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Lilly Stairs

Quando a Lilly Stairs fu diagnosticata l'artrite psoriasica all'età di 19 anni – dopo un'ardua serie di test e visite mediche – viveva già da 12 anni con una malattia autoimmune.

Diagnosi della psoriasi all'età di 7 anni, Stairs non era estraneo alla natura amorfa della malattia autoimmune, compreso il suo debole per diagnosi errate, cause generalmente sconosciute e litania di terapie fallite prima di raggiungere un regime efficace. Tuttavia, Stairs non ricorda che le è stato detto che una malattia autoimmune aumenta il rischio di svilupparne altre – una svista messa a fuoco quando le fu diagnosticata la malattia di Crohn 6 mesi dopo la sua diagnosi di PsA.

Le scale, ora il capo delle relazioni con i clienti presso Cooperativa esperta e un membro del consiglio di amministrazione dell'American Autoimmune Related Disease Association, ha discusso le sue frustrazioni in un'intervista con Healio Rheumatology.

“Quando mi è stata diagnosticata per la prima volta l'artrite psoriasica, ho visto diversi reumatologi ottenere la seconda e la terza opinione”, ha detto. “Nessuno specialista ha suggerito che potrei avere nient'altro che l'artrite psoriasica – e in 6 mesi mi è stata diagnosticata la malattia di Crohn. Sinceramente, nessuno sa davvero se ho la psoriasi, l'artrite psoriasica e la malattia di Crohn, o se ho solo la psoriasi e la malattia di Crohn, perché l'artrite può essere un sintomo di entrambi. “

Il NIH stima che almeno 23,5 milioni di persone negli Stati Uniti siano affette da malattia autoimmune, ognuna delle quali presenta un rischio maggiore per la seconda (o terza) malattia autoimmune.

Fonte: Adobe Stock

Uno degli aspetti più sorprendenti della situazione di Stairs è che i clinici che ha visto erano a Boston, uno dei principali centri medici del mondo. “Nessun medico ha menzionato la possibilità di un'altra condizione o ha attraversato sintomi che stavo vivendo al di fuori della mia artrite”, ha detto.

Appena Outside the Spotlight

La storia delle scale non è così rara come alcuni potrebbero pensare. Secondo le stime di NIH, almeno 23,5 milioni di persone negli Stati Uniti sono affette da malattia autoimmune – e accompagnando questa crescente prevalenza di malattia autoimmune arriva un aumento del rischio di polimiutoimmunità. Nel loro studio del 2010, Cojocaru e colleghi hanno delineato i fattori coinvolti nella sindrome autoimmune multipla (MAS), che hanno definito l'esistenza di tre o più di queste condizioni.

“I disturbi della patogenesi autoimmune si verificano con maggiore frequenza nei pazienti con una storia di un'altra malattia autoimmune”, hanno scritto, suggerendo che il tasso di un secondo disturbo potrebbe essere di circa il 25%. “Almeno uno di questi è di solito una malattia della pelle, come la psoriasi o la sclerodermia.”

Secondo Cojocaru e colleghi, il disturbo autoimmune multiplo può essere il risultato di fattori familiari o genetici, insieme a fattori immunologici o psicologici. Tuttavia, i fattori scatenanti ambientali possono mettere in moto l'insorgenza di un secondo disturbo e potrebbero essere i principali responsabili della crescente prevalenza della MAS.

“Stiamo assistendo a una maggiore prevalenza e incidenza della sindrome autoimmune multipla, dovuta in parte a metodi diagnostici migliorati”, Regina Berkovich, MD, PhD, un neurologo a Los Angeles, ha detto in un'intervista. “Un altro motivo è che i fornitori stanno ordinando e prestando maggiore attenzione alle più recenti informazioni di laboratorio. Rispetto a decenni fa, quando una malattia autoimmune non diagnosticata e non trattata spesso porta alla morte precoce, oggi, le persone con condizioni autoimmuni esistenti vengono diagnosticate tempestivamente e ricevono cure adeguate per essa, e stanno vivendo vite più lunghe, il che ironicamente fornisce loro più tempo e opportunità per sviluppare un disturbo successivo. “

Regina Berkovich

Sebbene gli esempi più prevalenti di MAS siano stati trovati in endocrinologia con sindromi poliglandolari – con pazienti con diabete di tipo 1 e celiachia ad aumentato rischio di polimiutoimmunità – sono state osservate prove di MAS in malattie reumatologiche sistemiche autoimmuni, nonché in malattie gastrointestinali, dermatologiche e neurologiche disturbi.

I pazienti con artrite reumatoide, sclerosi multipla, tiroidite autoimmune, sindrome di Sjögren, malattia infiammatoria intestinale e malattie psoriasiche comportano un rischio sostanzialmente aumentato per un'altra malattia autoimmune, così come le condizioni più rare come la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e la malattia di Graves . Le potenziali combinazioni continuano a moltiplicarsi, rendendole quasi impossibili da tracciare o prevedere.

Senza le linee guida per la gestione della MAS, il medico può essere spesso sconcertato quanto il paziente – molti medici, compresi i reumatologi, non sono nemmeno consapevoli dell'esistenza della MAS. Pertanto, questi pazienti saltano tra il loro neurologo, il loro endocrinologo e il loro reumatologo, spesso mal diagnosticati, ricevendo informazioni contrastanti e regimi terapeutici contrastanti. In assenza di raccomandazioni terapeutiche dedicate o di un medico qualificato per fare da terapista alle cure di un individuo con MAS, i pazienti come Stairs devono entrare nella clinica armati di conoscenze supportate da pochi dati disponibili.

Diabete e Beyond

Al momento, molti dei dati che emergono sulla MAS e su altre forme di polimiutoimmunità stanno semplicemente identificando le popolazioni di pazienti e le combinazioni comuni di disturbi. Bao e colleghi hanno esaminato 1.212 adulti con diabete di tipo 1 per determinare la prevalenza della malattia reumatica sistemica. I loro risultati hanno mostrato una relazione dipendente dall'età tra diabete di tipo 1 e malattia reumatica sistemica tra le donne, con il 9,2% delle donne complessive e il 14% delle donne di età superiore ai 50 anni con questo risultato.

“Come endocrinologo, tratto molti pazienti con diabete di tipo 1, patologie tiroidee, insufficienza surrenalica, celiachia e anemia perniciosa” Janet B. McGill, MD, professore di medicina nella divisione di endocrinologia, metabolismo e ricerca lipidica presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, ha detto Healio Rheumatology in un'intervista. “Molti di questi disturbi coesistono nello stesso paziente, specialmente in quelli con diabete di tipo 1”.

Janet B. McGill

Con l'avanzare dell'età, i pazienti possono acquisire ulteriori malattie autoimmuni, una realtà più comune nelle donne, secondo McGill. “Ad esempio, l'ipotiroidismo di Hashimoto è presente in circa il 3% della popolazione ma in un massimo del 30% di quelli con diabete di tipo 1, producendo la combinazione più comune di malattie autoimmuni”, ha detto.

McGill ha anche osservato che quando altre malattie autoimmuni coesistono con il diabete di tipo 1, la gestione del diabete può essere più difficile, come nel caso della malattia di Addison, della celiachia, dell'IBD o delle malattie reumatiche sistemiche, che possono richiedere un trattamento con steroidi o agenti immunosoppressori .

“L'anemia celiaca e perniciosa può causare anemia, sintomi gastrointestinali e carenze nutrizionali, che complicano la gestione della nutrizione del diabete di tipo 1 e di altre malattie croniche”, ha continuato McGill. “I disturbi da deficienza immunitaria con predisposizione alle infezioni possono anche complicare la gestione del diabete di tipo 1 e di altre condizioni infiammatorie”.

La disfunzione degli organi terminali, inclusa la malattia renale, può essere una manifestazione di condizioni reumatologiche e una complicanza a lungo termine del diabete. “I trattamenti per la malattia renale in fase avanzata, sia dialisi o trapianto, complicano la gestione di altre malattie croniche coesistenti”, ha detto McGill.

Guardando oltre le associazioni con il diabete, Rojas-Villarraga e colleghi hanno studiato 1.083 pazienti di quattro coorti di malattie autoimmuni in un documento del 2012. Hanno scoperto che il 34,4% della popolazione in studio mostrava polimiutoimmunità, con la malattia autoimmune della tiroide e la sindrome di Sjögren le malattie più frequentemente implicate.

“Nella mia popolazione di pazienti, che è principalmente SM, l'evidenza di altre condizioni autoimmuni è piuttosto elevata”, ha detto Berkovich. “Vediamo la sindrome di Sjögren, la mielite e diversi tipi di vasculite, solo per citarne alcuni. “Stiamo diagnosticando sempre più pazienti con diverse combinazioni di condizioni autoimmuni. Presto molta attenzione a loro in quanto questi fattori presentano preziose informazioni sul fenotipo immunitario di un paziente e mi servono come un buon biomarcatore clinico “.

È per questo motivo che pazienti come uno identificato da Samanta e colleghi possono diventare più diffusi. Hanno presentato un caso clinico di una ragazza di 15 anni con sindrome di Aicardi-Goutières a causa di varianti patogene eterozigoti composte che hanno sviluppato vitiligine, alopecia areata, trombocitopenia immunitaria e anticorpi antitiroroglobulinici positivi senza anticorpo antinucleare positivo o caratteristiche del lupus eritematoso sistemico.

GeneticoS e Other sospetti

Non vi è dubbio che in questi pazienti siano in gioco fattori genetici. Tuttavia, le sfide nell'individuare il colpevole genetico di una malattia sono abbastanza significative: farlo in un paziente con tre malattie complicate sembra insormontabile.

Cortes e Zeron hanno condotto una revisione della letteratura per identificare i geni con il maggior coinvolgimento nello sviluppo di patologie tiroidee. I loro risultati hanno mostrato che l'attivazione di oncogeni come RAS, BRAF, RET / PTC e la sovrastimolazione di PI3K / AKT il percorso era significativo nella tumorigenesi tiroidea, mentre SLC5A5, SLC26A4, TG, TPO, DUOX2, e DUOXA2 erano associati all'ipotiroidismo. Altri risultati hanno mostrato associazioni tra la malattia di Graves e HLA-DR3, CTLA4, PTPN22, CD40, IL2RA (CD25), FCRL3 e IL23R. FOXE1 può essere correlato a ipotiroidismo e carcinoma papillare della tiroide. Hanno concluso che le malattie della tiroide sono “poligenetiche”, senza alcun gene specificamente causale nella patogenesi.

Chaim Putterman

“Ci sono molti esempi negli studi sugli animali in cui un particolare gene viene eliminato e si traduce in un fenotipo di malattia”, Chaim Putterman, MD, ha detto il capo della divisione di reumatologia presso l'Albert Einstein College of Medicine e il Montefiore Medical Center Healio Rheumatology. “Ma se metti fuori quel gene in modo diverso ceppo di topo o background genetico, hai una malattia diversa, o una diversa entità o tipo di malattia “.

Putterman evidenziato PTPN22 negli umani come esempio di l'importanza delle interazioni con i geni di fondo nel determinare gli effetti reali di un gene di interesse. “In un individuo, PTPN22 può essere un fattore di rischio per una malattia autoimmune, ma in un altro individuo quello stesso gene è un fattore di rischio per un'altra malattia autoimmune ben distinta “, ha detto. “Ci sono troppe possibilità per interagire geni che modificano l'espressione risultando in un'ampia varietà di fenotipi in ogni dato individuo.”

Investigatori come Schmidt e colleghi stanno cercando di comprendere tutte queste possibilità, come stabilito nella loro revisione completa delle sindromi da immunodeficienza primaria insieme ai loro meccanismi patogenetici e alla relazione con le malattie autoimmuni. “Una maggiore comprensione dei complessi meccanismi regolatori e di segnalazione immunitaria coinvolti, unita all'applicazione dell'analisi genetica, sta rivelando le complesse relazioni tra le sindromi da immunodeficienza primaria e le malattie autoimmuni”, hanno scritto. “I difetti a singolo gene possono causare malattie rare che presentano prevalentemente sintomi autoimmuni”.

“Sempre più, stiamo vedendo pazienti con diverse malattie che hanno condiviso la suscettibilità”, ha detto Putterman. “Significato, un gene associato a una condizione può portare alla suscettibilità anche ad altre condizioni autoimmuni”

Nonostante questi progressi nella comprensione genetica della MAS, Daniel G. Arkfeld, MD, professore di medicina clinica presso la Keck School of Medicine dell'Università della California del sud, ritiene ancora che la comunità di ricerca sia lungi dall'essere in grado di prevedere chi è suscettibile di sviluppare più condizioni. “Nulla è ancora al 100%, o addirittura vicino ad esso”, ha detto, evidenziando un altro punto importante che i reumatologi devono considerare. “I fattori ambientali e i fattori scatenanti sono un problema importante che dobbiamo esaminare insieme alle informazioni genetiche.”

Daniel G. Arkfeld

Ad esempio, Arkfeld ha sottolineato alti tassi di discordanza RA tra i gemelli. “Dobbiamo chiederci perché le stesse sequenze genetiche non si evolvano nello stesso problema”, ha detto.

Putterman ritiene inoltre che incoraggiare i pazienti a gestire i fattori ambientali possa essere utile nella clinica. “Dovrebbe esserci una forte enfasi su farmaci, tossine e infezioni che predispongono i pazienti alle malattie autoimmuni”, ha detto. “Il contributo genetico alla patogenesi in questi pazienti è molto più piccolo dei contributi ambientali”.

Trattamento Pcade

Anche dopo che questi pazienti sono stati identificati e le loro tre o più condizioni autoimmuni sono state diagnosticate correttamente, il loro trattamento presenta una serie completamente nuova di sfide.

“Quando si tratta di una condizione, è possibile migliorare una condizione di comorbilità, ma è anche possibile predisporre il paziente allo sviluppo di un'altra condizione”, ha detto Berkovich. Ad esempio, ha osservato che i pazienti con SM sottoposti a trattamento continuo con interferoni possono sviluppare tiroidite autoimmune e che il trattamento con alemtuzumab (Campath, Genzyme) può predisporre alcuni pazienti ad altre condizioni autoimmuni.

Allo stesso modo, il trattamento della psoriasi con un inibitore del TNF può innescare una condizione demielinizzante come la SM, secondo Berkovich, che ha aggiunto che i pazienti con SM e psoriasi non dovrebbero essere trattati con interferoni. “La presenza di un'altra condizione autoimmune in un paziente con SM può indicare IL-17 o altri tipi di immunologia patologica”, ha detto.

Il campo minato continua. McGill ha affermato che i pazienti con celiachia, anemia perniciosa o IBD potrebbero non assorbire normalmente gli ormoni tiroidei e richiedere dosi insolitamente alte. “Allo stesso modo, le persone con ipoparatiroidismo possono avere difficoltà a prendere ormoni tiroidei e calcio sufficiente”, ha detto.

I pazienti con diabete che sono trattati con steroidi avranno difficoltà a fluttuare nel fabbisogno di insulina, mentre quelli che richiedono agenti immunosoppressori potrebbero essere a rischio di infezioni che complicano la gestione del diabete, secondo McGill. “Le manifestazioni di malattia come difficoltà di deglutizione e problemi ai reni o alla vista complicano la gestione di qualsiasi malattia cronica”, ha detto. “Altre insidie ​​terapeutiche riguardano il costo delle cure di questi pazienti complessi, che può essere sostanziale.”

Nell'era biologica, i reumatologi si sono abituati a raggiungere un certo livello di medicina personalizzata nel trattamento dei loro pazienti, secondo Putterman. Ma i pazienti MAS sono considerevolmente più complicati e difficili da trattare rispetto a un paziente che ha solo lupus o AR. “L'importante è il riconoscimento precoce”, ha affermato. “Più sei pronto ad iniziare un regime terapeutico, migliori saranno i risultati a lungo termine.”

Una buona notizia è che i reumatologi si sono abituati a complessi regimi di trattamento. “Ci ritroviamo a scendere in una tana di coniglio a volte usando cinque o 10 farmaci nei nostri pazienti”, ha detto Arkfeld. “Questo può essere utile nella gestione di MAS.”

Berkovich ha aggiunto che un trattamento tempestivo non si limita a mitigare i sintomi degli stati patologici. “Iniziare prima può fare un'enorme differenza nel convincere i pazienti a vivere la propria vita e mantenere il proprio lavoro”, ha affermato.

Ma trovare il regime adeguato per un paziente alla volta è molto lontano dall'avere algoritmi di trattamento affidabili su cui lavorare, quindi ogni medico è lasciato a capire le cose da solo. È noioso, richiede tempo e spesso contrassegnato da più insuccessi che da successo.

Gestione Patients UNattraversare Specialties

Con così tante sfide nella diagnosi e nel trattamento e con pazienti che sono spesso trattati da tre o più specialisti, è ovvio che la comunicazione medico-paziente e medico-medico è fondamentale.

Ma i promemoria sono sempre utili, in particolare quando i pazienti possono presentarsi come se fossero “tra le condizioni”, secondo Berkovich. “I pazienti con sindrome autoimmune multipla possono soddisfare i criteri per molte condizioni diverse, anche per quelle che non hanno”, ha detto. “Speriamo di migliorare continuamente i criteri diagnostici per ottimizzare la loro sensibilità e specificità, in modo che il problema dell '” area grigia “o della” diagnosi misteriosa “scompaia, ma non ci siamo ancora del tutto.”

Quando si vive con più malattie autoimmuni, coordinare l'assistenza tra gli specialisti spesso comporta un elevato onere amministrativo per il paziente, ha detto Stairs Healio Rheumatology. “Una preoccupazione particolarmente frustrante è che alcuni medici si rifiutano di coordinarsi con altri specialisti al di fuori della propria struttura di cura”, ha detto.

Arkfeld ha sostenuto che i reumatologi sono abituati a trattare con pazienti complessi e coordinarsi con altre specialità. “Ma è importante capire che i medici di medicina generale e altri specialisti potrebbero non avere familiarità con le condizioni coinvolte o le droghe che usiamo”, ha detto.

In Europa, per affrontare questi problemi di potenziale comunicazione errata, nonché di cure ipersegmentate e non coordinate, vi è un movimento verso la creazione di uno specialista chiamato autoimmunologo. “Questo esperto è qualcuno che può incrociare le specialità e concentrarsi sull'autoimmunità”, ha detto Putterman. “Invece di un dermatologo che vede un paziente con vitiligine, un reumatologo che vede un paziente con lupus e un endocrinologo che vede un paziente con diabete, puoi avere qualcuno che si sta concentrando sui meccanismi comuni alla base di tutte queste malattie.”

Con un medico che comprende i meccanismi fondamentali, è probabile che seguano decisioni di trattamento migliorate e tempestive. Ma questa non è una realtà negli Stati Uniti. In assenza di un autoimmunologo, Putterman ha suggerito che i centri di infusione condivisi possono aiutare a riunire specialisti con i pazienti. “Abbiamo aperto un centro di infusione in cui reumatologia, nefrologia, endocrinologia e altre specialità si incontrano”, ha detto. “Questa è un'opportunità per la gestione condivisa dei pazienti. È un inizio. “

Questi centri sono pochi e lontani tra loro, tuttavia, il che significa che i pazienti spesso affrontano ritardi nella diagnosi di una seconda o terza condizione, secondo McGill. “È fin troppo comune per un paziente con diabete di tipo 1 che si lamenta della stanchezza e del dolore di avere queste lamentele erroneamente attribuite al suo diabete”, ha detto. “In realtà, stava sviluppando l'artrite reumatoide precoce.”

Il coordinamento delle cure è diventato più facile con le cartelle cliniche elettroniche, ma il tempo e le spese sostenute dai pazienti sono ancora significativi, ha aggiunto McGill. “Spesso i trattamenti devono essere coordinati, ad esempio, quando una persona con diabete ha bisogno di steroidi o quando le dosi di steroidi cambiano”, ha detto.

Prospettiva del paziente

Scale esposte su come i pazienti possono badare a se stessi in mezzo al trattamento da parte di un team di medici non correlato. “Per aiutare a mitigare l'onere amministrativo a carico dei pazienti, una raccomandazione è quella di scegliere uno specialista, o medico di assistenza primaria, quando possibile, di” possedere “il caso del paziente”, ha detto.

La sua prossima raccomandazione era di coordinare gli appuntamenti per lo stesso giorno ogni volta che fosse possibile. “È anche utile implementare cliniche di cure combinate”, ha detto. “Ad esempio, un centro in cui dermatologi e reumatologi possono vedere pazienti complessi nello stesso giorno nello stesso ufficio.”

Soprattutto, Stairs ha affermato di dare ai pazienti l'accesso a una linea diretta di comunicazione su tutti gli aspetti delle loro cure. “Questo non deve essere lo specialista”, ha detto. “Anche gli amministratori o gli infermieri possono essere bravi in ​​questa capacità.”

Pazienti come le scale comprendono che gli specialisti hanno spesso una doppia e tripla prenotazione e hanno un breve lasso di tempo per vedere i pazienti. “Con questo in mente, consiglio anche di chiedere ai pazienti quali oneri amministrativi stanno affrontando”, ha detto. “A volte, i medici possono intervenire per alleviare l'onere.”

Ha offerto un esempio dalla sua esperienza paziente. “Ero in un sottocutaneo biologico e viaggiavo regolarmente nell'ufficio dei miei specialisti per ricevere il farmaco”, ha detto. “Ho incontrato ostacoli amministrativi dopo ostacoli: dal personale dell'ufficio non capiva che dovevo essere programmato ogni 8 settimane per evitare di perdere la remissione per lunghi tempi di attesa e gli studenti che sarebbero venuti prima dal medico per fare una lista di domande, il tutto per un'iniezione che ha impiegato meno di un minuto dalla scatola aperta al cerotto. “

Solo dopo aver espresso la sua frustrazione, le è stato detto che l'appuntamento poteva essere programmato con un'infermiera anziché un medico. “Con questa semplice modifica, il 90% dell'onere amministrativo è stato rimosso”, ha detto.

Azzerando gli approcci clinici alla MAS, Stairs ha suggerito di osservare i pazienti in modo olistico. “L'anno scorso ho tenuto la presentazione al vertice interdisciplinare autoimmune”, ha detto. “In preparazione, ho raccolto i pensieri dei compagni sostenitori dei pazienti sulla loro esperienza nel coordinare l'assistenza tra i medici e lavorare con specialisti. Una delle risposte più toccanti è arrivata da Hay Farris che ha osservato:

“La mia lamentela principale? Gli specialisti trattano il mio corpo come pezzi separati in base al loro allenamento e non come un intero sistema in cui tutto influenza tutto il resto. Non sono solo un fegato incasinato. Non sono solo una malattia vascolare. Sono una miscela complessa di quelli. “- di Rob Volansky

Riferimenti:

  • Anaya JM, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2012; doi: 10.1007 / s12016-012-8317-z.
  • Bao YK, et al. J Complicanze del diabete. 2018; doi: 10.1016 / j.jdiacomp.2018.06.001.
  • Cojocaru M, et al. Maedica (Buchar). 2010; 5: 132-134.
  • Cortes JMR, Zeron HM. Folia Med (Plovdiv). 2019; doi: 10.2478 / folmed-2018-0078.
  • Rojas-Villarraga A, et al. Dis. Autoimmune 2012; doi: 10,1155 / 2012/254319
  • Samanta D, et al. Pediatr Neurol. 2019; doi: 10.1016 / j.pediatrneurol.2019.01.017.
  • Schmidt RE, et al. Nat Rev Rheumatol. 2017; doi: 10.1038 / nrrheum.2017.198.

Per maggiori informazioni:

  • Daniel Arkfeld, MD, è raggiungibile al 2020 Zonal Ave # 620, Los Angeles, CA 90089; E-mail: Cynthia.Smith@med.usc.edu.
  • Regina Berkovich, MD, PhD, è raggiungibile in 8727 Beverly Boulevard, Ste B Ste B, West Hollywood, CA 90048; e-mail: reginaberkovichmd@gmail.com.
  • Janet McGill, MD, è raggiungibile al 4921 Parkview Pl Piano: 13, Suite: B, St. Louis, MO 63110; e-mail: jmcgill@wustl.edu.
  • Chaim Putterman, MD, può essere raggiunto a 1300 Morris Park Ave, Bronx, NY 10461; E-mail: Chaim.Putterman@einstein.yu.edu.
  • Lilly scale è raggiungibile all'indirizzo lilly.stairs@gmail.com.

Divulgazione: Arkfeld, McGill e Putterman non segnalano informazioni finanziarie rilevanti. Berkovich riferisce di aver consultato Alexion, Bayer, Biogen, Celgene, Genentech, Mallinckrodt, Novartis e Sanofi. Stairs riferisce di essere un consulente / consulente per i pazienti di Clara Health, Janssen e ZappRx e ha notato di avere clienti farmaceutici attraverso il lavoro presso la Cooperativa Savvy.

Lilly Stairs

Quando a Lilly Stairs fu diagnosticata l'artrite psoriasica all'età di 19 anni – dopo un'ardua serie di test e visite mediche – viveva già da 12 anni con una malattia autoimmune.

Diagnosi della psoriasi all'età di 7 anni, Stairs non era estraneo alla natura amorfa della malattia autoimmune, compreso il suo debole per diagnosi errate, cause generalmente sconosciute e litania di terapie fallite prima di raggiungere un regime efficace. Tuttavia, Stairs non ricorda che le è stato detto che una malattia autoimmune aumenta il rischio di svilupparne altre – una svista messa a fuoco quando le fu diagnosticata la malattia di Crohn 6 mesi dopo la sua diagnosi di PsA.

Le scale, ora il capo delle relazioni con i clienti presso Cooperativa esperta e un membro del consiglio di amministrazione dell'American Autoimmune Related Disease Association, ha discusso le sue frustrazioni in un'intervista con Healio Rheumatology.

“Quando mi è stata diagnosticata per la prima volta l'artrite psoriasica, ho visto diversi reumatologi ottenere la seconda e la terza opinione”, ha detto. “Nessuno specialista ha suggerito che potrei avere nient'altro che l'artrite psoriasica – e in 6 mesi mi è stata diagnosticata la malattia di Crohn. Sinceramente, nessuno sa davvero se ho la psoriasi, l'artrite psoriasica e la malattia di Crohn, o se ho solo la psoriasi e la malattia di Crohn, perché l'artrite può essere un sintomo di entrambi. “

Il NIH stima che almeno 23,5 milioni di persone negli Stati Uniti siano affette da malattia autoimmune, ognuna delle quali presenta un rischio maggiore per la seconda (o terza) malattia autoimmune.

Fonte: Adobe Stock

Uno degli aspetti più sorprendenti della situazione di Stairs è che i clinici che ha visto erano a Boston, uno dei principali centri medici del mondo. “Nessun medico ha menzionato la possibilità di un'altra condizione o ha attraversato sintomi che stavo vivendo al di fuori della mia artrite”, ha detto.

Appena Outside the Spotlight

La storia delle scale non è così rara come alcuni potrebbero pensare. Secondo le stime di NIH, almeno 23,5 milioni di persone negli Stati Uniti sono affette da malattia autoimmune – e accompagnando questa crescente prevalenza di malattia autoimmune arriva un aumento del rischio di polimiutoimmunità. Nel loro studio del 2010, Cojocaru e colleghi hanno delineato i fattori coinvolti nella sindrome autoimmune multipla (MAS), che hanno definito l'esistenza di tre o più di queste condizioni.

“I disturbi della patogenesi autoimmune si verificano con maggiore frequenza nei pazienti con una storia di un'altra malattia autoimmune”, hanno scritto, suggerendo che il tasso di un secondo disturbo potrebbe essere di circa il 25%. “Almeno uno di questi è di solito una malattia della pelle, come la psoriasi o la sclerodermia.”

Secondo Cojocaru e colleghi, il disturbo autoimmune multiplo può essere il risultato di fattori familiari o genetici, insieme a fattori immunologici o psicologici. Tuttavia, i fattori scatenanti ambientali possono mettere in moto l'insorgenza di un secondo disturbo e potrebbero essere i principali responsabili della crescente prevalenza della MAS.

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“Stiamo assistendo a una maggiore prevalenza e incidenza della sindrome autoimmune multipla, dovuta in parte a metodi diagnostici migliorati”, Regina Berkovich, MD, PhD, un neurologo a Los Angeles, ha detto in un'intervista. “Un altro motivo è che i fornitori stanno ordinando e prestando maggiore attenzione alle più recenti informazioni di laboratorio. Rispetto a decenni fa, quando una malattia autoimmune non diagnosticata e non trattata spesso porta alla morte precoce, oggi, le persone con condizioni autoimmuni esistenti vengono diagnosticate tempestivamente e ricevono cure adeguate per essa, e stanno vivendo vite più lunghe, il che ironicamente fornisce loro più tempo e opportunità per sviluppare un disturbo successivo. “

Regina Berkovich

Sebbene gli esempi più prevalenti di MAS siano stati trovati in endocrinologia con sindromi poliglandolari – con pazienti con diabete di tipo 1 e celiachia ad aumentato rischio di polimiutoimmunità – sono state osservate prove di MAS in malattie reumatologiche sistemiche autoimmuni, nonché in malattie gastrointestinali, dermatologiche e neurologiche disturbi.

I pazienti con artrite reumatoide, sclerosi multipla, tiroidite autoimmune, sindrome di Sjögren, malattia infiammatoria intestinale e malattie psoriasiche comportano un rischio sostanzialmente aumentato per un'altra malattia autoimmune, così come le condizioni più rare come la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e la malattia di Graves . Le potenziali combinazioni continuano a moltiplicarsi, rendendole quasi impossibili da tracciare o prevedere.

Senza le linee guida per la gestione della MAS, il medico può essere spesso sconcertato quanto il paziente – molti medici, compresi i reumatologi, non sono nemmeno consapevoli dell'esistenza della MAS. Pertanto, questi pazienti saltano tra il loro neurologo, il loro endocrinologo e il loro reumatologo, spesso mal diagnosticati, ricevendo informazioni contrastanti e regimi terapeutici contrastanti. In assenza di raccomandazioni terapeutiche dedicate o di un medico qualificato per fare da terapista alle cure di un individuo con MAS, i pazienti come Stairs devono entrare nella clinica armati di conoscenze supportate da pochi dati disponibili.

Diabete e Beyond

Al momento, molti dei dati che emergono sulla MAS e su altre forme di polimiutoimmunità stanno semplicemente identificando le popolazioni di pazienti e le combinazioni comuni di disturbi. Bao e colleghi hanno esaminato 1.212 adulti con diabete di tipo 1 per determinare la prevalenza della malattia reumatica sistemica. I loro risultati hanno mostrato una relazione dipendente dall'età tra diabete di tipo 1 e malattia reumatica sistemica tra le donne, con il 9,2% delle donne complessive e il 14% delle donne di età superiore ai 50 anni con questo risultato.

“Come endocrinologo, tratto molti pazienti con diabete di tipo 1, patologie tiroidee, insufficienza surrenalica, celiachia e anemia perniciosa” Janet B. McGill, MD, professore di medicina nella divisione di endocrinologia, metabolismo e ricerca lipidica presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, ha detto Healio Rheumatology in un'intervista. “Molti di questi disturbi coesistono nello stesso paziente, specialmente in quelli con diabete di tipo 1”.

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Janet B. McGill

Con l'avanzare dell'età, i pazienti possono acquisire ulteriori malattie autoimmuni, una realtà più comune nelle donne, secondo McGill. “Ad esempio, l'ipotiroidismo di Hashimoto è presente in circa il 3% della popolazione ma in un massimo del 30% di quelli con diabete di tipo 1, producendo la combinazione più comune di malattie autoimmuni”, ha detto.

McGill ha anche osservato che quando altre malattie autoimmuni coesistono con il diabete di tipo 1, la gestione del diabete può essere più difficile, come nel caso della malattia di Addison, della celiachia, dell'IBD o delle malattie reumatiche sistemiche, che possono richiedere un trattamento con steroidi o agenti immunosoppressori .

“L'anemia celiaca e perniciosa può causare anemia, sintomi gastrointestinali e carenze nutrizionali, che complicano la gestione della nutrizione del diabete di tipo 1 e di altre malattie croniche”, ha continuato McGill. “I disturbi da deficienza immunitaria con predisposizione alle infezioni possono anche complicare la gestione del diabete di tipo 1 e di altre condizioni infiammatorie”.

La disfunzione degli organi terminali, inclusa la malattia renale, può essere una manifestazione di condizioni reumatologiche e una complicanza a lungo termine del diabete. “I trattamenti per la malattia renale in fase avanzata, sia dialisi o trapianto, complicano la gestione di altre malattie croniche coesistenti”, ha detto McGill.

Guardando oltre le associazioni con il diabete, Rojas-Villarraga e colleghi hanno studiato 1.083 pazienti di quattro coorti di malattie autoimmuni in un documento del 2012. Hanno scoperto che il 34,4% della popolazione in studio mostrava polimiutoimmunità, con la malattia autoimmune della tiroide e la sindrome di Sjögren, le malattie più frequentemente implicate.

“Nella mia popolazione di pazienti, che è principalmente SM, l'evidenza di altre condizioni autoimmuni è piuttosto elevata”, ha detto Berkovich. “Vediamo la sindrome di Sjögren, la mielite e diversi tipi di vasculite, solo per citarne alcuni. “Stiamo diagnosticando sempre più pazienti con diverse combinazioni di condizioni autoimmuni. I pay very close attention to them as those factors present valuable information on a patient’s immune phenotype and serve me as a good clinical biomarker.”

It is for this reason that patients like one identified by Samanta and colleagues may become more prevalent. They presented a case report of a 15-year-old girl with Aicardi-Goutières syndrome due to compound heterozygous pathogenic variants who developed vitiligo, alopecia areata, immune thrombocytopenia, and positive antithyroglobulin antibodies without positive antinuclear antibody or features of systemic lupus erythematosus.

Genetics e Other Suspects

There is little doubt that genetic factors are at play in these patients. However, the challenges in pinpointing the genetic culprit of one disease are significant enough — to do so in a patient with three complicated diseases seems insurmountable.

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Cortes and Zeron conducted a literature review to identify the genes with the most involvement in the development of thyroid pathologies. Their results showed that activation of oncogenes such as RAS, BRAF, RET/PTC and the overstimulation of the PI3K/AKT pathway were significant in thyroid tumorigenesis, while SLC5A5, SLC26A4, TG, TPO, DUOX2, e DUOXA2 were associated with hypothyroidism. Other findings showed associations between Graves' disease and HLA-DR3, CTLA4, PTPN22, CD40, IL2RA (CD25), FCRL3 e IL23R. FOXE1 may relate to hypothyroidism and papillary thyroid cancer. They concluded that thyroid diseases are “polygenetic,” with no gene specifically causal in pathogenesis.

Chaim Putterman

“There are many examples in animal studies where a particular gene is knocked out, and it results in a disease phenotype,” Chaim Putterman, MD, chief of the division of rheumatology at the Albert Einstein College of Medicine and Montefiore Medical Center, told Healio Rheumatology. “But if you knock out that gene in a different mouse strain, or genetic background, you get a different disease, or a different magnitude or type of disease.”

Putterman highlighted PTPN22 in humans as an example of the importance of interactions with background genes in determining the actual effects of a gene of interest. “In one individual, PTPN22 can be a risk factor for one autoimmune disease, but in another individual,that same gene is a risk factor for another, quite distinct autoimmune disease,” he said. “There are too many possibilities for interacting genes that modify expression resulting in a wide variety of phenotypes in any given individual.”

Investigators like Schmidt and colleagues are trying to understand all of these possibilities, as established in their comprehensive review of primary immunodeficiency syndromes along with their pathogenetic mechanisms and relationship to autoimmune diseases. “Increased understanding of the complex immune regulatory and signaling mechanisms involved, coupled with the application of genetic analysis, is revealing the complex relationships between primary immunodeficiency syndromes and autoimmune diseases,” they wrote. “Single-gene defects can cause rare diseases that predominantly present with autoimmune symptoms.”

“More and more, we are seeing patients with different diseases who have shared susceptibility,” Putterman said. “Meaning, a gene associated with one condition can lead to susceptibility to other autoimmune conditions as well”

Despite these advances in genetic understanding of MAS, Daniel G. Arkfeld, MD, professor of clinical medicine at the Keck School of Medicine at the University of Southern California, still believes the research community is far from being able to predict who is likely to develop multiple conditions. “Nothing is 100% yet, or even close to it,” he said, highlighting another important point for the rheumatologists to consider. “Environmental factors and triggers are a major issue that we need to be examining alongside genetic information.”

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Daniel G. Arkfeld

As an example, Arkfeld pointed out high rates of RA discordance among twins. “We have to ask ourselves why the same genetic sequences would not evolve into the same problem,” he said.

Putterman also believes that encouraging patients to manage environmental factors can be beneficial in the clinic. “There should be a strong emphasis on medications, toxins and infections that predispose patients to autoimmune disease,” he said. “The genetic contribution to pathogenesis in these patients is much smaller than the environmental contributions.”

Trattamento Pitfalls

Even after these patients have been identified, and their three or more autoimmune conditions have been correctly diagnosed, treating them presents a whole new set of challenges.

“When you treat one condition, you may improve a comorbid condition, but you also might predispose the patient to the development of another condition,” Berkovich said. For example, she noted that patients with MS undergoing continuous treatment with interferons can develop autoimmune thyroiditis, and that treatment with alemtuzumab (Campath, Genzyme) may predispose some patients to other autoimmune conditions.

Similarly, treatment of psoriasis with a TNF inhibitor may trigger demyelinating condition like MS, according to Berkovich, who added that patients with both MS and psoriasis should not be treated with interferons. “The presence of another autoimmune condition in an MS patient may indicate IL-17 or other type of pathological immunology,” she said.

The minefield continues. McGill said that patients with celiac disease, pernicious anemia or IBD may not absorb thyroid hormones normally and may require unusually high doses. “Likewise, individuals with hypoparathyroidism may find it difficult to take thyroid hormones and sufficient calcium,” she said.

Patients with diabetes who are treated with steroids will have difficulty with fluctuating insulin requirements, while those who require immunosuppressive agents may be at risk for infections that complicate diabetes management, according to McGill. “Disease manifestations such as difficulty swallowing and kidney or vision problems complicate management of any chronic disease,” she said. “Other therapeutic pitfalls relate to the cost of care of these complex patients, which can be substantial.”

In the biologic era, rheumatologists have grown accustomed to reaching some level of personalized medicine in treating their patients, according to Putterman. But MAS patients are considerably more complicated and difficult to treat than a patient who has only lupus or RA. “What is important is early recognition,” he said. “The more prompt you are in initiating a treatment regimen, the better the long-term outcomes are likely to be.”

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A bit of good news is that rheumatologists have become accustomed to complex treatment regimens. “We find ourselves going down a rabbit hole of sometimes using five or 10 drugs in our patients,” Arkfeld said. “This may be beneficial in managing MAS.”

Berkovich added that prompt treatment does more than just mitigate symptoms of the disease states. “Starting earlier can make a huge difference in getting patients to live their lives and keep their jobs,” she said.

But finding the adequate regimen for one patient at a time is a far cry from having reliable treatment algorithms to work from, so each clinician is left to figure things out on their own. It is tedious, time consuming, and often marked by more failure than success.

Managing Patients Across Specialties

With so many challenges in diagnosis and treatment, and with patients who are often treated by three or more specialists, it should go without saying that doctor-patient and doctor-doctor communication is critical.

But reminders are always helpful, particularly when patients can present as though they are “between conditions,” according to Berkovich. “Patients with multiple autoimmune syndrome can fit the criteria for many different conditions, even ones they do not have,” she said. “We are hoping to continuously improve diagnostic criteria to optimize their sensitivity and specificity, so that the ‘gray area’ or ‘mysterious diagnosis’ problem disappears, but we are not quite there yet.”

When living with multiple autoimmune diseases, coordinating care across specialists often results in a high administrative burden on the patient, Stairs told Healio Rheumatology. “A particularly frustrating concern is that some physicians refuse to coordinate with other specialists outside of their own care facility,” she said.

Arkfeld argued that rheumatologists are used to dealing with complex patients and coordinating with other specialties. “But it is important to understand that general practitioners and other specialists may not be as familiar with the conditions involved or the drugs we use,” he said.

In Europe, to address these issues of potential miscommunication as well as hypersegmented and uncoordinated care, there is movement toward creating a specialist called an autoimmunologist. “This expert is someone who can cross specialties and focus on autoimmunity,” Putterman said. “Instead of a dermatologist seeing a patient with vitiligo, a rheumatologist seeing a patient with lupus, and an endocrinologist seeing a patient with diabetes, you can have someone who is focusing on the common mechanisms underlying all of these diseases.”

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With one physician who understands the fundamental mechanisms, improved and timely treatment decisions are likely to follow. But that is not a reality in the U.S. In the absence of an autoimmunologist, Putterman suggested that shared infusion centers can help bring specialists together with patients. “We have opened an infusion center where rheumatology, nephrology, endocrinology and other specialties meet,” he said. “This is an opportunity for shared patient management. It is a start.”

These centers are few and far between, though, meaning patients often face delays in diagnosis of a second or third condition, according to McGill. “It is all too common for a patient with type 1 diabetes who complains of fatigue and aching to have these complaints mistakenly attributed to her diabetes,” she said. “In reality, she was developing early rheumatoid arthritis.”

Coordination of care has become easier with electronic medical records, but the time and expense incurred by patients is still significant, McGill added. “Often treatments need to be coordinated, for example, when a person with diabetes requires steroids or when the doses of steroids change,” she said.

Patient perspective

Stairs expounded on how patients can fend for themselves amid treatment by an unrelated team of doctors. “To help mitigate the administrative burden placed on patients, one recommendation is to pick one specialist, or primary care physician when possible, to ‘own’ the patient case,” she said.

Her next recommendation was to coordinate appointments for the same day whenever possible. “It is also useful to implement combined care clinics,” she said. “For example, a center in which dermatologists and rheumatologists can see complex patients on the same day in the same office.”

Most of all, Stairs said to give patients access to a direct line of communication about all aspects of their care. “This does not need to be the specialist,” she said. “Administrators or nurses can be great in this capacity, as well.”

Patients like Stairs understand that specialists are often double- and triple-booked and are given a short window of time to see patients. “With that in mind, I also recommend asking patients what administrative burdens they are facing,” she said. “Sometimes, physicians can step in to help ease the burden.”

She offered an example from her own patient experience. “I was on a subcutaneous biologic and regularly traveled into my specialists’ office to be administered the medication,” she said. “I encountered administrative hurdle after hurdle: from the office staff not understanding that I had to be scheduled every 8 weeks to avoid falling out of remission to long wait times and students that would come in before the physician to ask a laundry list of questions, all for an injection which took less than a minute from box open to band-aid.”

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Only after she voiced her frustration, she was told that the appointment could be scheduled with a nurse instead of a physician. “With this simple change, 90% of the administrative burden was lifted,” she said.

Zeroing back in on clinical approaches to MAS, Stairs suggested viewing patients holistically. “Last year, I gave the keynote presentation at the Interdisciplinary Autoimmune Summit,” she said. “In preparation, I collected the thoughts of fellow patient advocates on their experience coordinating care across physicians and working with specialists. One of the most poignant responses came from Hay Farris who remarked:

“My main complaint? Specialists treating my body as separate pieces based on their training and not as a whole system where everything affects everything else. I am not just a messed-up liver. I am not just a vascular disease. I am a complex mixture of those.” – by Rob Volansky

Riferimenti:

  • Anaya JM, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2012;doi: 10.1007/s12016-012-8317-z.
  • Bao YK, et al. J Diabetes Complications. 2018;doi: 10.1016/j.jdiacomp.2018.06.001.
  • Cojocaru M, et al. Maedica (Buchar). 2010;5:132-134.
  • Cortes JMR, Zeron HM. Folia Med (Plovdiv). 2019;doi: 10.2478/folmed-2018-0078.
  • Rojas-Villarraga A, et al. Autoimmune Dis. 2012;doi:10.1155/2012/254319
  • Samanta D, et al. Pediatr Neurol. 2019;doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.01.017.
  • Schmidt RE, et al. Nat Rev Rheumatol. 2017;doi:10.1038/nrrheum.2017.198.

For more information:

  • Daniel Arkfeld, MD, can be reached at 2020 Zonal Ave # 620, Los Angeles, CA 90089; email: Cynthia.Smith@med.usc.edu.
  • Regina Berkovich, MD, PhD, can be reached at 8727 Beverly Boulevard Ste B Ste B, West Hollywood, CA 90048; email: reginaberkovichmd@gmail.com.
  • Janet McGill, MD, can be reached at 4921 Parkview Pl Floor: 13, Suite: B, St. Louis, MO 63110; email: jmcgill@wustl.edu.
  • Chaim Putterman, MD, can be reached at 1300 Morris Park Ave, Bronx, NY 10461; email: Chaim.Putterman@einstein.yu.edu.
  • Lilly Stairs can be reached at lilly.stairs@gmail.com.

Disclosure: Arkfeld, McGill and Putterman report no relevant financial disclosures. Berkovich reports consulting for Alexion, Bayer, Biogen, Celgene, Genentech, Mallinckrodt, Novartis, and Sanofi. Stairs reports being a patient consultant/advisor to Clara Health, Janssen and ZappRx, and noted having pharma clients through work at Savvy Cooperative.

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