i pazienti con disturbi autoimmuni dovrebbero tenere conto delle conseguenze funzionali dei polimorfismi genetici correlati al metabolismo della vitamina D. Ad esempio, i cambiamenti polimorfici dell'enzima CYP27B1 associati all'autoimmunità28,29 prevedibilmente origina una resistenza relativa alla vitamina D, cioè un livello più elevato di 25 (OH) D3 circolante richiesto per raggiungere le normali concentrazioni di 1,25 (OH) 2D3 all'interno delle cellule immunitarie. Mentre in vivo Km dell'enzima normale supera l'intervallo fisiologico di 25 (OH) D3 concentrazioni,30,31 una variante polimorfica può avere una più alta Km (ridotta affinità per il substrato) e / o inferiore Vmax, che richiedono concentrazioni più elevate di substrato per ottenere un tasso fisiologico di formazione del prodotto (Fig. 1). Polimorfismi genetici frequenti e ampia variabilità (da dieci a cento volte) nell'espressione enzimatica della superfamiglia di enzimi del citocromo P450 (CYP) sono comuni e possono modificare considerevolmente l'attività degli enzimi, causando una grande variabilità interindividuale nel tasso di formazione del prodotto.3235 Pertanto, un soggetto che porta un polimorfismo del CYP27B1 può essere incline a sviluppare autoimmunità per sostenere concentrazioni di 1,25 (OH) 2D3 all'interno delle cellule immunitarie che sono insufficienti per gli effetti tollerogenici intracrina e paracrina completi di questa potente molecola di steroidi. Alte dosi di vitamina D3 che portano all'intervallo supofisiologico del 25 (OH) D3 circolante possono compensare questo stato genetico-correlato di carenza relativa di vitamina D, stabilendo così la tolleranza agli auto-antigeni.

Figura 1. Cinetica enzimatica di tre ipotetiche varianti polimorfiche della 25-idrossivitamina D-1 α-idrossilasi (CYP27B1), “A”, “B” e “C.” Alcune varianti mostrano prevedibilmente una ridotta affinità per il substrato (aumento dei Km) e / o una riduzione Vmax, che richiede una concentrazione di substrato sopra-fisiologico per ottenere un tasso fisiologico di trasformazione del substrato. Le varianti polimorfiche “B” e “C” richiedono concentrazioni plasmatiche più elevate di 25-idrossivitamina D (“x2” e “x3” rispettivamente) per raggiungere la velocità “y” della sintesi di vitamina D 1,25-diidrossi rispetto al Km (” x1 “) della variante enzimatica” A. ” Rispetto a “A” o “B”, la variante polimorfica “C” richiede una concentrazione plasmatica molto più elevata di 25-idrossivitamina D per compensare una ridotta attività intracellulare e raggiungere concentrazioni fisiologiche di 1,25-diidrossi vitamina D all'interno delle cellule immunitarie .

Dosi che vanno fino a 40.000 UI / giorno di vitamina D3 sono probabilmente sicure per gli individui sani,36,37 e i polimorfismi enzimatici che influenzano il metabolismo della vitamina D possono potenzialmente aumentare la tollerabilità nei pazienti con disturbi autoimmuni. Questo studio mirava a valutare l'efficacia terapeutica e la sicurezza di una dose giornaliera di 35.000 UI di vitamina D3 somministrata con una dieta a basso contenuto di calcio per 6 mesi a pazienti con psoriasi e vitiligine.

risultati

Soggetti

Le caratteristiche fisiche dei 25 pazienti che hanno partecipato a questo studio sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella 1. Caratteristiche delle materie di studio

Parametri di laboratorio

Come mostrato nella Tabella 2 e 3 e nelle Figure 2 e 5, tutti i pazienti presentavano bassi livelli basali di 25 (OH) D3 (≤ 30 ng / ml o ≤ 75 nmol / L), con una media di 14,9 ± 7,4 ng / ml nella gruppo psoriasi e una media di 18,4 ± 8,9 ng / mL nei pazienti con vitiligine. Dopo 6 mesi di trattamento con vitamina D3 (35.000 UI al giorno), i livelli di 25 (OH) D3 sono aumentati in modo significativo, fino a 106,3 ± 31,9 ng / mL nel gruppo della psoriasi (p <0,0001, Wilcoxon test di grado firmato) e a 132,5 ± 37,0 ng / mL nei pazienti con vitiligine (p <0,0005, test di rango firmato Wilcoxon).

Tavolo 2. Concentrazioni sieriche di 25 (OH) D3, PTH, calcio totale, calcio ionizzato, urea e creatinina e stato clinico di nove pazienti con psoriasi al basale e dopo il trattamento con vitamina D (35.000 UI al giorno per 6 mesi)

Tabella 3. Concentrazioni sieriche di 25 (OH) D3, PTH, calcio totale, calcio ionizzato, urea e creatinina e stato clinico di 16 pazienti con vitiligine al basale e dopo il trattamento con vitamina D (35.000 UI al giorno per 6 mesi)

Figura 2. Concentrazioni sieriche di 25 (OH) D3 e PTH in pazienti con psoriasi prima e dopo il trattamento con vitamina D (35.000 UI al giorno per 6 mesi). (UN) Diagramma a scatola che mostra le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D3 prima e dopo il trattamento. (B) Lo stesso vale per le rispettive concentrazioni sieriche di PTH. Livello di significatività (Wilcoxon test di rango firmato) indicato in (UN) e (B). (C) Le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D3 e PTH sono rispettivamente aumentate e diminuite durante il trattamento. (D) La regressione lineare della PTH sierica sulle concentrazioni sieriche di 25 (OH) D3 è significativa (livello di significatività e r2 vengono visualizzati i valori; le linee tratteggiate rappresentano gli IC del 95% per la linea di regressione lineare; i valori di base e di 6 mesi sono rispettivamente indicati come cerchi vuoti e pieni).

Figura 5. Concentrazioni sieriche di 25 (OH) D3 e PTH in pazienti con vitiligine prima e dopo il trattamento con vitamina D (35.000 UI al giorno per 6 mesi). (UN) Diagramma a scatola che mostra le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D3 prima e dopo il trattamento. (B) Lo stesso vale per le rispettive concentrazioni sieriche di PTH. Livello di significatività (Wilcoxon test di rango firmato) indicato in (UN) e (B). (C) Le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D3 e PTH sono rispettivamente aumentate e diminuite durante il trattamento. (D) La regressione lineare della PTH sierica sulle concentrazioni sieriche di 25 (OH) D3 è significativa (livello di significatività e r2 vengono visualizzati i valori; le linee tratteggiate rappresentano gli IC del 95% per la linea di regressione lineare; i valori di base e di 6 mesi sono rispettivamente indicati come cerchi vuoti e pieni).

Le concentrazioni basali di PTH erano 57,8 ± 16,7 pg / mL nel gruppo della psoriasi e 55,3 ± 25,0 pg / mL nei pazienti con vitiligine. Dopo 6 mesi di trattamento con livelli di PTH di vitamina D3 sono diminuiti in modo significativo a 28,9 ± 8,2 pg / mL nel gruppo della psoriasi (p = 0,0039, test di valutazione firmato Wilcoxon) e a 25,4 ± 10,7 pg / mL nei pazienti con vitiligine (p = 0,0005, Wilcoxon test di rango firmato) (Tabelle 2 e 3, Fig. 2 e 5).

L'analisi statistica ha rivelato una correlazione negativa tra i livelli di 25 (OH) D3 e PTH (r = -0,6753, p = 0,0153 nel gruppo della psoriasi; r = -0,5091, p = 0,0015 nei pazienti con vitiligine, correlazione di Pearson). La regressione lineare ha anche rivelato una correlazione negativa tra questi due parametri utilizzando i dati raccolti al basale e l'esito di 6 mesi (Fig. 2 e 5, r2 e valori p indicati).

Le concentrazioni di calcio sierico (totale e ionizzato), urea e creatinina non differivano significativamente dai valori basali dopo 6 mesi di trattamento con vitamina D3 ad alte dosi (Tabelle 2 e 3; Fig. 3 e 6; Test di grado Wilcoxon firmato).

Figura 3.(A), (B), (C), (D), (F) Diagrammi di box che mostrano rispettivamente concentrazioni di calcio sierico, escrezione urinaria di calcio 24 ore su 24, urea sierica e creatinina sierica in pazienti con psoriasi prima e dopo il trattamento con vitamina D (35.000 UI al giorno per 6 mesi), con un significativo pre e post- differenza di trattamento rilevata solo per l'escrezione urinaria di calcio nelle 24 ore (test di grado firmato Wilcoxon). (D) La regressione lineare dell'escrezione urinaria di calcio nelle 24 ore sulle concentrazioni sieriche di 25 (OH) D3 è significativa (livello di significatività e r2 vengono visualizzati i valori; le linee tratteggiate rappresentano gli IC del 95% per la linea di regressione lineare; i valori di base e di 6 mesi sono rispettivamente indicati come cerchi vuoti e pieni).

Figura 6.(A), (B), (C), (D), (F) Diagrammi di box che mostrano rispettivamente concentrazioni di calcio sierico, escrezione urinaria di calcio 24 ore su 24, urea sierica e creatinina sierica in pazienti con vitiligine prima e dopo il trattamento con vitamina D (35.000 UI al giorno per 6 mesi), con un significativo pre e post- differenza di trattamento rilevata solo per l'escrezione urinaria di calcio nelle 24 ore (test di grado firmato Wilcoxon). (D) La regressione lineare dell'escrezione urinaria di calcio nelle 24 ore sulle concentrazioni sieriche di 25 (OH) D3 è significativa (livello di significatività e r2 vengono visualizzati i valori; le linee tratteggiate rappresentano gli IC del 95% per la linea di regressione lineare; i valori di base e di 6 mesi sono rispettivamente indicati come cerchi vuoti e pieni).

L'escrezione urinaria di calcio è aumentata in modo significativo a 6 mesi di trattamento con vitamina D3 in entrambi i gruppi (da 123,6 ± 60,0 mg / 24 ore a 226,8 ± 41,6 mg / 24 ore nel gruppo della psoriasi (p = 0,0039, test di classificazione firmato Wilcoxon) e da 158,3 ± 73,6 mg / Da 24 ore a 230,1 ± a 81,4 mg / 24 ore nel gruppo vitiligine (p = 0,0239, test di rango firmato Wilcoxon), ma è rimasto all'interno dell'intervallo normale (Tabelle 2 e 3; Fig. 3 e 6). L'analisi statistica ha rivelato una correlazione positiva tra urinaria escrezione di calcio e 25 (OH) livelli D3 in entrambi i gruppi di pazienti (r = 0,5372, p = 0,0108 nel gruppo della psoriasi; r = 0,3972, p = 0,0122 nei pazienti con vitiligine, correlazione di Pearson). Anche la regressione lineare ha rivelato una correlazione negativa tra questi parametri (Fig. 3 e 6, r2 e valori p indicati).

Esito clinico

Le condizioni cliniche di tutti i pazienti con psoriasi (n = 9) sono notevolmente migliorate durante il trattamento (Fig. 4 e 8; p = 0,0023, test di grado firmato Wilcoxon). L'analisi statistica ha rivelato una correlazione negativa tra il punteggio PASI e 25 (OH) livelli D3 (r = -0,5614, p = 0,0011, correlazione di Pearson). La regressione lineare ha anche dimostrato la correlazione tra questi parametri (Fig. 4, r2 e valori p indicati).

Figura 4. Punteggi PASI nei pazienti con psoriasi prima e dopo il trattamento con vitamina D (35.000 UI al giorno per 6 mesi). (UN) Profili temporali individuali del P.A.S.I. punteggio durante il trattamento che mostra un miglioramento clinico in tutti i pazienti. (B) Regressione lineare di P.A.S.I. su 25 (OH) la concentrazione di D3 è significativa (livello di significatività e r2 vengono visualizzati i valori; le linee tratteggiate rappresentano gli IC del 95% per la linea di regressione lineare; i valori di base e di 6 mesi sono rispettivamente indicati come cerchi vuoti e pieni).

Figura 8. Fotografie di due pazienti di sesso maschile con psoriasi prima (A e C) e dopo (B e D) sei mesi di trattamento con vitamina D (35.000 UI al giorno). (A e B) Un paziente di 59 anni con BMI di 24,8 presentando un punteggio PASI di 31 prima del trattamento e raggiungendo un punteggio di 18,2 dopo sei mesi di trattamento; la sua concentrazione sierica di 25 (OH) D3 era di 22,8 ng / mL al basale, raggiungendo 127,5 ng / mL dopo 6 mesi di trattamento. (C e D) Paziente di 60 anni con BMI di 33,6 presentando un punteggio PASI di 40,4 al basale, ottenendo un punteggio di 12,4 dopo sei mesi; la sua concentrazione sierica di 25 (OH) D3 era di 5,6 ng / mL, raggiungendo 103,2 ng / mL dopo sei mesi di trattamento.

Due pazienti su vitiligine su 16 non hanno mostrato ripigmentazione delle aree interessate; quattro pazienti hanno mostrato una repigmentazione dell'1-25%, cinque pazienti hanno mostrato una repigmentazione del 26-50%, cinque pazienti hanno mostrato una repigmentazione del 51-75% e nessuno ha mostrato una repigmentazione superiore al 75% delle aree interessate (Fig. 7 e 9).

Figura 7. Risposta clinica di 16 pazienti con vitiligine dopo trattamento con vitamina D (35.000 UI al giorno per sei mesi). Due pazienti non hanno mostrato ripigmentazione (quartile 0); quattro pazienti hanno mostrato una repigmentazione del 1‒25% (quartile 1), cinque pazienti hanno mostrato una repigmentazione del 26-50% (quartile 2), cinque pazienti hanno mostrato una repigmentazione del 51‒75% (quartile 3) e nessuno ha mostrato una repigmentazione superiore al 75% (quartile 4) .

Figura 9. Fotografie di due pazienti di sesso femminile con vitiligine prima (A e C) e dopo (B e D) sei mesi di trattamento con vitamina D (35.000 UI al giorno). (A e B) Un paziente di 50 anni con BMI di 28,3 che raggiunge tra il 51 e il 75% della ripigmentazione (quartile 3) dopo sei mesi di trattamento; la sua concentrazione sierica di 25 (OH) D3 era 12,5 ng / mL, al basale, raggiungendo 92,4 ng / mL dopo 6 mesi di trattamento. (C e D) Un paziente di 36 anni con BMI di 22,7 che raggiungeva tra l'1 e il 25% della ripigmentazione (quartile 1) dopo sei mesi di trattamento; la sua concentrazione sierica di 25 (OH) D3 era 12,0 ng / mL, al basale, raggiungendo 92,5 ng / mL dopo 6 mesi di trattamento.

Discussione

Questo è uno studio in aperto in cui tutti i pazienti con psoriasi o vitiligine hanno ricevuto un trattamento orale con 35.000 UI di vitamina D al giorno per sei mesi associati a misure preventive (limitazione dietetica parziale del calcio e un'idratazione giornaliera di almeno 2,5 L). Il trattamento ha fornito benefici a 9 su 9 pazienti con psoriasi e a 14 su 16 pazienti con vitiligine.

Un approccio controllato con placebo è stato evitato per motivi etici. I dati cumulativi hanno implicato una carenza di vitamina D nella fisiopatologia della vitiligine38,39 e la psoriasi.3941 La carenza di vitamina D (livelli carenti di un potente ormone steroideo che modula centinaia di geni umani) aumenta anche il rischio di sviluppare o aggravare una miriade di gravi disturbi di salute,1,57 compreso il cancro42 o morte per eventi cardiovascolari.43 La somministrazione di placebo a pazienti con carenza di vitamina D per motivi di randomizzazione potrebbe non essere eticamente accettabile.44,45 I potenziali partecipanti alla ricerca non corrono il rischio di essere assegnati al gruppo di controllo se informati dell'associazione dei livelli di vitamina D e dell'attività della malattia. D'altro canto, omettere intenzionalmente le informazioni essenziali per facilitare il consenso al trattamento con placebo può implicare il mancato rispetto dell'autonomia del paziente46 e violazione del principio di beneficenza da parte del medico.47 Al contrario, ripristinare i livelli fisiologici intracellulari di un potente ormone steroideo (aumentando la disponibilità di substrato nel suo enzima polimorfico di attivazione) dovrebbe essere considerato una buona pratica medica.

Segni di tossicità di laboratorio o clinici (ipercalcemia, ipercalciuria o disfunzione renale) non sono stati osservati in nessuno dei 25 partecipanti, incluso un paziente con vitiligine che ha raggiunto una concentrazione sierica di 25 (OH) D3 di 202,2 ng / mL (504,49 mmol / L ). Considerando che 25 (OH) D3 ha un'emivita di 15 d48 quelle alte concentrazioni di 25 (OH) D3 sono state raggiunte a due mesi e mantenute negli ultimi quattro mesi di trattamento senza effetti collaterali. Per quanto ne sappiamo, questa è la dose più alta di vitamina D3 somministrata terapeuticamente a pazienti con disturbi autoimmuni su base giornaliera regolare per diversi mesi. Questi risultati sono coerenti con il punto di vista secondo cui è improbabile che concentrazioni sieriche di 25 (OH) D inferiori a 750 nmol / L (300 ng / mL) possano causare tossicità.49 Migliorare l'immunità innata e adattiva50 è un vantaggio significativo della terapia con vitamina D3 ad alte dosi per i disturbi autoimmuni rispetto all'attuale trattamento con farmaci immunosoppressori.

L'integrazione di vitamina D3 ad alte dosi per i pazienti con disturbi autoimmuni è plausibilmente vantaggiosa rispetto al trattamento con 1,23 (OH) 2D3 riguardante gli effetti calcemici inferiori e un controllo più efficiente dell'autoimmunità. La somministrazione di 1,25 (OH) 2D3 o 1,25 (OH) 2D3 supera i meccanismi regolatori critici correlati agli effetti calciotropici della vitamina D stimolando direttamente la VDR intestinale e l'assorbimento del calcio. Al contrario, la somministrazione di vitamina D3 aumenta le concentrazioni circolanti di 25 (OH) D3, che quindi affrontano diversi meccanismi di controllo renale ed extra-renale per l'espressione e l'attività dell'enzima 1 α-idrossilasi.41 La α-idrossilasi renale 1 subisce una downregulation di feedback (associata alla upregulation della 24-idrossilasi) di 1,25 (OH) 2D3 e 1,25 (OH) La produzione 2D3 è anche sotto stretto controllo di altri ormoni che regolano il calcio e il fosfato (PTH e FGF23).51 Al contrario, la disponibilità di 25 (OH) D3 alle cellule immunitarie (la cui produzione non è strettamente controllata dal fegato)37 può essere il determinante principale della quantità di 1,25 (OH) 2D3 prodotta per effetti intracrina e paracrina nei siti di infiammazione,50 dove l'espressione locale di citochine può invece facilitare la conversione di 25 (OH) D3 inducendo l'espressione di 1 α-idrossilasi.51,52

L'ipervitaminosi D è associata alla sovraregolazione del VDR intestinale e all'aumento dell'assorbimento del calcio nella dieta.53 Una dieta a basso contenuto di calcio protegge dalla tossicità della vitamina D, non solo riducendo la disponibilità di calcio per l'assorbimento gastrointestinale, ma anche facilitando l'inattivazione della vitamina D in siti correlati al metabolismo del calcio.37 La riduzione del calcio intestinale attraverso la restrizione dietetica di latte, latticini e alimenti arricchiti di calcio (come avena, riso o “latte” di soia) ha contribuito a minimizzare gli effetti calciotropici di alte dosi giornaliere di vitamina D3 in questo studio. L'aumento dell'assorbimento gastrointestinale del calcio è in parte responsabile dell'ipercalcemia nell'intossicazione da vitamina D e un basso apporto dietetico di calcio riduce gradualmente il siero di calcio in tali pazienti.54 I dati preliminari (non mostrati) ottenuti da pazienti trattati con dosi progressivamente più elevate di vitamina D3 fino a 35.000 UI al giorno hanno mostrato che l'adozione di tali raccomandazioni dietetiche facilmente comprensibili ha ridotto il calcio urinario da livelli elevati limite (circa 400 mg o 10 mmol al giorno, con calcio sierico sostenuto nell'intervallo normale superiore) a valori compresi nell'intervallo normale senza modificare la dose giornaliera di vitamina D. Further restriction of dietary calcium (by also avoiding foods prepared with milk, such as smashed potatoes, bread, cakes and cookies) dropped urinary calcium to levels below the lower limit of the normal range adopted by the local laboratory (100 mg or 2.5 mmol per day) while serum calcium remained around the lower limit (8.6 mg/dL or 2.15 mmol/L).

Taken together, those data suggest that partial dietary calcium restriction efficiently prevents hypercalcemia and hypercalciuria by controlling the gastrointestinal availability of calcium under the calciotropic effect of the treatment paradigm employed in patients with psoriasis and vitiligo in this study. Potentiation of osteoclastic activity in bone by pharmacologically high levels of 25(OH)D3 competing for binding to VDR is a recognized mechanism of hypercalcemia in vitamin D intoxication.37,55 The high daily doses of vitamin D3 administered for 6 mo in this study, however, do not seem to have significantly enhanced osteoclastic activity in patients with psoriasis and vitiligo, since partial restriction of dietary calcium efficiently prevented hypercalcemia and hypercalciuria.

Compared with this study, longer-term follow up research should look for yet unknown potential side-effects related to high-dose vitamin D3 treatment of a larger sample of subjects with autoimmune disorders. Future studies should also aim to develop a method for setting the particular daily dose that compensates for genetic polymorphisms and other distinctive features, providing the highest therapeutic effect against autoimmunity without causing side effects like hypercalcemia / hypercalciuria due to enhanced osteoclastic activity. The individual dose needed to achieve optimal biological effects of vitamin D might be related not only to a single but also to multiple gene polymorphisms affecting vitamin D hydroxylases, DBP and/or VDR,48 as well as to body weight, body fat, age, skin color, season, latitude and sunning habits;56 optimal therapeutic effect in autoimmunity, in addition, should conceivably require pharmacological doses, much higher than those necessary for preventive measures. All interventions using high-dose vitamin D3 so far applied to treat autoimmune disorders, including the current one, have used arbitrarily selected doses, without taking into account the potentially large variability of resistance to the benefits and side-effects of vitamin D among the patients participating in the clinical trial. Such uniform research approach precludes the development of a rational protocol for establishing the optimal daily dose of vitamin D for each patient, which would improve both safety and therapeutic effectiveness in the clinical setting. Ultimately resulting from all these multiple variables interacting in the same organism, the serum concentration of PTH may be the best biological indicator for the individual setting of the optimal therapeutic dose of vitamin D3 for the treatment of autoimmune disorders. An isolated measurement of serum PTH concentration does not provide a reliable ancillary parameter to estimate the dose of vitamin D3 required for optimal control of autoimmunity. The enhancing effect of PTH on renal 1,25(OH)2D3 production declines with age,57 so that young patients may sustain efficient gastrointestinal absorption of calcium without raising PTH to the upper normal range or above in contrast to mature or old adults. Conversely, the magnitude of the decrease in serum PTH concentration, from the basal value to the level achieved after a period of treatment, may provide a reasonable estimation of how much the initial daily dose of vitamin D3 should be increased to reduce serum PTH levels to the lower reference range. A period of at least 2 mo should be allowed between the two serum PTH measurements, considering that 25(OH)D3 has a half-life of 15 d.48 Using the PTH level as an ancillary index of therapeutic response requires a diet only partially restricted in calcium (like the one described in this study) since excessive restriction of calcium intake would maintain increased bone resorption to preserve normocalcemia, thereby limiting or preventing vitamin D3-induced PTH drop. Avoiding excessively high doses of vitamin D3 capable of suppressing PTH and periodically measuring bone density, on the other hand, may conceivably indicate that 25(OH)D3 probably have not reached circulating concentrations capable of increasing osteoclastic activity. According to this view, the PTH reductions observed with sustained normal serum and urinary calcium after 6 mo of treatment either in patients with psoriasis (from 57.8 ± 16.7 pg/mL to 28.9 ± 8.2 pg/mL) or vitiligo (from 55.3 ± 25.0 pg/mL to 25.4 ± 10.7 pg/mL) did not reach the lower limit of the reference range (8–74 pg/mL), suggesting that they could obtain additional therapeutic benefit from even higher doses of vitamin D3 than those used in the current study without compromising the safety of treatment.

In summary, the present study suggests that, at least for patients with autoimmune disorders like vitiligo and psoriasis, a daily dose of 35,000 IU of vitamin D is a safe and effective therapeutic approach for reducing disease activity. Dietary calcium limited by avoiding dairy products and calcium-enriched foods – like oat, rice or soya “milk” and minimum hydration (2.5 L daily) ensures safety. Further research should investigate whether the magnitude of PTH reduction may be a valuable marker for the individual setting of maximal daily doses of vitamin D in autoimmune diseases.

Materials and Methods

Subjects

The Ethics Committee of the Hospital Heliópolis (Sao Paulo Brazil) and the Ethics Committee of the Universidade Federal de São Paulo approved this study protocol (registered under the CONEP number 0356/08). All patients gave spoken and written informed consent before inclusion in the study.This study included nine psoriasis patients and 16 vitiligo patients from two outpatient clinics in São Paulo, Brazil—the Dermatology Clinic of the Hospital Heliópolis and the Internal Medicine Clinic of Universidade Federal de São Paulo. Subjects were men or women over 18 y of age. The study protocol excluded (1) patients under treatment with thiazide diuretics or lithium to avoid drug-vitamin D interactions on calcium metabolism;58 (2) patients taking psoriasis- or vitiligo-inducing drugs;59,60 (3) patients with cognitive impairment; (d) patients with renal insufficiency and (4) patients with elevated calcium/calciuria or primary hyperparathyroidism.

Design

This is an open-label study where all patients received oral treatment with 35,000 IU of vitamin D (1.75 ml of a 20,000 IU/mL sunflower oil solution) per day. Whenever present, standard treatments were not changed. Following instructions, all patients excluded milk and dairy products (as well as calcium-fortified foods like soy, oat or rice milk) from their diet and ingested at least 2.5 L of fluid per day to prevent, respectively, excessive absorption of intestinal calcium and concentrated urinary calcium. Calcium supplementation was not allowed. The onset of symptoms suggestive of hypercalcemia (increased thirst, constipation, nausea, vomiting) would require performing extra laboratory tests. Regular medical follow-up appointments ensured compliance with dietary restriction and fluid intake.

After clinical diagnosis, all patients had clinical scoring, photo documentation of affected skin areas, laboratory tests performed before, at three and six mo of treatment. Laboratory tests included basal vitamin D status (25(OH)D3 levels), total and ionized serum calcium, total 24-h urinary calcium excretion, parathormone (PTH), serum urea and creatinine levels. By collecting all data from March to October 2011 and from March to October 2012, the authors attempted to minimize seasonal variations in 25(OH)D3 levels and related effects.

Analytical methods

25(OH)D3 levels were determined by HPLC (LC 20AT) with UV detection at 265 nm (UV/VIS model SPD-20A). 25(OH)D3 standard, solvents and other reagents were of analytical grade (all purchased from Sigma-Aldrich).

An internal standard (IS) of 25(OH)D3 compensated the reduced HPLC sensitivity to detect very low levels of 25(OH)D3. Stock solution of IS was prepared in methanol at 100 µg/mL and kept at -20°C in amber tube. The HPLC conditions were LiChrosorb RP-18 5 um, 12,5 × 0,44 mm column (Merck), 40°C, acetonitrile-methanol-water (90:4:6, v/v) as the mobile phase, 3.2 min for retention time and flow rate of 1 ml/min. The calibration curve was linear over the concentration range of 9.8 ng/mL to 1250.0 ng/mL (r2 = 0,9994).

Serum samples were immediately stored at -80°C until analysis. The following steps were performed under light protection. Each serum sample of 100 µL was thawed, added to 70 µL of methanol-2-propanol mixture (80:20) and then vortex-mixed for 30 sec. Subsequently, 400 µL of hexane was added, vortex-mixed again for 60 sec and centrifuged under 2500 g for 10 min at 10°C. A volume of 100 µL of the resulting organic phase was submitted to evaporation in a Concentrator model 5301 for 10 min at room temperature. The resulting dried residue was then resuspended in 50µL of methanol plus 50µL of IS (working solution of 200 ng/mL) and vortex-mixed for 2 min prior to injection into HPLC. The final result was obtained by deducting the amount corresponding to added IS from the ultimate figure released from HPLC. The IS method appropriately correlated with assessments of standard 25(OH)D3 concentrations and serum samples.

PTH was essayed by chemiluminescence, while other laboratory tests (total and ionized serum calcium, urea and creatinine) were analyzed by standard methods at the Central Laboratory of the University Hospital (Federal University of São Paulo).

Clinical parameters of vitiligo and psoriasis

The PASI score used for assessment of severity and extent of psoriasis61 enabled the evaluation of the response to treatment. Pre- and post-treatment photographic documentation of the affected skin under Wood's light (UVA 351 nm) and a quartile grading scale62 enabled the evaluation of the clinical response to the treatment in patients with vitiligo. The percentage of the affected skin surface that achieved repigmentation at 6 mo of treatment yielded five categories of clinical response. These included “0” for no repigmentation; “1” for 1 to 25% repigmentation, “2” for 26 to 50% repigmentation, “3” for 51 to 75% repigmentation and “4” for repigmentation above 75% of the total baseline area of affected skin.

Statistics

Results are expressed in tables as mean ± standard deviation. The Wilcoxon assigned rank test was employed to assess the effect of treatment with vitamin D (50,000 IU daily for six months). The relationship between 25(OH)D3 and continuous variables (PTH and urinary calcium excretion) was evaluated using a Pearson correlation coefficient. Curves relating serum 25(OH)D3 and PTH or urinary calcium levels were fitted using linear regression models. Statistical analyses and graphical presentation were performed using the GraphPad Prism (Version 3.02, San Diego, USA).

Abbreviations:
BMI

body mass index

CIs

confidence intervals’ CYP, cytochrome P450 superfamily

CYP27B1

25-hydroxyvitamin D-1 alpha-hydroxylase

DBP

vitamin D-binding protein

VDR

vitamin D receptor

FGF23

fibroblast growth factor 23

HPLC

high performance liquid chromatography

IOM

Institute of Medicine

IS

internal standard

Km

Michaelis–Menten constant

PASI

psoriasis area and severity index

PTH

parathormone

RDA

recommended dietary allowance

Treg

regulatory T cells

VDR

vitamin D receptor

Vmax

maximal velocity of enzymatic reaction

UV

ultraviolet

UVA

ultraviolet A

Disclosure of Potential Conflicts of Interest

The authors declare no conflict of interest

Acknowledgments

C.G.C., R.S.G., D.C.F. and A.C.L. designed the study; D.C.F. and R.S.C. conducted the research; M.G. provided and prepared vitamin D supplement, R.S.C., L.C.M.N., L.D.T., J.J.S. and F.S. performed the analytical method for 25(OH)D3 measurements; N.F.N. and Y.J. performed statistical analysis; C.G.C., R.S.C., D.C.F., L.C.M.N., D.J.N. and A.C.L. analyzed data; C.G.C., R.S.C. and D.C.F. wrote the paper. All authors have approved the manuscript. This project was supported by grants from CAPES, Institute for Investigation and Treatment of Autoimmune Disorders (I.I.T.A.) and UNIMED do ABC, Brazil. DCF was a CAPES fellow.

Table 1. Characteristics of study subjects

z Vitiligo Psoriasis
Age (y ± SD) 49.2 ± 11.9 45.3 ± 12.2
Sex (N)
M
F
3
13
4
5
BMI ± SD (Kg/m2) 26.6 ± 4.4 27.0 ± 4.0
Fritzpatrick skin phototype
io
II
III
IV
V
VI
(N)
0
0
11
4
1
0
(N)
1
2
3
3
0
0

Table 2. Serum concentrations of 25(OH)D3, PTH, total calcium, ionized calcium, urea and creatinine and clinical status of nine patients with psoriasis at baseline and after treatment with vitamin D (35,000 IU per day for 6 mo)

Parameter
(normal range)
Baseline
(mean ± SD)
6 mo
(mean ± SD)
p value *
25(OH)D3
(30–100 ng/mL)
14.9 ± 7.4 106.3 ± 31.9 < 0.0001
PTH
(8–74 pg/mL)
57.8 ± 16.7 28.9 ± 8.2 0.0039
Serum Calcium
(8.4 – 11 mg/dL)
9.7 ± 0.7 9.4 ± 0.7 0.1641
Ionized Calcium
(1.10 – 1.40 mmol/L)
1.4 ± 0.3 1.2 ± 0.2 0.1641
Urinary Calcium
(100–300mg/24h)
123.6 ± 60.0 226.8 ± 41.6 0.0039
Urea
(< 50 mg/dL)
35.8 ± 8.3 28.9 ± 9.8 0.1289
Creatinine
(0.7 – 1.5 mg/dL)
0.9 ± 0.2 0.8 ± 0.2 0.6406

Table 3. Serum concentrations of 25(OH)D3, PTH, total calcium, ionized calcium, urea and creatinine and clinical status of 16 patients with vitiligo at baseline and after treatment with vitamin D (35,000 IU per day for 6 mo)

Parameter
(normal range)
Baseline
(mean ± SD)
6 mo
(mean ± SD)
p value *
25(OH)D3
(30–100 ng/mL)
18.4 ± 8.9 132.5 ± 37.0 0.0005
PTH
(8 – 74 pg/mL)
55.3 ± 25.0 25.4 ± 10.7 0.0005
Serum Calcium
(8.4 – 11.0 mg/dL)
9.2 ± 0.3 9.2 ± 0.3 0.7615
Ionized Calcium
(1.10 – 1.40 mmol/L)
1.2 ± 0.2 1.2 ± 0.1 0.5417
Urinary Calcium
(100–300mg/24h)
158.3 ± 73.6 230.1 ± 81.4 0.0239
Urea
(< 50 mg/dL)
35.5 ± 7.2 33.9 ± 9.9 0.7148
Creatinine
(0.7 – 1.5 mg/dL)
0.9 ± 0.2 0.9 ± 0.2 0.5016

CREMA TRATTAMENTO PSORIASI OFFERTA -50% !