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Psorilax:come assumere |crema psoriasi israeliana

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APRICOT è una piccola popolazione, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo sull'anakinra di blocco IL-1 in PPP con due stadi e un elemento adattivo. L'analisi intermedia per la fase 1 avrà luogo dopo che 24 partecipanti saranno stati reclutati e completati 8 settimane di follow-up. Verrà presa la decisione di intraprendere la fase 2, coinvolgendo altri 40 partecipanti, utilizzando criteri di efficacia STOP / GO predefiniti. Il risultato primario per la fase 2 sarà anche scelto tra due potenziali candidati (descritti di seguito) che saranno valutati per affidabilità e capacità discriminatoria alla fine della fase 1.

Obiettivo primario

L'obiettivo principale dello studio APRICOT è determinare l'efficacia di anakinra nel trattamento degli adulti con PPP rispetto al placebo. I due risultati primari candidati sono il conteggio di pustole fresche su palme e suole e l'indice di gravità e area di pustolosi palmoplantare (PPPASI) (10). L'endpoint primario sarà il cambiamento dell'attività della malattia nell'arco di 8 settimane, corretto per il basale, misurato utilizzando il conteggio di pustole fresche su palme e suole, il risultato primario predefinito, a meno che la PPPASI non sia valutata come una misurazione più affidabile e appropriata. Gli obiettivi secondari di APRICOT sono dettagliati nel protocollo di prova (9).

randomizzazione

I partecipanti con una diagnosi di PPP saranno randomizzati usando randomizzazione bloccata stratificata per centro e un rapporto 1: 1 per ricevere un trattamento o un placebo per 8 settimane. La fase 1 includerà circa 4-8 centri (cliniche del Servizio sanitario nazionale). I partecipanti verranno randomizzati utilizzando un sistema di randomizzazione online dall'unità di prove cliniche del re per garantire l'occultamento dell'allocazione.

Intervento e follow-up

Ad ogni partecipante randomizzato verrà richiesto di auto-somministrare anakinra o iniezioni sottocutanee di placebo abbinate ogni giorno per 8 settimane. Le visite programmate per il follow-up si verificano alle settimane 1, 4, 8, 12 e 20. L'endpoint primario è la settimana 8. Il follow-up alle settimane 12 e 20 verrà utilizzato per valutare la ricaduta della malattia al di fuori del trattamento in studio e degli eventi avversi.

Blinding

I partecipanti, i medici curanti, gli infermieri di ricerca e i valutatori dei risultati indipendenti non saranno consapevoli dell'assegnazione del trattamento. Negli studi sull'anakinra somministrati per altre indicazioni, nel 71% dei pazienti sono state segnalate reazioni nel sito di iniezione rispetto al 28% nei pazienti trattati con placebo (11). Per prevenire il distacco involontario, il valutatore di risultati indipendente avrà solo la vista delle mani e dei piedi, non dove viene fatta l'iniezione. Pertanto, il valutatore non sarà in grado di osservare le reazioni nel sito di iniezione. Per raggiungere questo obiettivo, il paziente sarà invitato nella stanza clinica da un altro membro del gruppo di ricerca e gli verrà chiesto di rimanere completamente vestito a parte i piedi e le mani. Il valutatore in cieco verrà quindi portato nella stanza per fare la valutazione e non sarà in grado di parlare con il paziente. Il valutatore indipendente in cieco può facoltativamente indossare le cuffie per evitare di ascoltare inavvertitamente qualsiasi discussione tra il paziente e il clinico / altri membri del gruppo di ricerca per mantenere il cieco. L'analisi della fase 1 sarà condotta sottogruppo cieco (cioè mascherato come gruppo A rispetto a B) seguendo un piano di analisi pre-specificato che è stato sviluppato prima di qualsiasi estrazione dei dati ed è descritto di seguito. Lo statistico che conduce l'analisi della fase 1 sarà libero al completamento dell'analisi della fase 1. Un secondo statistico rimarrà cieco sottogruppo durante tutto lo studio e condurrà il sottogruppo analisi finale. Un piano dettagliato di analisi statistiche per la fase 1 di APRICOT sarà finalizzato una volta confermato il risultato primario per la fase 2.

Fase 1

Risultati della fase 1

Un totale di 24 partecipanti con PPP saranno randomizzati nella fase 1. I risultati della fase 1 sono:

  1. 1.

    Conta di pustole fresche su palme e suole: per essere incluse nel conteggio, le pustole devono essere macroscopicamente visibili, di colore bianco / giallo senza colore marrone e presenti sulla pelle glabra dei palmi e / o delle suole.

  2. 2.

    Punteggio PPPASI: una misura continua composita che comprende area, pustole, arrossamento e ridimensionamento che varia da 0 (no PPP) a 72 (PPP più grave) (10).

Le valutazioni degli esiti del conteggio di pustole fresche e PPPASI saranno effettuate in ciascun sito di studio da un valutatore indipendente cieco per studiare il trattamento al basale e alle settimane 1, 4, 8 e 12. Durante la fase 1 dello studio un secondo valutatore cieco al trattamento a ogni sito utilizzerà inoltre il PPPASI per consentire la valutazione dell'affidabilità tra i valutatori. Il conteggio di pustole fresche sarà anche valutato da un valutatore centrale, in cieco, usando la fotografia (viste predefinite di palme e suole al basale (visita 1), settimana 1 (visita 2) e settimana 8 (visita 3) del trattamento). È stato effettuato un confronto centrale per valutare se tutti i siti contano in modo coerente. PPPASI è un punteggio di valutazione quantitativo per misurare la gravità delle lesioni psoriasiche in base alla copertura dell'area, eritema (arrossamento), indurimento (spessore) e desquamazione (ridimensionamento). Non sarebbe possibile valutare tutti i componenti tramite la fotografia. Pertanto, due valutatori clinici in loco adotteranno misure di PPPASI per valutare l'affidabilità di questo potenziale risultato primario.

Il valore medio del conteggio di pustole fresche (valutato nel 'sito') e del punteggio PPPASI nelle visite di follow-up (in media su 1, 4 e 8 settimane per ciascun paziente), corretto per il basale, sarà utilizzato per informare la decisione 1 sull'efficacia (vedi Fig. 1). La distribuzione per ciascun risultato attraverso le visite di follow-up, l'accordo tra le valutazioni del sito alla cieca di PPPASI e l'accordo tra la valutazione “fotografica” centrale accecata e la valutazione del “sito” accecato del conteggio delle pustole saranno utilizzati per informare la decisione 2 sulla primaria selezione dei risultati per la fase 2. La valutazione globale degli investigatori sulla pustolosi PalmoPlantar (PPP-IGA) viene utilizzata per valutare l'idoneità per l'inclusione dei partecipanti in APRICOT. Il PPP-IGA è una misura di esito categorica con 5 livelli potenziali di: chiaro / quasi chiaro / lieve / moderato / grave. I partecipanti sono tenuti ad avere una malattia almeno moderata sul PPP-IGA. Durante la fase 1 della sperimentazione, un secondo valutatore cieco al trattamento in ciascun sito valuterà anche il PPP-IGA per stabilire l'affidabilità di questa misura. Il PPP-IGA non sarà considerato un potenziale candidato con esito primario poiché gli esiti continui (PPPASI o conteggio di pustole fresche) sono in genere più potenti e offrono una migliore discriminazione tra i gruppi di trattamento.

Fig. 1
Figura 1

Criteri di decisione STOP / GO da utilizzare dopo il completamento del follow-up di 8 settimane entro n = 24 pazienti randomizzati

Criteri STOP / GO della fase 1

I criteri STOP / GO predefiniti, descritti nella Fig. 1, stabiliscono le condizioni per la progressione dalla fase 1 alla fase 2 della sperimentazione (decisione 1) e la selezione dell'esito primario per la fase 2 (decisione 2). La progressione sarà determinata in base all'ordinamento dei valori di risultato medio osservati in entrambi i bracci di trattamento. Lo studio si qualificherà per la progressione allo stadio 2 per completare lo studio di efficacia potenziato a condizione che il gruppo di trattamento faccia meglio del gruppo placebo per almeno una delle misure di esito primario candidate (PPPASI o conteggio di pustole fresche).

Partendo dal presupposto che i criteri GO siano stati raggiunti, il Comitato indipendente di monitoraggio dei dati (IDMC) esaminerà quindi i dati sulla sicurezza accumulati dalla fase 1 e tutti i nuovi dati sulla sicurezza dei farmaci disponibili attraverso il produttore di farmaci svedese Orphan Biovitrum (SOBI) o altre fonti per confermare una sicurezza sufficiente. L'IDMC sarà responsabile di formulare una raccomandazione al comitato direttivo di prova (TSC) e al finanziatore, il programma di valutazione dell'efficacia e del meccanismo (EME), in merito al fatto che la sperimentazione debba continuare alla fase 2 e alla scelta del risultato primario. Per mantenere l'accecamento, i dati di efficacia non associati saranno esaminati solo dall'IDMC, con i contributi dello statistico senza copertura e della rappresentanza dei finanziatori (EME).

Misura di prova

La dimensione del campione è stata calcolata usando una dimensione standardizzata dell'effetto, in quanto vi sono due potenziali esiti primari. È stata ipotizzata una grande dimensione dell'effetto di 0,9 deviazione standard (SD), tenendo conto del costo del farmaco e del requisito per iniezioni sottocutanee autosomministrate quotidiane. Sono stati segnalati anche effetti di grandi dimensioni con retinoidi orali (3, 12), un intervento sistemico raccomandato per la psoriasi pustolosa. Per rilevare una differenza di 0,9 DS con una potenza del 90% e un livello di significatività del 5% sarebbe necessaria una dimensione del campione di 27 per braccio. Miriamo a reclutare 32 partecipanti per braccio (N = 64 in totale) per consentire un tasso di prelievo conservativo del 15%. RCT che coinvolgono bracci placebo (3, 10) hanno osservato un tasso di astinenza inferiore al 5%.

La dimensione del campione per la fase 1 si basa sul corretto ordinamento delle medie di gruppo. La fase 1 non prevede test statistici. Vogliamo un'alta probabilità di continuare (“GO”), ipotizzando una vera differenza conservativa nelle medie tra i gruppi di 0,5 DS a favore del gruppo di trattamento. Sono state segnalate differenze maggiori. Con 20 pazienti, ipotizzando una reale differenza di 0,5 DS, la probabilità che i mezzi adeguati al basale per i bracci di trattamento siano ordinati correttamente (cioè trattamento> placebo) è 0,85 supponendo che una distribuzione della differenza dei due mezzi sia normale con la media 0 e varianza 2 /n (13). Se vengono valutati due risultati, ciascuno con una differenza attesa di 0,5 DS, la probabilità complessiva di non andare a GO è (1 – 0,85)2= 0,0225, ovvero meno di 3 su 100. Vi è quindi una minima possibilità di non continuare se il trattamento è davvero vantaggioso. Sulla base di queste regole, se non ci sono benefici terapeutici, la probabilità di non passare alla fase successiva è 0,25. Mentre questo è basso, il bilancio degli errori è stato selezionato per consentire l'identificazione ottimale dei benefici del trattamento e, se non vi è alcun effetto del trattamento, può essere al massimo 0,5 in questo progetto. Per tenere conto degli squilibri di randomizzazione, lo stadio 1 si verificherà dopo che 24 partecipanti saranno stati randomizzati e seguiti per almeno 8 settimane. L'assunzione verrà sospesa dopo l'assunzione del 24 ° partecipante per consentire 8 settimane di follow-up, analisi e revisione dei dati dalla fase 1.

Principi statistici generali

L'analisi della fase 1 verrà eseguita dopo che 24 partecipanti sono stati randomizzati e hanno completato 8 settimane di follow-up. In questa fase non verranno eseguiti test formali di ipotesi statistiche. L'analisi sarà effettuata sottogruppo di ciechi e seguirà il principio di intenzione di trattare (ITT). Cioè, tutti i pazienti randomizzati con basale e almeno un risultato registrato nell'arco di 8 settimane saranno analizzati nei bracci di trattamento a cui sono stati assegnati indipendentemente dal trattamento successivamente ricevuto. Non verrà eseguita alcuna imputazione per i dati mancanti per l'analisi della fase 1. Verrà segnalata la percentuale di dati mancanti per ciascun risultato. Gli intervalli di confidenza (EC) saranno bilaterali e al livello del 95%. Tutti i dati verranno analizzati utilizzando Stata / IC (StataCorp, College Station, TX, USA) versione 14 o successiva.

Piano di analisi statistica

Reclutamento

Verrà costruito un diagramma di flusso per gli standard consolidati degli studi di segnalazione (CONSORT) (14). Ciò includerà il numero di pazienti idonei, il numero di pazienti che acconsentono a partecipare alla sperimentazione, il numero di pazienti che si ritirano e che hanno perso il follow-up, il numero che continua attraverso la sperimentazione e il numero incluso nell'analisi della fase 1.

Comparabilità di base dei gruppi randomizzati

Le seguenti caratteristiche di base saranno riportate dal braccio di trattamento: età, sesso, etnia, stato di fumo, PPPASI, conta pustole fresche (palme e suole), conta pustole fresche (palme), conta pustole fresche (suole), conta pustole totale (palme e suole), PPP-IGA, valutazione globale del paziente, Dermatology Life Quality Index (DLQI) e psoriasi a placche generalizzata (PASI). Le variabili continue saranno riportate come media (DS) e mediana (intervallo interquartile, IQR). Le variabili categoriali saranno presentate usando frequenze e proporzioni (in percentuale). Questi riassunti si baseranno solo su osservazioni e verrà riportato il numero di osservazioni mancanti.

Adesione al trattamento assegnato

Il numero che si ritira dal programma di trattamento sarà riportato dal braccio di trattamento e dalla visita insieme ai motivi della sospensione. L'adesione al programma giornaliero di autoiniezione di 8 settimane viene raccolto dalle risposte ai messaggi di testo quotidiani (sì o no per indicare la dose giornaliera ricevuta o non ricevuta). Ai pazienti verrà anche chiesto di registrare le loro iniezioni giornaliere ad ogni visita. L'adesione auto-segnalata al gruppo di trattamento, raccolta via SMS e durante le visite, sarà segnalata dal braccio di trattamento e dalla visita. L'adesione alle finestre di visita programmate sarà sintetizzata dal braccio di trattamento e dalla visita. L'uso di un potente corticosteroide come farmaco “di salvataggio” sarà segnalato anche dal gruppo di trattamento.

Perdita di follow-up e dati mancanti

Il numero perso per il follow-up sarà tabulato dal braccio di trattamento e dalla visita. Le proporzioni dei partecipanti che mancano di conteggi di pustole freschi e valori di PPPASI saranno riassunte in ciascun braccio e in ogni momento in cui è pianificata la misurazione.

Segnalazione di eventi avversi

Gli eventi avversi (eventi avversi) saranno tabulati separatamente per tipo (evento avverso, reazione avversa, reazione avversa imprevista, evento avverso grave, reazione avversa grave o reazione avversa grave imprevista) e per braccio di trattamento. Gli eventi avversi saranno tabulati dal braccio di trattamento sia per il numero di eventi che per il numero di partecipanti con eventi se i partecipanti subiscono eventi ripetuti. Gli eventi avversi saranno registrati utilizzando i termini scelti dagli investigatori clinici locali e saranno ricodificati centralmente utilizzando il Dizionario medico per le attività normative (MedDRA) per la segnalazione a livello di “termine preferito”.

Analisi per decisione 1

Le valutazioni degli esiti primari del conteggio di pustole fresche (che coinvolgono palme e suole) e PPPASI saranno eseguite da un valutatore indipendente cieco al trattamento di studio in ciascun sito. Il valore medio di ciascun risultato attraverso le visite di follow-up (in media su 1, 4 e 8 settimane per ciascun paziente) e ad ogni visita di follow-up verrà sintetizzato per informare la decisione 1 (vedere Fig. 1). Saranno inoltre presentate e calcolate differenze del gruppo di trattamento aggiustate al basale con IC al 95% usando modelli di regressione lineare. Verrà effettuato un ulteriore aggiustamento per il centro se esiste un numero adeguato di reclute per centro per braccio di trattamento (ad es. Se ci sono> 5 reclute per centro e / o compreso il centro non si ottengono stime del modello instabili). Questi riassunti si baseranno solo su osservazioni. Se la conta media di pustole fresche aggiustata al basale O la PPPASI media aggiustata al basale nel braccio di trattamento per 1, 4 e 8 settimane è inferiore a quella nel braccio placebo, lo studio continuerà alla fase 2. Nessun test statistico formale sarà condotto a questo punto, poiché la dimensione del campione è stata determinata per rilevare il corretto ordinamento dei mezzi e non per testare la significatività statistica.

Analisi per decisione 2

Vedremo quanto siano affidabili la conta delle pustole fresche e la PPPASI alla fine della fase 1. Le distribuzioni delle valutazioni dei risultati della conta delle pustole fresche e la PPPASI saranno valutate usando istogrammi per gruppo di trattamento in ciascun punto di valutazione. Il valore medio di ciascun risultato verrà inoltre tracciato nel tempo dal braccio di intervento in un diagramma a dispersione accanto ai risultati dei singoli pazienti.

La differenza media standardizzata (SMD) verrà riportata per ciascun risultato e punto di valutazione (differenza dei mezzi del gruppo divisa per la DS aggregata dei mezzi del gruppo). L'SMD è privo di unità e può essere utilizzato per confrontare l'abilità discriminatoria tra le varie misure. Maggiore è il valore dell'SMD, maggiore è la capacità discriminatoria. IC al 95% di accompagnamento, costruiti usando il non centrale tdistribuzione (15), sarà presentato a fianco dell'SMD.

L'accordo tra i valutatori del “sito” e la valutazione “fotografica” centrale sarà valutato utilizzando il metodo di Bland e Altman (16) che consente le osservazioni multiple. Cioè, ispezioneremo visivamente un diagramma della differenza tra i due valutatori per ogni valutazione misurando la stessa quantità, cioè per lo stesso paziente e lo stesso tempo, rispetto alla loro media e ai limiti attuali del 95% calcolati come d +/- 1.96S , dove d indica la differenza media e S indica la deviazione standard delle differenze. I limiti dell'accordo rappresentano la regione in cui risiederà il 95% delle differenze (assumendo la normalità delle differenze). Ogni paziente ha fotografie scattate al basale, settimana 1 e settimana 8. Pertanto, avremo un massimo di 72 (3 × 24) coppie di valutazioni da confrontare. Tracciamo anche le differenze separatamente per sito e valuteremo l'accordo all'interno di ciascun sito dove i dati sono sufficienti. Questa analisi presuppone che le differenze ripetute per ciascun paziente siano indipendenti nel tempo, ovvero che non vi sia autocorrelazione. Come raccomandato da Bland e Altman (16), eseguiremo un controllo visivo sulla validità di questa ipotesi in un diagramma delle differenze osservate nel tempo, differenziate per paziente. Se l'assunzione viene violata, valuteremo successivamente l'accordo separatamente entro i termini.

Una differenza sistematica nel conteggio di pustole fresche tra la valutazione “sito” e “fotografica” può essere osservata a causa del potenziale per pustole che si estendono immediatamente oltre ma sono contigui con i palmi e le suole da includere nella valutazione “sito” ma non il ” valutazione fotografica. La variabilità individuale delle misure (precisione) sarà più importante rispetto al raggiungimento di una buona discriminazione rispetto all'accordo assoluto in questione. Di conseguenza, calcoleremo una misura di coerenza confrontando la valutazione “sito” e “fotografica” utilizzando il coefficiente di correlazione intraclasse (ICC). Questo sarà calcolato usando un'analisi di varianza ad effetti misti (ANOVA) con un'intercettazione casuale per paziente e rater (“sito” o “fotografico”). Il modello includerà un effetto fisso nel tempo per consentire una risposta media diversa sul paziente e sul rater per tempo. La variabilità del valutatore non sarà inclusa nel denominatore dell'ICC, poiché fornisce una stima della coerenza (17).

Per il conteggio delle pustole fresche per i partecipanti iovalutata rater j al momento K, indicato come yIJK, il modello da montare sarà quindi:

$$ y _ ij k = beta _0 + beta _1 x _1 + beta _8 x _8 + c _i + r _ ij + e _ ij k, $$

per

io= Da 1 a 24 pazienti,

j= Da 1 a 2 valutatori (1 = “sito”, 2 = “fotografico”),

K= 0 (basale), 1 o 8 settimane,

XK è una variabile fittizia per il punto temporale Ksettimane (= 0 o 1) per K= 1 o 8,

β0 è un coefficiente di regressione che rappresenta il risultato medio al basale,

βK è un coefficiente di regressione che rappresenta la differenza media nei risultati al momento K, rispetto alla baseline per tempo K= 1, 8 settimane,

$$ c _i sim N left (0, sigma _c ^ 2 right), $$

$$ r _ ij sim N left (0, sigma _r ^ 2 right), $$

$$ e _ ijk sim N left (0, sigma _e ^ 2 right). $$

( sigma _c ^ 2 )è la varianza delle misurazioni tra i soggetti, ( sigma _r ^ 2 )è la varianza delle misure tra i due metodi per lo stesso paziente e ( sigma _e ^ 2 ) è la varianza residua inspiegabile delle misurazioni per lo stesso paziente e metodo. L'ICC, che rappresenta la misura in cui esiste un accordo coerente tra i valutatori, sarà stimato come:

$$ ICC = frac sigma_c ^ 2 sigma_c ^ 2 + sigma _e ^ 2. $$

Se la variabilità inspiegabile della misurazione è piccola rispetto alle differenze reali tra i pazienti, l'ICC sarà più vicino a 1. Questa analisi presuppone che i risultati ripetuti del paziente siano indipendenti nel tempo, vale a dire che non vi è alcuna autocorrelazione. Eseguiremo un controllo visivo sulla validità di questa ipotesi in una trama di esiti contro il tempo, differenziata per paziente. Se l'assunzione viene violata, adatteremo anche un modello separato per ogni punto temporale k come:

$$ y _ ij = beta _0 + c _i + r _ ij + e _ ij $$

e calcolare e presentare l'ICC per tempo. L'accordo tra le misure PPPASI del primo e del secondo valutatore, registrato sul sito, sarà valutato utilizzando gli stessi metodi sopra descritti (Bland e Altman e ICC dell'ANOVA ad effetti misti). La distribuzione per ciascun risultato attraverso le visite di follow-up, l'accordo tra le due misure del valutatore del sito di PPPASI e l'accordo tra il valutatore del risultato centrale accecato e il valutatore del risultato del sito accecato per il conteggio delle pustole sarà utilizzato per informare la decisione 2.

L'accordo tra la prima e la seconda valutazione del PPP-IGA sarà valutato utilizzando la statistica kappa ponderata di Cohen, κ, con uno schema di ponderazione lineare in modo che il grado di disaccordo tra coppie di letture sia proporzionale al numero di voti. I valori di kappa ponderati possono variare da – 1 (disaccordo completo) a 0 (accordo casuale) a + 1 (accordo completo). I valori di kappa intermedi saranno interpretati usando i criteri descritti da Landis e Koch (18), dove 0 <κ ≤ 0.20 = accordo lieve, 0.20 <κ ≤ 0.40 = accordo equo, 0.40 <κ ≤ 0.60 = accordo moderato, 0.60 <κ ≤ 0,80 = accordo sostanziale e 0,80 <κ <1 = accordo quasi perfetto.

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