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ALAMEDA, California. – (BUSINESS WIRE) – Exelixis, Inc. (NASDAQ: EXEL) ha annunciato oggi che Takeda Pharmaceutical Company Limited (Takeda), il suo partner responsabile dello sviluppo clinico e della commercializzazione di CABOMETYX® (cabozantinib) in Giappone e Ono Pharmaceutical Co., Ltd. (Ono), hanno presentato una domanda supplementare al Ministero giapponese della salute, del lavoro e del benessere (MHLW) per l'approvazione della produzione e del marketing di CABOMETYX in combinazione con OPDIVO® (nivolumab) per il trattamento di pazienti con carcinoma renale (RCC) non operabile, avanzato o metastatico.
L'applicazione di Takeda e Ono si basa sui risultati di CheckMate -9ER, uno studio cardine di fase 3 che valuta CABOMETYX in combinazione con OPDIVO in pazienti non trattati in precedenza con RCC avanzato o metastatico rispetto a sunitinib. In CheckMate -9ER, CABOMETYX in combinazione con OPDIVO ha dimostrato una sopravvivenza globale superiore, una sopravvivenza mediana libera da progressione raddoppiata e un tasso di risposta obiettiva e ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole rispetto a sunitinib. Questi risultati sono stati presentati come un documento proffered durante un simposio presidenziale al Congresso virtuale 2020 della Società europea di oncologia medica.
“A seguito del nostro recente annuncio secondo cui la FDA statunitense ha accettato e concesso la Priority Review alla nostra nuova domanda di farmaco supplementare per CABOMETYX in combinazione con OPDIVO per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato, siamo entusiasti che anche il nostro partner Takeda insieme a Ono abbiano avanzato questa combinazione regime per una potenziale approvazione normativa in Giappone “, ha affermato Gisela Schwab, MD, Presidente, Sviluppo prodotti e affari medici e Direttore medico, Exelixis. “I risultati dello studio CheckMate -9ER suggeriscono che CABOMETYX in combinazione con OPDIVO potrebbe diventare una nuova importante opzione di trattamento per i pazienti con carcinoma renale avanzato che necessitano di nuove terapie “.
In base ai termini del contratto di collaborazione e licenza di Exelixis e Takeda, Exelixis può ricevere un pagamento milestone di 10 milioni di dollari da Takeda come risultato di quest'ultimo invio per RCC. A seguito della pietra miliare associata a questo deposito normativo, Exelixis avrà diritto a ricevere un pagamento milestone per la prima vendita di $ 20 milioni da Takeda relativo alla combinazione di CABOMETYX e OPDIVO per il trattamento di RCC. Exelixis continua a essere idoneo a ricevere ulteriori traguardi di sviluppo, regolamentazione e prima vendita per potenziali indicazioni future di cabozantinib, ed è anche idoneo per traguardi di fatturato e royalty sulle vendite nette di cabozantinib in Giappone. Takeda finanzia completamente le attività di sviluppo di cabozantinib che sono esclusivamente a beneficio del Giappone e ha l'opportunità di condividere i costi associati agli studi clinici globali di cabozantinib, a condizione che la società opti per tali studi.
Takeda ha ricevuto l'approvazione nel marzo 2020 dal MHLW giapponese per produrre e commercializzare CABOMETYX come trattamento per pazienti con RCC curativamente non resecabile o metastatico.
Informazioni su CheckMate -9ER
CheckMate -9ER è uno studio di fase 3 in aperto, randomizzato e multinazionale che valuta pazienti con RCC avanzato o metastatico non trattato in precedenza. Un totale di 651 pazienti (23% di rischio favorevole, 58% di rischio intermedio, 20% di scarso rischio; 25% PD-L1≥1%) sono stati randomizzati a ricevere OPDIVO più CABOMETYX (n = 323) rispetto a sunitinib (n = 328). L'endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione. Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale e il tasso di risposta obiettiva. L'analisi di efficacia primaria consiste nel confrontare la combinazione di doppietti rispetto a sunitinib in tutti i pazienti randomizzati. Lo studio è sponsorizzato da Bristol Myers Squibb e Ono Pharmaceutical Co. e cofinanziato da Exelixis, Ipsen e Takeda Pharmaceutical Company Limited.
Informazioni su RCC
Le statistiche 2020 dell'American Cancer Society citano il cancro del rene come tra le prime dieci forme di cancro più comunemente diagnosticate tra uomini e donne negli Stati Uniti.1 L'RCC a cellule chiare è il tipo più comune di cancro del rene negli adulti.2 Se rilevato nelle sue fasi iniziali, il tasso di sopravvivenza a cinque anni per RCC è alto; per i pazienti con RCC metastatico avanzato o in stadio avanzato, tuttavia, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è solo del 12%.2 Circa 32.000 pazienti negli Stati Uniti e 71.000 in tutto il mondo richiederanno un trattamento sistemico per il cancro del rene avanzato nel 2020.3
Circa il 70% dei casi di RCC sono noti come carcinomi “a cellule chiare”, in base all'istologia.4 La maggior parte dei tumori RCC a cellule chiare ha livelli inferiori al normale di una proteina chiamata von Hippel-Lindau, che porta a livelli più elevati di MET, AXL e VEGF.5,6 Queste proteine promuovono l'angiogenesi tumorale (crescita dei vasi sanguigni), la crescita, l'invasività e le metastasi.7,8,9,10 MET e AXL possono fornire vie di fuga che guidano la resistenza agli inibitori del recettore VEGF.6,7
Informazioni su CABOMETYX® (cabozantinib)
Negli Stati Uniti, le compresse di CABOMETYX sono approvate per il trattamento di pazienti con RCC avanzato e per il trattamento di pazienti con HCC che sono stati precedentemente trattati con sorafenib. I tablet CABOMETYX hanno anche ricevuto le approvazioni normative nell'Unione Europea e in altri paesi e regioni in tutto il mondo. Nel 2016 Exelixis ha concesso a Ipsen i diritti esclusivi per la commercializzazione e l'ulteriore sviluppo clinico di cabozantinib al di fuori degli Stati Uniti e del Giappone. Nel 2017 Exelixis ha concesso diritti esclusivi a Takeda Pharmaceutical Company Limited per la commercializzazione e l'ulteriore sviluppo clinico di cabozantinib per tutte le indicazioni future in Giappone. Exelixis detiene i diritti esclusivi per lo sviluppo e la commercializzazione di cabozantinib negli Stati Uniti.
CABOMETYX in combinazione con OPDIVO non è indicato per RCC avanzato.
CABOMETYX Informazioni importanti sulla sicurezza
Avvertenze e precauzioni
Emorragia: Emorragie gravi e fatali si sono verificate con CABOMETYX. L'incidenza di eventi emorragici di grado da 3 a 5 è stata del 5% nei pazienti CABOMETYX negli studi RCC e HCC. Interrompere CABOMETYX per emorragia di grado 3 o 4. Non somministrare CABOMETYX a pazienti che hanno una storia recente di emorragia, inclusa emottisi, ematemesi o melena.
Perforazioni e fistole: Perforazioni gastrointestinali (GI), inclusi casi fatali, si sono verificate nell'1% dei pazienti CABOMETYX. Le fistole, inclusi i casi fatali, si sono verificate nell'1% dei pazienti CABOMETYX. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di perforazioni e fistole, inclusi ascessi e sepsi. Interrompere CABOMETYX nei pazienti che presentano una fistola di grado 4 o una perforazione gastrointestinale.
Eventi trombotici: CABOMETYX ha aumentato il rischio di eventi trombotici. Tromboembolia venosa si è verificata nel 7% (incluso il 4% di embolia polmonare) e tromboembolia arteriosa nel 2% dei pazienti CABOMETYX. Eventi trombotici fatali si sono verificati nei pazienti CABOMETYX. Interrompere CABOMETYX nei pazienti che sviluppano un infarto miocardico acuto o un grave evento tromboembolico arterioso o venoso che richiede un intervento medico.
Ipertensione e crisi ipertensiva: CABOMETYX può causare ipertensione, inclusa crisi ipertensiva. L'ipertensione si è verificata nel 36% (17% di grado 3 e <1% di grado 4) dei pazienti con CABOMETYX. Non iniziare CABOMETYX in pazienti con ipertensione non controllata. Monitorare regolarmente la pressione sanguigna durante il trattamento con CABOMETYX. Sospendere CABOMETYX per l'ipertensione che non è adeguatamente controllata con la gestione medica; una volta controllato, riprendere a una dose ridotta. Interrompere CABOMETYX per ipertensione grave che non può essere controllata con una terapia antipertensiva o per crisi ipertensive.
Diarrea: La diarrea si è verificata nel 63% dei pazienti con CABOMETYX. La diarrea di grado 3 si è verificata nell'11% dei pazienti con CABOMETYX. Sospendere CABOMETYX fino al miglioramento al grado 1 e riprendere a una dose ridotta per diarrea di grado 2 intollerabile, diarrea di grado 3 che non può essere gestita con trattamenti antidiarroici standard o diarrea di grado 4.
Eritrodisestesia palmo-plantare (PPE): La PPE si è verificata nel 44% dei pazienti CABOMETYX. PPE di grado 3 si è verificato nel 13% dei pazienti CABOMETYX. Sospendere CABOMETYX fino al miglioramento al grado 1 e riprendere a una dose ridotta per DPI di grado 2 o DPI intollerabili di grado 3.
Proteinuria: La proteinuria si è verificata nel 7% dei pazienti con CABOMETYX. Monitorare regolarmente le proteine delle urine durante il trattamento con CABOMETYX. Interrompere CABOMETYX in pazienti che sviluppano sindrome nefrosica.
Osteonecrosi della mascella (ONJ): ONJ si è verificato in <1% dei pazienti CABOMETYX. L'ONJ può manifestarsi come dolore alla mascella, osteomielite, osteite, erosione ossea, infezione dei denti o parodontale, mal di denti, ulcerazione o erosione gengivale, dolore mascellare persistente o lenta guarigione della bocca o della mascella dopo un intervento di chirurgia dentale. Eseguire un esame orale prima dell'inizio di CABOMETYX e periodicamente durante il trattamento. Consigliare ai pazienti le buone pratiche di igiene orale. Sospendere CABOMETYX per almeno 3 settimane prima della chirurgia dentale programmata o delle procedure dentali invasive, se possibile. Trattenere CABOMETYX per lo sviluppo di ONJ fino alla completa risoluzione.
Guarigione delle ferite compromessa: Complicazioni della ferita si sono verificate con CABOMETYX. Sospendere CABOMETYX per almeno 3 settimane prima dell'intervento chirurgico elettivo. Non somministrare CABOMETYX per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico importante e fino a quando non si osserva un'adeguata guarigione della ferita. La sicurezza della ripresa di CABOMETYX dopo la risoluzione delle complicanze di guarigione delle ferite non è stata stabilita.
Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS): Con CABOMETYX può verificarsi RPLS, una sindrome di edema vasogenico sottocorticale diagnosticato da reperti caratteristici alla risonanza magnetica. Valutare la RPLS in pazienti che si presentano con convulsioni, mal di testa, disturbi visivi, confusione o funzione mentale alterata. Interrompere CABOMETYX nei pazienti che sviluppano RPLS.
Tossicità embrio-fetale: CABOMETYX può causare danni al feto. Informare le donne incinte e le femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto. Verificare lo stato di gravidanza delle donne in età fertile prima di iniziare CABOMETYX e consigliare loro di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose.
Reazioni avverse
Le reazioni avverse più comunemente riportate (≥25%) sono: diarrea, affaticamento, diminuzione dell'appetito, DPI, nausea, ipertensione e vomito.
Interazioni farmacologiche
Forti inibitori del CYP3A4: Se la co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4 non può essere evitata, ridurre il dosaggio di CABOMETYX. Evita il pompelmo o il succo di pompelmo.
Potenti induttori del CYP3A4: Se la somministrazione concomitante con potenti induttori del CYP3A4 non può essere evitata, aumentare il dosaggio di CABOMETYX. Evita l'erba di San Giovanni.
UTILIZZO IN POPOLAZIONI SPECIFICHE
Allattamento: Consigliare alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con CABOMETYX e per 4 mesi dopo la dose finale.
Insufficienza epatica: In pazienti con insufficienza epatica moderata, ridurre il dosaggio di CABOMETYX. CABOMETYX non è raccomandato per l'uso in pazienti con grave insufficienza epatica.
Si prega di consultare le informazioni complete sulla prescrizione https://cabometyx.com/downloads/CABOMETYXUSPI.pdf.
OPDIVO® INDICAZIONI
OPDIVO® (nivolumab), come agente singolo, è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.
OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.
OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC) i cui tumori esprimono PD-L1 (≥1%) come determinato da un test approvato dalla FDA, senza EGFR o Aberrazioni genomiche del tumore ALK.
OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab) e 2 cicli di chemioterapia platino-doppietto, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico o ricorrente, senza aberrazioni genomiche tumorali EGFR o ALK.
OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC) con progressione durante o dopo chemioterapia a base di platino. I pazienti con aberrazioni tumorali genomiche EGFR o ALK devono avere una progressione della malattia in terapia approvata dalla FDA per queste aberrazioni prima di ricevere OPDIVO.
OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule metastatico (SCLC) con progressione dopo chemioterapia a base di platino e almeno un'altra linea di terapia. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basata sul tasso di risposta globale e sulla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) non resecabile.
OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato (RCC) che hanno ricevuto una precedente terapia anti-angiogenica.
OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato (RCC) a rischio intermedio o scarso, precedentemente non trattato.
OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma di Hodgkin classico (cHL) che ha recidivato o progredito dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e brentuximab vedotin o dopo 3 o più linee di terapia sistemica che include HSCT autologo. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basata sul tasso di risposta globale. L'approvazione continua per questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) ricorrente o metastatico con progressione della malattia durante o dopo terapia a base di platino.
OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che hanno progressione della malattia durante o dopo chemioterapia contenente platino o hanno progressione della malattia entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia contenente platino. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basata sul tasso di risposta del tumore e sulla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
OPDIVO® (nivolumab), come agente singolo, è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici (di età pari o superiore a 12 anni) con carcinoma metastatico del colon-retto (CRC) con instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) o con deficit di riparazione progredito dopo il trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basata sul tasso di risposta globale e sulla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con carcinoma del colon-retto (CRC) con instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) o con deficit di riparazione per disadattamento (dMMR) che è progredita dopo il trattamento con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basata sul tasso di risposta globale e sulla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) che sono stati precedentemente trattati con sorafenib. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basata sul tasso di risposta globale e sulla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
OPDIVO® (nivolumab), in combinazione con YERVOY® (ipilimumab), è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) che sono stati precedentemente trattati con sorafenib. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata basata sul tasso di risposta globale e sulla durata della risposta. L'approvazione continua per questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma con interessamento dei linfonodi o malattia metastatica sottoposti a resezione completa.
OPDIVO® (nivolumab) è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma esofageo a cellule squamose (ESCC) avanzato, ricorrente o metastatico non resecabile dopo una precedente chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino.
OPDIVO® INFORMAZIONI IMPORTANTI SULLA SICUREZZA
Reazioni avverse immuno-mediate gravi e fatali
Le reazioni avverse immuno-mediate elencate nel presente documento potrebbero non includere tutte le possibili reazioni avverse immuno-mediate gravi e fatali.
Reazioni avverse immuno-mediate, che possono essere gravi o fatali, possono verificarsi in qualsiasi sistema d'organo o tessuto. Sebbene le reazioni avverse immuno-mediate di solito si manifestino durante il trattamento, possono anche verificarsi in qualsiasi momento dopo l'inizio o l'interruzione di YERVOY. L'identificazione e la gestione precoci sono essenziali per garantire un uso sicuro di YERVOY. Monitorare segni e sintomi che possono essere manifestazioni cliniche di reazioni avverse immuno-mediate sottostanti. Valutare i dati chimici clinici inclusi gli enzimi epatici, la creatinina, il livello dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) e la funzione tiroidea al basale e prima di ciascuna dose. Istituire prontamente la gestione medica, inclusa la consulenza specialistica, se appropriato.
Sospendere o interrompere definitivamente YERVOY a seconda della gravità. In generale, se YERVOY richiede l'interruzione o l'interruzione, somministrare una terapia corticosteroidea sistemica (da 1 a 2 mg / kg / die di prednisone o equivalente) fino al miglioramento al Grado 1 o inferiore seguito da una riduzione graduale dei corticosteroidi per almeno 1 mese. Considerare la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici in pazienti la cui reazione avversa immuno-mediata non è controllata con la terapia corticosteroidea. Istituire una terapia ormonale sostitutiva per le endocrinopatie come giustificato.
Polmonite immuno-mediata
OPDIVO può causare polmonite immuno-mediata. Sono stati segnalati casi fatali. Monitorare i pazienti per segni con imaging radiografico e per sintomi di polmonite. Somministrare corticosteroidi per polmonite di grado 2 o più grave. Interrompere definitivamente per il Grado 3 o 4 e sospendere fino alla risoluzione per il Grado 2. Nei pazienti che ricevono OPDIVO in monoterapia, si sono verificati casi fatali di polmonite immuno-mediata. La polmonite immuno-mediata si è verificata nel 3,1% (61/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nel 6% (25/407) dei pazienti. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nel 10% (5/49) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nel 4,4% (24/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nell'1,7% (2/119) dei pazienti. Nei pazienti con NSCLC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la polmonite immuno-mediata si è verificata nel 9% (50/576) dei pazienti, inclusi Grado 4 (0,5%), Grado 3 (3,5%) e Grado 2 (4,0%) polmonite immuno-mediata. Quattro pazienti (0,7%) sono morti a causa di polmonite. L'incidenza e la gravità della polmonite immuno-mediata nei pazienti con NSCLC trattati con OPDIVO 360 mg ogni 3 settimane in associazione con YERVOY 1 mg / kg ogni 6 settimane e 2 cicli di chemioterapia platino-doppietto erano paragonabili al trattamento con OPDIVO in associazione con YERVOY solo. L'incidenza e la gravità della polmonite immuno-mediata nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno trattati con OPDIVO 3 mg / kg ogni 2 settimane con YERVOY 1 mg / kg ogni 6 settimane erano simili a quelle che si verificano nel NSCLC.
In Checkmate 205 e 039, la polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, si è verificata nel 6,0% (16/266) dei pazienti trattati con OPDIVO. La polmonite immuno-mediata si è verificata nel 4,9% (13/266) dei pazienti che ricevevano OPDIVO: Grado 3 (n = 1) e Grado 2 (n = 12).
Colite immuno-mediata
OPDIVO può causare colite immuno-mediata. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di colite. Somministrare corticosteroidi per colite di grado 2 (di durata superiore a 5 giorni), 3 o 4. Sospendere la monoterapia con OPDIVO per il Grado 2 o 3 e interrompere definitivamente per il Grado 4 o la colite ricorrente alla ripresa di OPDIVO. Quando somministrato con YERVOY, sospendere OPDIVO e YERVOY per il Grado 2 e interrompere definitivamente in caso di colite di Grado 3 o 4 o ricorrente. Nei pazienti che ricevevano OPDIVO in monoterapia, la colite immuno-mediata si è verificata nel 2,9% (58/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, la colite immuno-mediata si è verificata nel 26% (107/407) dei pazienti inclusi tre casi fatali. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, la colite immuno-mediata si è verificata nel 10% (5/49) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la colite immuno-mediata si è verificata nel 10% (52/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, la colite immuno-mediata si è verificata nel 7% (8/119) dei pazienti.
In uno studio di fase 3 separato con YERVOY 3 mg / kg, diarrea / colite immuno-mediata si è verificata nel 12% (62/511) dei pazienti, compreso il grado 3-5 (7%).
L'infezione / riattivazione da citomegalovirus (CMV) è stata segnalata in pazienti con colite immuno-mediata refrattaria ai corticosteroidi. In caso di colite refrattaria ai corticosteroidi, considerare la possibilità di ripetere un workup infettivo per escludere eziologie alternative. L'aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo alla terapia con corticosteroidi, o la sostituzione della terapia con corticosteroidi, deve essere presa in considerazione nella colite immunomediata refrattaria ai corticosteroidi se altre cause sono escluse.
Epatite immuno-mediata
OPDIVO può causare epatite immuno-mediata. Monitorare i pazienti per esami del fegato anormali prima e periodicamente durante il trattamento. Somministrare corticosteroidi per aumenti delle transaminasi di Grado 2 o superiore. Per i pazienti senza HCC, sospendere OPDIVO per il Grado 2 e interrompere definitivamente OPDIVO per il Grado 3 o 4. Per i pazienti con HCC, sospendere OPDIVO e somministrare corticosteroidi se AST / ALT è entro i limiti normali al basale e aumenta fino a> 3 e fino a 5 volte il limite superiore della norma (ULN), se AST / ALT è> 1 e fino a 3 volte ULN al basale e aumenta fino a> 5 e fino a 10 volte l'ULN e se AST / ALT è> 3 e fino a 5 volte ULN al basale e aumenta fino a> 8 e fino a 10 volte l'ULN. Interrompere definitivamente OPDIVO e somministrare corticosteroidi se AST o ALT aumentano a> 10 volte l'ULN o la bilirubina totale aumenta> 3 volte l'ULN. Nei pazienti che ricevevano OPDIVO in monoterapia, l'epatite immunomediata si è verificata nell'1,8% (35/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nel 13% (51/407) dei pazienti. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nel 20% (10/49) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nel 7% (38/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nell'8% (10/119) dei pazienti.
In Checkmate 040, l'epatite immuno-mediata che richiede corticosteroidi sistemici si è verificata nel 5% (8/154) dei pazienti trattati con OPDIVO.
In uno studio separato di Fase 3 con YERVOY 3 mg / kg, l'epatite immuno-mediata si è verificata nel 4,1% (21/511) dei pazienti, compreso il grado 3-5 (1,6%).
Endocrinopatie immunomediate
OPDIVO può causare ipofisite immuno-mediata, insufficienza surrenalica immuno-mediata, disturbi della tiroide autoimmuni e diabete mellito di tipo 1. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di ipofisite, segni e sintomi di insufficienza surrenalica, funzione tiroidea prima e periodicamente durante il trattamento e iperglicemia. Sospendere per endocrinopatie di grado 2, 3 o 4 se non clinicamente stabile. Somministrare la sostituzione ormonale come clinicamente indicato e corticosteroidi per l'ipofisite di Grado 2 o superiore. Sospendere per il grado 2 o 3 e interrompere definitivamente per l'ipofisite di grado 4. Somministrare corticosteroidi per insufficienza surrenalica di grado 3 o 4. Sospendere per il grado 2 e interrompere definitivamente per insufficienza surrenalica di grado 3 o 4. Somministrare una terapia ormonale sostitutiva per l'ipotiroidismo. Avviare la gestione medica per il controllo dell'ipertiroidismo. Sospendere OPDIVO per il Grado 3 e interrompere definitivamente per l'iperglicemia di Grado 4.
Nei pazienti che ricevono OPDIVO in monoterapia, l'ipofisite si è verificata nello 0,6% (12/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'ipofisite si è verificata nel 9% (36/407) dei pazienti. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'ipofisite si è verificata nel 4% (2/49) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'ipofisite si è verificata nel 4,6% (25/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'ipofisite immuno-mediata si è verificata nel 3,4% (4/119) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia, si è verificata insufficienza surrenalica nell'1% (20/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 5% (21/407) dei pazienti. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 18% (9/49) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 7% (41/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'insufficienza surrenalica si è verificata nel 5,9% (7/119) dei pazienti. Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 9% (171/1994) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nel 2,7% (54/1994) dei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 22% (89/407) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nell'8% (34/407) dei pazienti che ricevevano questa dose di OPDIVO con YERVOY. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 22% (11/49) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nel 10% (5/49) dei pazienti che ricevevano questa dose di OPDIVO con YERVOY. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 22% (119/547) dei pazienti. Ipertiroidismo si è verificato nel 12% (66/547) dei pazienti che ricevevano questa dose di OPDIVO con YERVOY. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, l'ipotiroidismo o la tiroidite con conseguente ipotiroidismo si sono verificati nel 15% (18/119) dei pazienti. L'ipertiroidismo si è verificato nel 12% (14/119) dei pazienti. Nei pazienti che ricevevano OPDIVO in monoterapia, il diabete si è verificato nello 0,9% (17/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, il diabete si è verificato nell'1,5% (6/407) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, il diabete si è verificato nel 2,7% (15/547) dei pazienti.
In uno studio di fase 3 separato con YERVOY 3 mg / kg, si sono verificate endocrinopatie da gravi a pericolose per la vita in 9 pazienti (1,8%). Tutti i 9 pazienti presentavano ipopituitarismo e alcuni avevano ulteriori endocrinopatie concomitanti come insufficienza surrenalica, ipogonadismo e ipotiroidismo. Sei dei 9 pazienti sono stati ricoverati in ospedale per gravi endocrinopatie.
Nefrite immuno-mediata e disfunzione renale
OPDIVO può causare nefrite immuno-mediata. Monitorare i pazienti per la creatinina sierica elevata prima e periodicamente durante il trattamento. Somministrare corticosteroidi per l'aumento della creatinina sierica di grado 2-4. Sospendere OPDIVO per il Grado 2 o 3 e interrompere definitivamente in caso di aumento della creatinina sierica di Grado 4. Nei pazienti trattati con OPDIVO in monoterapia, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nell'1,2% (23/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nel 2,2% (9/407) dei pazienti. Nei pazienti affetti da RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nel 4,6% (25/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, nefrite immuno-mediata e disfunzione renale si sono verificate nell'1,7% (2/119) dei pazienti.
Pelle immunomediata e reazioni avverse dermatologiche
OPDIVO può causare eruzioni cutanee immuno-mediate, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), alcuni casi con esito fatale. Somministrare corticosteroidi per l'eruzione cutanea di grado 3 o 4. Sospendere per il grado 3 e interrompere definitivamente per l'eruzione cutanea di grado 4. Per sintomi o segni di SJS o TEN, sospendere OPDIVO e indirizzare il paziente a cure specialistiche per la valutazione e il trattamento; se confermato, interrompere definitivamente. Nei pazienti che ricevevano OPDIVO in monoterapia, il rash immuno-mediato si è verificato nel 9% (171/1994) dei pazienti. Nei pazienti con melanoma che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, si è verificato un rash immuno-mediato nel 22,6% (92/407) dei pazienti. Nei pazienti con HCC che ricevevano OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, si è verificato un rash immuno-mediato nel 35% (17/49) dei pazienti. Nei pazienti con RCC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si è verificato un rash immuno-mediato nel 16% (90/547) dei pazienti. Nei pazienti MSI-H / dMMR mCRC che ricevevano OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, si è verificato un rash immuno-mediato nel 14% (17/119) dei pazienti.
YERVOY può causare eruzione cutanea o dermatite immuno-mediata, inclusa dermatite bollosa ed esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). Gli emollienti topici e / oi corticosteroidi topici possono essere adeguati per trattare le eruzioni esfoliative non bollose da lievi a moderate. Sospendere YERVOY fino alla valutazione specialistica per il Grado 2 e interromperlo definitivamente per le condizioni dermatologiche esfoliative o bollose di Grado 3 o 4.
In uno studio separato di Fase 3 con YERVOY 3 mg / kg, si è verificato un rash immuno-mediato nel 15% (76/511) dei pazienti, compreso il grado 3-5 (2,5%).
Encefalite immuno-mediata
OPDIVO può causare encefalite immuno-mediata. Sono stati segnalati casi fatali. La valutazione dei pazienti con sintomi neurologici può includere, ma non essere limitata a, consultazione con un neurologo, risonanza magnetica cerebrale e puntura lombare. Sospendere OPDIVO in pazienti con segni o sintomi neurologici di nuova insorgenza da moderati a gravi e valutare per escludere altre cause. If other etiologies are ruled out, administer corticosteroids and permanently discontinue OPDIVO for immune-mediated encephalitis. In patients receiving OPDIVO monotherapy, encephalitis occurred in 0.2% (3/1994) of patients. Fatal limbic encephalitis occurred in one patient after 7.2 months of exposure despite discontinuation of OPDIVO and administration of corticosteroids. Encephalitis occurred in one melanoma patient receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg (0.2%) after 1.7 months of exposure. Encephalitis occurred in one RCC patient receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg (0.2%) after approximately 4 months of exposure. Encephalitis occurred in one MSI-H/dMMR mCRC patient (0.8%) receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg after 15 days of exposure.
Other Immune-Mediated Adverse Reactions
Based on the severity of the adverse reaction, permanently discontinue or withhold OPDIVO, administer high-dose corticosteroids, and, if appropriate, initiate hormone-replacement therapy. Dose modifications for YERVOY for adverse reactions that require management different from these general guidelines are summarized as follows. Withhold for Grade 2 and permanently discontinue YERVOY for Grade 3 or 4 neurological toxicities. Withhold for Grade 2 and permanently discontinue YERVOY for Grade 3 or 4 myocarditis. Permanently discontinue YERVOY for Grade 2, 3, or 4 ophthalmologic adverse reactions that do not improve to Grade 1 within 2 weeks while receiving topical therapy OR that require systemic therapy. Across clinical trials of OPDIVO monotherapy or in combination with YERVOY , the following clinically significant immune-mediated adverse reactions, some with fatal outcome, occurred in <1.0% of patients receiving OPDIVO: myocarditis, rhabdomyolysis, myositis, uveitis, iritis, pancreatitis, facial and abducens nerve paresis, demyelination, polymyalgia rheumatica, autoimmune neuropathy, Guillain-Barré syndrome, hypopituitarism, systemic inflammatory response syndrome, gastritis, duodenitis, sarcoidosis, histiocytic necrotizing lymphadenitis (Kikuchi lymphadenitis), motor dysfunction, vasculitis, aplastic anemia, pericarditis, myasthenic syndrome, hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), and autoimmune hemolytic anemia. In addition to the immune-mediated adverse reactions listed above, across clinical trials of YERVOY monotherapy or in combination with OPDIVO, the following clinically significant immune-mediated adverse reactions, some with fatal outcome, occurred in <1% of patients unless otherwise specified: autoimmune neuropathy (2%), meningitis, encephalitis, myelitis and demyelination, myasthenic syndrome/myasthenia gravis, nerve paresis, angiopathy, temporal arteritis, pancreatitis (1.3%), arthritis, polymyositis, conjunctivitis, cytopenias (2.5%), eosinophilia (2.1%), erythema multiforme, hypersensitivity vasculitis, neurosensory hypoacusis, psoriasis, blepharitis, episcleritis, orbital myositis, scleritis, and solid organ transplant rejection. Some cases of ocular IMARs have been associated with retinal detachment.
If uveitis occurs in combination with other immune-mediated adverse reactions, consider a Vogt-Koyanagi-Harada-like syndrome, which has been observed in patients receiving OPDIVO and YERVOY and may require treatment with systemic steroids to reduce the risk of permanent vision loss.
Infusion-Related Reactions
OPDIVO can cause severe infusion-related reactions, which have been reported in <1.0% of patients in clinical trials. Discontinue OPDIVO in patients with Grade 3 or 4 infusion-related reactions. Interrupt or slow the rate of infusion in patients with Grade 1 or 2. Severe infusion-related reactions can also occur with YERVOY. Discontinue YERVOY in patients with severe or life-threatening infusion reactions and interrupt or slow the rate of infusion in patients with mild or moderate infusion reactions. In patients receiving OPDIVO monotherapy as a 60-minute infusion, infusion-related reactions occurred in 6.4% (127/1994) of patients. In a separate trial in which patients received OPDIVO monotherapy as a 60-minute infusion or a 30-minute infusion, infusion-related reactions occurred in 2.2% (8/368) and 2.7% (10/369) of patients, respectively. Additionally, 0.5% (2/368) and 1.4% (5/369) of patients, respectively, experienced adverse reactions within 48 hours of infusion that led to dose delay, permanent discontinuation or withholding of OPDIVO. In melanoma patients receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg every 3 weeks, infusion-related reactions occurred in 2.5% (10/407) of patients. In HCC patients receiving OPDIVO 1 mg/kg with YERVOY 3 mg/kg, infusion-related reactions occurred in 8% (4/49) of patients. In RCC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, infusion-related reactions occurred in 5.1% (28/547) of patients. In MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO 3 mg/kg with YERVOY 1 mg/kg, infusion-related reactions occurred in 4.2% (5/119) of patients. In MPM patients receiving OPDIVO 3 mg/kg every 2 weeks with YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks, infusion-related reactions occurred in 12% (37/300) of patients.
In separate Phase 3 trials of YERVOY 3 mg/kg and 10 mg/kg, infusion-related reactions occurred in 2.9% (28/982).
Complications of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation
Fatal and other serious complications can occur in patients who receive allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) before or after being treated with a PD-1 receptor blocking antibody or YERVOY. Transplant-related complications include hyperacute graft-versus-host-disease (GVHD), acute GVHD, chronic GVHD, hepatic veno-occlusive disease (VOD) after reduced intensity conditioning, and steroid-requiring febrile syndrome (without an identified infectious cause). These complications may occur despite intervening therapy between PD-1 or CTLA-4 receptor blockade and allogeneic HSCT.
Follow patients closely for evidence of transplant-related complications and intervene promptly. Consider the benefit versus risks of treatment with a PD-1 receptor blocking antibody or YERVOY prior to or after an allogeneic HSCT.
Embryo-Fetal Toxicity
Based on mechanism of action, OPDIVO and YERVOY can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with OPDIVO or YERVOY and for at least 5 months after the last dose.
Increased Mortality in Patients with Multiple Myeloma when OPDIVO is Added to a Thalidomide Analogue and Dexamethasone
In clinical trials in patients with multiple myeloma, the addition of OPDIVO to a thalidomide analogue plus dexamethasone resulted in increased mortality. Treatment of patients with multiple myeloma with a PD-1 or PD-L1 blocking antibody in combination with a thalidomide analogue plus dexamethasone is not recommended outside of controlled clinical trials.
Lactation
It is not known whether OPDIVO or YERVOY is present in human milk. Because many drugs, including antibodies, are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from OPDIVO or YERVOY, advise women not to breastfeed during treatment and for at least 5 months after the last dose.
Serious Adverse Reactions
In Checkmate 037, serious adverse reactions occurred in 41% of patients receiving OPDIVO (n=268). Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 42% of patients receiving OPDIVO. The most frequent Grade 3 and 4 adverse drug reactions reported in 2% to <5% of patients receiving OPDIVO were abdominal pain, hyponatremia, increased aspartate aminotransferase, and increased lipase. In Checkmate 066, serious adverse reactions occurred in 36% of patients receiving OPDIVO (n=206). Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 41% of patients receiving OPDIVO. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were gamma-glutamyltransferase increase (3.9%) and diarrhea (3.4%). In Checkmate 067, serious adverse reactions (74% and 44%), adverse reactions leading to permanent discontinuation (47% and 18%) or to dosing delays (58% and 36%), and Grade 3 or 4 adverse reactions (72% and 51%) all occurred more frequently in the OPDIVO plus YERVOY arm (n=313) relative to the OPDIVO arm (n=313). The most frequent (≥10%) serious adverse reactions in the OPDIVO plus YERVOY arm and the OPDIVO arm, respectively, were diarrhea (13% and 2.2%), colitis (10% and 1.9%), and pyrexia (10% and 1.0%). In Checkmate 227, serious adverse reactions occurred in 58% of patients (n=576). The most frequent (≥2%) serious adverse reactions were pneumonia, diarrhea/colitis, pneumonitis, hepatitis, pulmonary embolism, adrenal insufficiency, and hypophysitis. Fatal adverse reactions occurred in 1.7% of patients; these included events of pneumonitis (4 patients), myocarditis, acute kidney injury, shock, hyperglycemia, multi-system organ failure, and renal failure. In Checkmate 9LA, serious adverse reactions occurred in 57% of patients (n=358). The most frequent (>2%) serious adverse reactions were pneumonia, diarrhea, febrile neutropenia, anemia, acute kidney injury, musculoskeletal pain, dyspnea, pneumonitis, and respiratory failure. Fatal adverse reactions occurred in 7 (2%) patients, and included hepatic toxicity, acute renal failure, sepsis, pneumonitis, diarrhea with hypokalemia, and massive hemoptysis in the setting of thrombocytopenia. In Checkmate 017 and 057, serious adverse reactions occurred in 46% of patients receiving OPDIVO (n=418). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, pulmonary embolism, dyspnea, pyrexia, pleural effusion, pneumonitis, and respiratory failure. In Checkmate 032, serious adverse reactions occurred in 45% of patients receiving OPDIVO (n=245). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, dyspnea, pneumonitis, pleural effusion, and dehydration. In Checkmate 743, serious adverse reactions occurred in 54% of patients receiving OPDIVO plus YERVOY. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were pneumonia, pyrexia, diarrhea, pneumonitis, pleural effusion, dyspnea, acute kidney injury, infusion-related reaction, musculoskeletal pain, and pulmonary embolism. Fatal adverse reactions occurred in 4 (1.3%) patients and included pneumonitis, acute heart failure, sepsis, and encephalitis. In Checkmate 025, serious adverse reactions occurred in 47% of patients receiving OPDIVO (n=406). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were acute kidney injury, pleural effusion, pneumonia, diarrhea, and hypercalcemia. In Checkmate 214, serious adverse reactions occurred in 59% of patients receiving OPDIVO plus YERVOY. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were diarrhea, pyrexia, pneumonia, pneumonitis, hypophysitis, acute kidney injury, dyspnea, adrenal insufficiency, and colitis. In Checkmate 205 and 039, adverse reactions leading to discontinuation occurred in 7% and dose delays due to adverse reactions occurred in 34% of patients (n=266). Serious adverse reactions occurred in 26% of patients. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥1% of patients were pneumonia, infusion-related reaction, pyrexia, colitis or diarrhea, pleural effusion, pneumonitis, and rash. Eleven patients died from causes other than disease progression: 3 from adverse reactions within 30 days of the last OPDIVO dose, 2 from infection 8 to 9 months after completing OPDIVO, and 6 from complications of allogeneic HSCT. In Checkmate 141, serious adverse reactions occurred in 49% of patients receiving OPDIVO (n=236). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, dyspnea, respiratory failure, respiratory tract infection, and sepsis. In Checkmate 275, serious adverse reactions occurred in 54% of patients receiving OPDIVO (n=270). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were urinary tract infection, sepsis, diarrhea, small intestine obstruction, and general physical health deterioration. In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO with YERVOY, serious adverse reactions occurred in 47% of patients. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were colitis/diarrhea, hepatic events, abdominal pain, acute kidney injury, pyrexia, and dehydration. In Checkmate 040, serious adverse reactions occurred in 49% of patients receiving OPDIVO (n=154). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were pyrexia, ascites, back pain, general physical health deterioration, abdominal pain, pneumonia, and anemia. In Checkmate 040, serious adverse reactions occurred in 59% of patients receiving OPDIVO with YERVOY (n=49). Serious adverse reactions reported in ≥4% of patients were pyrexia, diarrhea, anemia, increased AST, adrenal insufficiency, ascites, esophageal varices hemorrhage, hyponatremia, increased blood bilirubin, and pneumonitis. In Checkmate 238, Grade 3 or 4 adverse reactions occurred in 25% of OPDIVO-treated patients (n=452). The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in ≥2% of OPDIVO-treated patients were diarrhea and increased lipase and amylase. Serious adverse reactions occurred in 18% of OPDIVO-treated patients. In Attraction-3, serious adverse reactions occurred in 38% of patients receiving OPDIVO (n=209). Serious adverse reactions reported in ≥2% of patients who received OPDIVO were pneumonia, esophageal fistula, interstitial lung disease and pyrexia. The following fatal adverse reactions occurred in patients who received OPDIVO: interstitial lung disease or pneumonitis (1.4%), pneumonia (1.0%), septic shock (0.5%), esophageal fistula (0.5%), gastrointestinal hemorrhage (0.5%), pulmonary embolism (0.5%), and sudden death (0.5%).
Common Adverse Reactions
In Checkmate 037, the most common adverse reaction (≥20%) reported with OPDIVO (n=268) was rash (21%). In Checkmate 066, the most common adverse reactions (≥20%) reported with OPDIVO (n=206) vs dacarbazine (n=205) were fatigue (49% vs 39%), musculoskeletal pain (32% vs 25%), rash (28% vs 12%), and pruritus (23% vs 12%). In Checkmate 067, the most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO plus YERVOY arm (n=313) were fatigue (62%), diarrhea (54%), rash (53%), nausea (44%), pyrexia (40%), pruritus (39%), musculoskeletal pain (32%), vomiting (31%), decreased appetite (29%), cough (27%), headache (26%), dyspnea (24%), upper respiratory tract infection (23%), arthralgia (21%), and increased transaminases (25%). In Checkmate 067, the most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO arm (n=313) were fatigue (59%), rash (40%), musculoskeletal pain (42%), diarrhea (36%), nausea (30%), cough (28%), pruritus (27%), upper respiratory tract infection (22%), decreased appetite (22%), headache (22%), constipation (21%), arthralgia (21%), and vomiting (20%). In Checkmate 227, the most common (≥20%) adverse reactions were fatigue (44%), rash (34%), decreased appetite (31%), musculoskeletal pain (27%), diarrhea/colitis (26%), dyspnea (26%), cough (23%), hepatitis (21%), nausea (21%), and pruritus (21%). In Checkmate 9LA, the most common (>20%) adverse reactions were fatigue (49%), musculoskeletal pain (39%), nausea (32%), diarrhea (31%), rash (30%), decreased appetite (28%), constipation (21%), and pruritus (21%). In Checkmate 017 and 057, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=418) were fatigue, musculoskeletal pain, cough, dyspnea, and decreased appetite. In Checkmate 032, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=245) were fatigue (45%), decreased appetite (27%), musculoskeletal pain (25%), dyspnea (22%), nausea (22%), diarrhea (21%), constipation (20%), and cough (20%). In Checkmate 743, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO and YERVOY were fatigue (43%), musculoskeletal pain (38%), rash (34%), diarrhea (32%), dyspnea (27%), nausea (24%), decreased appetite (24%), cough (23%), and pruritus (21%). In Checkmate 025, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=406) vs everolimus (n=397) were fatigue (56% vs 57%), cough (34% vs 38%), nausea (28% vs 29%), rash (28% vs 36%), dyspnea (27% vs 31%), diarrhea (25% vs 32%), constipation (23% vs 18%), decreased appetite (23% vs 30%), back pain (21% vs 16%), and arthralgia (20% vs 14%). In Checkmate 214, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients treated with OPDIVO plus YERVOY (n=547) were fatigue (58%), rash (39%), diarrhea (38%), musculoskeletal pain (37%), pruritus (33%), nausea (30%), cough (28%), pyrexia (25%), arthralgia (23%), decreased appetite (21%), dyspnea (20%), and vomiting (20%). In Checkmate 205 and 039, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=266) were upper respiratory tract infection (44%), fatigue (39%), cough (36%), diarrhea (33%), pyrexia (29%), musculoskeletal pain (26%), rash (24%), nausea (20%) and pruritus (20%). In Checkmate 141, the most common adverse reactions (≥10%) in patients receiving OPDIVO (n=236) were cough and dyspnea at a higher incidence than investigator’s choice. In Checkmate 275, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=270) were fatigue (46%), musculoskeletal pain (30%), nausea (22%), and decreased appetite (22%). In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO as a single agent, the most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (54%), diarrhea (43%), abdominal pain (34%), nausea (34%), vomiting (28%), musculoskeletal pain (28%), cough (26%), pyrexia (24%), rash (23%), constipation (20%), and upper respiratory tract infection (20%). In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO with YERVOY, the most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (49%), diarrhea (45%), pyrexia (36%), musculoskeletal pain (36%), abdominal pain (30%), pruritus (28%), nausea (26%), rash (25%), decreased appetite (20%), and vomiting (20%). In Checkmate 040, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=154) were fatigue (38%), musculoskeletal pain (36%), abdominal pain (34%), pruritus (27%), diarrhea (27%), rash (26%), cough (23%), and decreased appetite (22%). In Checkmate 040, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO with YERVOY (n=49), were rash (53%), pruritus (53%), musculoskeletal pain (41%), diarrhea (39%), cough (37%), decreased appetite (35%), fatigue (27%), pyrexia (27%), abdominal pain (22%), headache (22%), nausea (20%), dizziness (20%), hypothyroidism (20%), and weight decreased (20%). In Checkmate 238, the most common adverse reactions (≥20%) reported in OPDIVO-treated patients (n=452) vs ipilimumab-treated patients (n=453) were fatigue (57% vs 55%), diarrhea (37% vs 55%), rash (35% vs 47%), musculoskeletal pain (32% vs 27%), pruritus (28% vs 37%), headache (23% vs 31%), nausea (23% vs 28%), upper respiratory infection (22% vs 15%), and abdominal pain (21% vs 23%). The most common immune-mediated adverse reactions were rash (16%), diarrhea/colitis (6%), and hepatitis (3%). In Attraction-3, the most common adverse reactions occurring in ≥20% of OPDIVO-treated patients (n=209) were rash (22%) and decreased appetite (21%).
In a separate Phase 3 trial of YERVOY 3 mg/kg, the most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 3 mg/kg were fatigue (41%), diarrhea (32%), pruritus (31%), rash (29%), and colitis (8%).
Please see U.S. Full Prescribing Information for OPDIVO and YERVOY.
Checkmate Trials and Patient Populations
Checkmate 037–previously treated metastatic melanoma; Checkmate 066–previously untreated metastatic melanoma; Checkmate 067–previously untreated metastatic melanoma, as a single agent or in combination with YERVOY; Checkmate 227–previously untreated metastatic non-small cell lung cancer, in combination with YERVOY; Checkmate 9LA–previously untreated recurrent or metastatic non-small cell lung cancer in combination with YERVOY and 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy by histology; Checkmate 017–second-line treatment of metastatic squamous non-small cell lung cancer; Checkmate 057–second-line treatment of metastatic non-squamous non-small cell lung cancer; Checkmate 032–small cell lung cancer; Checkmate 743 – previously untreated unresectable malignant pleural mesothelioma, in combination with YERVOY; Checkmate 025–previously treated renal cell carcinoma; Checkmate 214–previously untreated renal cell carcinoma, in combination with YERVOY; Checkmate 205/039–classical Hodgkin lymphoma; Checkmate 141–recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck; Checkmate 275–urothelial carcinoma; Checkmate 142–MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer, as a single agent or in combination with YERVOY; Checkmate 040–hepatocellular carcinoma, as a single agent or in combination with YERVOY; Checkmate 238–adjuvant treatment of melanoma; Attraction-3—esophageal squamous cell carcinoma
About Exelixis
Founded in 1994, Exelixis, Inc. (NASDAQ: EXEL) is a commercially successful, oncology-focused biotechnology company that strives to accelerate the discovery, development and commercialization of new medicines for difficult-to-treat cancers. Following early work in model system genetics, we established a broad drug discovery and development platform that has served as the foundation for our continued efforts to bring new cancer therapies to patients in need. Our discovery efforts have resulted in four commercially available products, CABOMETYX® (cabozantinib), COMETRIQ® (cabozantinib), COTELLIC® (cobimetinib) and MINNEBRO® (esaxerenone), and we have entered into partnerships with leading pharmaceutical companies to bring these important medicines to patients worldwide. Supported by revenues from our marketed products and collaborations, we are committed to prudently reinvesting in our business to maximize the potential of our pipeline. We are supplementing our existing therapeutic assets with targeted business development activities and internal drug discovery — all to deliver the next generation of Exelixis medicines and help patients recover stronger and live longer. Exelixis is a member of the Standard & Poor’s (S&P) MidCap 400 index, which measures the performance of profitable mid-sized companies. For more information about Exelixis, please visit www.exelixis.com, follow @ExelixisInc on Twitter or like Exelixis, Inc. on Facebook.
Forward-Looking Statements
This press release contains forward-looking statements, including, without limitation, statements related to: Exelixis’ expectation that, if approved, CABOYMETYX in combination with Opdivo may become an important new treatment option in Japan for patients with advanced kidney cancer in need of new therapies; the anticipated timing for receipt of a $10 million milestone payment from Takeda for Takeda’s regulatory submission in Japan for CABOMETYX in combination with Opdivo for the treatment for unresectable, advanced or metastatic RCC; Exelixis’ eligibility for future development, regulatory and first-sale milestones, plus sales revenue milestones and royalties on net sales under its collaboration with Takeda; and Exelixis’ plans to reinvest in its business to maximize the potential of the company’s pipeline, including through targeted business development activities and internal drug discovery. Any statements that refer to expectations, projections or other characterizations of future events or circumstances are forward-looking statements and are based upon Exelixis’ current plans, assumptions, beliefs, expectations, estimates and projections. Forward-looking statements involve risks and uncertainties. Actual results and the timing of events could differ materially from those anticipated in the forward-looking statements as a result of these risks and uncertainties, which include, without limitation: complexities and the unpredictability of the regulatory review and approval processes, including the risk that the Japanese MHLW may not approve CABOMETYX in combination with Opdivo as a treatment for unresectable, advanced or metastatic RCC in a timely fashion, if at all; unexpected concerns that may arise as a result of the occurrence of adverse safety events or additional data analyses of clinical trials evaluating CABOMETYX in combination with Opdivo; Exelixis’ dependence on its relationships with its collaboration partners, including their pursuit of regulatory approvals for partnered compounds in new indications and their adherence to their obligations under relevant collaboration agreements; the continuing COVID-19 pandemic and its impact on Exelixis’ product development and commercial activities; Exelixis’ ability to protect its intellectual property rights; market competition, including the potential for competitors to obtain approval for generic versions of CABOMETYX; changes in economic and business conditions; and other factors affecting Exelixis and its partners to obtain regulatory approval for cabozantinib in new indications discussed under the caption “Risk Factors” in Exelixis’ Quarterly Report on Form 10-Q filed with the Securities and Exchange Commission (SEC) on August 6, 2020, and in Exelixis’ future filings with the SEC. All forward-looking statements in this press release are based on information available to Exelixis as of the date of this press release, and Exelixis undertakes no obligation to update or revise any forward-looking statements contained herein, except as required by law.
Exelixis, the Exelixis logo, CABOMETYX, COMETRIQ and COTELLIC are registered U.S. trademarks. MINNEBRO is a Japanese trademark.
OPDIVO® and YERVOY® are registered trademarks of Bristol-Myers Squibb Company.
1 American Cancer Society: Cancer Facts & Figures 2020. Available at: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf. Accessed October 2020.
2 Jonasch, E., Gao, J., Rathmell, W., Renal cell carcinoma. BMJ. 2014; 349:g4797.
3 Decision Resources Report: Renal Cell Carcinoma. October 2014 (internal data on file).
4 American Cancer Society: What is Kidney Cancer? Available at: https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/what-is-kidney-cancer.html. Accessed October 2020.
5 Harshman, L., and Choueiri, T. Targeting the hepatocyte growth factor/c-Met signaling pathway in renal cell carcinoma. Cancer J. 2013; 19:316-323.
6 Rankin, et al. Direct regulation of GAS6/AXL signaling by HIF promotes renal metastasis through SRC and MET. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111:13373-13378.
7 Zhou, L., Liu, X-D., Sun, M., et al. Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma. Oncogene. 2016; 35:2687-2697.
8 Koochekpour, et al. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene inhibits hepatocyte growth factor/scatter factor-induced invasion and branching morphogenesis in renal carcinoma cells. Mol Cell Biol. 1999; 19:5902–5912.
9 Takahashi, A., Sasaki, H., Kim, S., et al. Markedly increased amounts of messenger RNAs for vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in renal cell carcinoma associated with angiogenesis. Cancer Res. 1994; 54:4233-4237.
10 Nakagawa, M., Emoto, A., Hanada, T., Nasu, N., Nomura, Y. Tubulogenesis by microvascular endothelial cells is mediated by vascular endothelial growth factor (VEGF) in renal cell carcinoma. Br J Urol. 1997; 79:681-687.
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