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Una volta attivata, una cellula immunitaria rivede il suo metabolismo, apportando modifiche che potrebbero essere sfruttate per il trattamento.

Spectrum Science Communications

Di Mitch Leslie

Circa 12 anni fa, Gary Glick e sua moglie hanno notato qualcosa di sbagliato nel loro figlio, Jeremy. Sembrava in ritardo rispetto alla sorella gemella, ricorda l'immunologo e biologo chimico dell'Università del Michigan ad Ann Arbor. “Stavano crescendo all'unisono e si è quasi fermato.” Jeremy, che all'epoca aveva 9 o 10 anni, sembrava anche malato e pallido e cominciò a lamentarsi di dolori fastidiosi allo stomaco e altrove.

Rachel Lipson Glick, un medico, era sconcertata dal misterioso disturbo del figlio. Così erano altri dottori. Ci sono voluti circa 3 anni per escludere una miriade di tumori, malfunzionamenti endocrini e altre potenziali cause e per determinare che Jeremy aveva la malattia di Crohn, un'infiammazione del tratto digestivo alimentata da cellule immunitarie che si comportavano male.

La diagnosi ha reso la vita più difficile per Jeremy, ora 22enne e senior al college. Per controllare i sintomi, inietta il farmaco anticorpale adalimumab (Humira). Probabilmente ne avrà bisogno, o un altro trattamento di inibizione immunitaria, per il resto della sua vita.

Per coincidenza, una di quelle alternative potrebbe derivare dal lavoro di suo padre. Gary Glick, come un numero crescente di altri ricercatori, è convinto che le condizioni di guida delle cellule immunitarie come la malattia di Crohn condividano una caratteristica che potrebbe essere la loro rovina: il loro metabolismo. Ha trascorso gli ultimi 2 decenni alla ricerca di farmaci mirati agli adattamenti metabolici delle cellule immunitarie. Gli studi clinici condotti da Lycera, una società fondata da Glick, stanno ora valutando il primo di quei farmaci per la psoriasi e la colite ulcerosa, una malattia intestinale correlata alla malattia di Crohn.

Le compagnie farmaceutiche stanno lavorando per sviluppare altri candidati. I ricercatori stanno anche cercando di distribuire farmaci esistenti che alterano il metabolismo, come i trattamenti per il diabete con metformina e 2-desossiglucosio (2DG). “È un momento molto emozionante”, afferma l'immunologo Jonathan Powell della School of Medicine della Johns Hopkins University di Baltimora, nel Maryland. “Potenzialmente, tutte le malattie immunologiche sono bersagli per la terapia metabolica.”

I ricercatori sul cancro hanno anche cercato di interrompere il metabolismo cellulare, anche testando alcuni degli stessi farmaci che gli immunologi stanno studiando. Ma molti scienziati sono convinti che la strategia funzionerà meglio per le malattie immunitarie che per i tumori perché i farmaci per curare queste malattie devono solo sopprimere un numero relativamente piccolo di cellule sovraesuberanti, non eliminarle. E mentre i farmaci esistenti che frenano le cellule immunitarie, come adalimumab, possono compromettere le nostre difese contro i patogeni, Glick e altri scienziati ritengono che l'inconveniente non influirà sulla loro strategia. Concentrandosi sul metabolismo delle cellule immunitarie iperattive, dice, offre “un modo per colpire direttamente queste cellule risparmiando la funzione immunitaria”.

Gary Glick (a sinistra) ha scoperto un farmaco che potrebbe portare a un trattamento per la malattia autoimmune che colpisce suo figlio Jeremy (a destra).

© Joe McNally

Negli anni 1920, il medico e chimico tedesco Otto Warburg fu il primo a rendersi conto che le cellule immunitarie hanno un modo distintivo di alimentarsi. Per alimentare le loro attività, le cellule devono produrre la molecola di adenosina trifosfato (ATP). Possono farcela direttamente attraverso la glicolisi, un percorso biochimico che smuove il glucosio. Oppure possono generare ATP attraverso un processo più coinvolto chiamato fosforilazione ossidativa, che richiede molecole cariche di energia prodotte dalla glicolisi ma ravviva anche altre reazioni biochimiche che degradano gli acidi grassi e gli aminoacidi come la glutammina.

Le cellule del corpo normali in genere si basano sulla fosforilazione ossidativa per la maggior parte dei loro bisogni energetici, ma Warburg ha scoperto che le cellule tumorali aumentavano la glicolisi. Ha anche notato che alcune cellule sane dipendevano dalla glicolisi: cellule immunitarie.

Warburg era sulla buona strada, ma i ricercatori ora sanno che quando le cellule immunitarie non combattono i patogeni, riducono il loro metabolismo e producono ATP principalmente attraverso la fosforilazione ossidativa. L'arrivo di una minaccia, come un virus influenzale che si riproduce nei polmoni, attiva le cellule, galvanizzandole per combattere l'invasore. A quel punto, “subiscono questi enormi cambiamenti metabolici”, afferma l'immunologa Erika Pearce del Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics di Friburgo, in Germania. Le cellule stimolate non richiedono solo più energia, osserva. Una cellula T attivata può dividersi più volte al giorno, generando rapidamente un esercito di milioni di discendenti. Per sostenere tale mobilitazione, le cellule richiedono anche grandi quantità di materie prime, come i precursori di DNA, proteine ​​e lipidi.

Come esattamente una cellula immunitaria attivata soddisfi la sua enorme richiesta di energia e materiale molecolare dipende dal tipo di cellula che è. Le cellule T helper attivate, che fungono da comandanti immunitari, sembrano seguire il paradigma di Warburg. Misurano il glucosio e aumentano la glicolisi, sebbene aumentino anche il tasso di fosforilazione ossidativa di una quantità minore e consumino più glutammina. Le cellule T citotossiche, che uccidono le cellule tumorali e le cellule soggette a virus, assumono una presa simile. Al contrario, le cellule T regolatorie che sopprimono il sistema immunitario continuano a trarre la maggior parte della loro energia dalla fosforilazione ossidativa, anche dopo che entrano in azione e preferiscono gli acidi grassi rispetto agli aminoacidi e al glucosio.

Le cellule immunitarie fanno anche diverse scelte metaboliche a seconda che si tratti di cellule della memoria, che persistono per anni e ci proteggono dallo ammalarsi dallo stesso patogeno più di una volta, o da cellule effettrici di breve durata specializzate ad attaccare immediatamente i microbi. Le cellule T di memoria, ad esempio, in genere favoriscono la fosforilazione ossidativa e consumano acidi grassi. Le cellule T effettrici, al contrario, aumentano la glicolisi e sono forti utilizzatori di glucosio, una differenza riflessa nei loro mitocondri, gli organelli che fungono da centrali elettriche cellulari, come riportato da Pearce e dai suoi colleghi 2 anni fa.

Risorse di energia alternativa

Le cellule immunitarie attivate cambiano ciò che consumano e quale via metabolica usano per abbattere quel carburante per produrre ATP che trasporta energia. Alcuni tipi si caricano di glucosio, aumentando la glicolisi e consumano più glutammina. Gli acidi grassi rimangono un alimento base per altre cellule, che dipendono ancora dalla fosforilazione ossidativa.



ATP ATP ATP ATP Trifosfato di adenosina mitocondrio Glucosio

Helper T cell

Cellula T citotossica

Cellula T regolatoria

Cellula B. Cella di memoria B o T.

La glicolisi Ripartizione della glutammina Ossidazione degli acidi grassi ciclo di Krebs ossidativofosforilazione glutammina Acidi grassi Cellula Materiali grezzi Glucosio Aumenta l'assunzione Ridurre l'assunzione glutammina Acidi grassi N 0 0 0 0 N 0

Sebbene le cellule T della memoria “abbiano questi mitocondri belli, intatti, filiformi”, dice, le cellule T effettrici tritano i loro mitocondri. Gli organelli sono i luoghi in cui avviene la fosforilazione ossidativa e la loro rottura può rendere meno efficiente la via metabolica e promuovere la glicolisi, suggeriscono i ricercatori.

Gli adattamenti metabolici consentono alle cellule immunitarie di svolgere i loro ruoli protettivi, ma a volte portano a malfunzionamenti delle cellule. Nell'artrite reumatoide, ad esempio, le cellule T attivate scivolano nelle articolazioni, afferma l'immunologa Cornelia Weyand dell'Università di Stanford a Palo Alto, in California. “A loro piace lì, e rimangono e causano infiammazione cronica dei tessuti.”

Tale comportamento riflette un cambiamento nel metabolismo. Come altre cellule T attivate, le cellule T implicate nell'artrite reumatoide si basano sulla glicolisi. Ma modificano quel percorso per rendere meno ATP e più precursori molecolari necessari per supportare la loro rapida divisione. Di conseguenza, le cellule T sono a corto di specie reattive dell'ossigeno – molecole di segnalazione chiave che controllano il loro comportamento – e diventano canaglia. Accelerano la loro riproduzione e si specializzano in varietà che promuovono l'infiammazione.

Le cellule diventano anche ginnaste migliori, abili a strisciare attraverso spazi ristretti nelle articolazioni. Weyand e i suoi colleghi hanno scoperto che le cellule T anomale hanno prodotto delle increspature sulle membrane cellulari che hanno permesso loro di penetrare più a fondo nei tessuti. All'interno dell'articolazione, le cellule T mobili aiutano a stimolare altre cellule a formare una lesione che ricorda una ferita non cicatrizzante, afferma Weyand, e che provoca dolore e ulteriore deterioramento dell'articolazione. “Il metabolismo della cellula controlla il suo comportamento e il suo comportamento non è buono per il paziente”, afferma.

Pearce afferma che la prospettiva di intromettersi con il metabolismo delle cellule immunitarie per curare le malattie spaventa alcuni dei suoi colleghi, che temono di paralizzare l'intero sistema di difesa del corpo o di danneggiare altre cellule vitali. “Se dai un inibitore della glicolisi, non ucciderà qualcuno?” le chiedono. Ma l'immunologo Jeff Rathmell del Vanderbilt University Medical Center di Nashville afferma che solo una piccola parte delle cellule immunitarie – e delle cellule del corpo in generale – aumenta il loro uso di tali percorsi e sarebbe influenzata dai farmaci che alterano il metabolismo. “Alla maggior parte delle cellule non importa.”

Il lavoro sugli animali suggerisce che il targeting del metabolismo immunitario è un approccio promettente. In uno studio del 2015, l'immunologa Laurence Morel dell'Università della Florida a Gainesville e colleghi hanno dosato topi che sono stati geneticamente modificati per sviluppare una condizione simile al lupus con metformina e 2DG. La metformina riduce la fosforilazione ossidativa, mentre il 2DG sopprime la glicolisi. Insieme, le molecole hanno invertito i sintomi del lupus negli animali. I pazienti con lupus, ad esempio, pompano anticorpi che attaccano il proprio DNA. Ma nei topi, i livelli di quegli anticorpi sono diminuiti di circa il 50% dopo l'inizio del trattamento. I ricercatori non hanno rilevato segni che i roditori siano diventati più vulnerabili alle infezioni.

In un altro studio, Rathmell e colleghi hanno aggiunto il dicloroacetato, che sopprime la glicolisi, all'acqua potabile dei topi che hanno una condizione che imita la sclerosi multipla, in cui il sistema immunitario attacca la guaina mielinica isolante dei nervi. Il composto ha impedito la distruzione della mielina negli animali e ridotto i sintomi neurologici come la debolezza muscolare, hanno riferito gli scienziati nel 2014.

Anche il metabolismo cellulare che ostacola potrebbe frenare gli attacchi del sistema immunitario agli organi trapiantati, hanno scoperto Powell e colleghi. Hanno dato metformina, 2DG e un terzo farmaco che blocca il metabolismo della glutammina nei topi che avevano ricevuto innesti di pelle o trapianti di cuore. Gli innesti di pelle sono sopravvissuti circa quattro volte più a lungo nei topi trattati rispetto agli animali di controllo, il che ha rapidamente respinto il tessuto. I cuori trapiantati hanno anche funzionato molto più a lungo nei topi che hanno ricevuto il trio di droga, ha riferito il team nel 2015 Rapporti cellulari.

I pochi studi clinici che hanno testato il concetto nelle persone hanno utilizzato principalmente composti già approvati come la metformina. Due anni fa, i ricercatori argentini hanno riportato un minor numero di nuove lesioni cerebrali in 30 pazienti con sclerosi multipla che hanno assunto metformina o un altro farmaco che cortocircuita la fosforilazione ossidativa. Uno studio clinico condotto da ricercatori cinesi sta testando se la metformina può sedare i razzi del lupus. E finora, tali droghe sembrano sicure. “La metformina da sola fa ben poco per ridurre l'immunità, ad esempio, ma può ridurre l'infiammazione cronica”, afferma Rathmell.

Gli scettici osservano che i ricercatori hanno anche cercato di riutilizzare la metformina e il 2DG per bloccare il metabolismo nelle cellule tumorali, con risultati incoerenti. Tuttavia, Powell e altri scienziati affermano di non essere scoraggiati. Contrariamente alle cellule tumorali, “In realtà non è necessario uccidere una cellula (immune) per modificarne il metabolismo”, afferma Rathmell.

Questi farmaci non sono stati progettati per modificare il metabolismo delle cellule immunitarie, aggiunge il biologo del cancro Ralph DeBerardinis del Southwestern Medical Center dell'Università del Texas a Dallas. “Non dovremmo essere sorpresi se non hanno la potenza o la specificità per avere un effetto significativo.”

Non è necessario uccidere una cellula (immune) per modificarne il metabolismo

Jeff Rathmell, Centro medico dell'Università di Vanderbilt

Alcuni scienziati pensano che parlare di trattamenti sia prematuro. Inibire le reazioni che producono energia delle cellule immunitarie in una malattia cronica “è un'idea allettante”, afferma il biologo mitocondriale Navdeep Chandel della Feinberg School of Medicine della Northwestern University a Chicago, Illinois. Ma sostiene che i ricercatori non capiscono abbastanza bene il metabolismo delle cellule immunitarie da sapere come intervenire in modo sicuro ed efficace.

Eppure uno studio pubblicato online questa settimana in Scienza fornisce un maggiore supporto che inibire il metabolismo immunitario può placare le malattie umane. Il lavoro si concentra su un farmaco, dimetilfumarato, che ha già ricevuto l'approvazione dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti come trattamento per la sclerosi multipla. Sebbene i ricercatori sapessero che il farmaco sopprime le cellule immunitarie, non erano sicuri di come. Un team guidato da scienziati di John Hopkins riferisce ora che il composto paralizza un enzima necessario per la glicolisi, rafforzando l'idea che il percorso possa essere preso di mira dai farmaci.

Glick è fiducioso che lui e gli altri siano impegnati in qualcosa. Il composto che ha scoperto risale alla ricerca che iniziò a metà degli anni '90. “In un certo senso ho sostenuto”, dice. Glick e i suoi colleghi erano alla ricerca di composti che uccidessero le cellule B, le cellule produttrici di anticorpi che aiutano a causare i sintomi del lupus. Dopo aver testato diversi composti, ne hanno trovato uno che ostacola un enzima necessario per la fosforilazione ossidativa.

Lycera sta valutando una versione migliorata di quella molecola nelle persone con psoriasi o colite ulcerosa in parte perché è più facile testare farmaci su quelle malattie che sul lupus, i cui sintomi influenzano più organi e sono più difficili da rintracciare. A differenza dell'adalimumab che Jeremy Glick inietta, questo farmaco può essere assunto sotto forma di pillola. Lycera prevede di annunciare i risultati delle sue due prove entro la fine dell'anno.

Questo mese, una nuova società fondata da Gary Glick ha avviato studi clinici su un farmaco antiparassitario esistente, la niclosamide, in pazienti con colite ulcerosa. La niclosamide, che uccide la tenia inibendo la fosforilazione ossidativa, ha un lungo record di sicurezza, osserva Glick. “È approvato per i bambini e le donne in gravidanza”, afferma.

Glick era alla ricerca di composti che aggiustassero il metabolismo delle cellule immunitarie anni prima che a suo figlio venisse diagnosticata la malattia di Crohn, ma afferma che la malattia di Jeremy forniva una motivazione in più. “Se potesse svegliarsi ogni mattina e prendere una pillola inventata da papà, sarebbe elettrizzato”, dice Glick.

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